全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第3期
2010年3月
Vol. 22, No. 3
Mar., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)03-0278-06
收稿日期：2010-01-20；修回日期：2010-02-04
基金项目：国家自然科学基金项目( 3 9 9 7 0 3 4 0 ;
30570865; 30770999) ; 上海市自然科学基金项目
(02ZB14041; 0341-19916)
*通讯作者：E-mail: zhoutong-cn@hotmail.com
肾脏免疫区室化与肾小管间质损伤
陈　静，周　同*，蔡敏超，林　凯，张彦洁，许春娣
(上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海200025)
摘　要：免疫系统区室化(compartmentalization)是近年提出的一个新观念，为人们从整体和局部两方面
进一步了解免疫系统提供了新的视角，且有助于对临床疾病免疫机制的阐释。最近肾脏免疫系统区室化
现象也已引起人们重视。肾小管损伤和肾间质纤维化是各类肾脏疾病发展到终末期肾衰竭的重要原因和
共同通路，也与肾小管间质免疫区室的局部微环境调控密切相关，并涉及区域内树突状细胞等专职免疫
细胞，以及具有免疫特性肾小管上皮细胞的共同作用及相互调节，由此影响着肾脏疾病的发生、发展
及预后。因此，从肾脏免疫区室化角度进一步探讨肾小管间质损伤机制，有助于深入分析肾脏疾病的
病变过程，并可为相关研究及临床诊治提供新的思路。
关键词：免疫系统；区室化；慢性肾脏病；肾小管间质纤维化；免疫调节
中图分类号：R692；R392.12　　文献标识码：A
The renal immune compartmentalization and the tubulointerstitial injury
CHEN Jing, ZHOU Tong*, CAI Min-chao, LIN Kai, ZHANG Yan-jie, XU Chun-di
(Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China)
Abstract: Compartmentalization of the immune system is a new concept, providing a new perspective for the better
understanding of the immune system, both as a unitary whole and through its regional features. Recently,
researchers noticed the compartmentalization in renal immune system. Renal tubular lesion and interstitial
fibrosis is the common process of chronic kidney diseases (CKD) developing into end stage renal diseases, and
it closely relates with the microenvironmental regulation in the renal tubular compartment. The professional
immune cells such as dendritic cells (DC) and the renal tubular epithelial cells (RTEC) with immune properties in
this compartment are all involved, they regulate and collaborate with each other, influencing the progression
and prognosis of the renal diseases. Thus, clarify the mechanism of the tubulointerstital lesions in the perspective
of immune compartmentalization in kidney is in favor of analyzing the pathological process of renal disease as
well as providing a new method for concerning research and clinical diagnosis and treatment.
Key words: immune system; compartmentalization; chronic kidney disease; renal tubular interstitial fibrosis;
immunoregulation
免疫系统区室化(compartmentalization)是近年提
出的一个新概念[1]，即免疫系统作为一个功能集合
体存在，并可通过免疫器官的区域划分进行免疫反
应过程的有效分工，从而发挥和产生整体作用与效
应。近期又相继在外周器官的消化道和呼吸道确立
了此概念[2,3]。在此基础上，肾脏免疫系统区室化现
象也已引起人们重视[4]。
肾脏既是人体重要排泄器官，也是具有免疫调
节功能的器官，在维持机体内环境稳定中发挥重要
作用，并与体内各功能器官有着病生理层面上的紧
密联系和互动[5]。免疫区室化的微环境调控是肾脏
局部防御功能的重要保障机制，其平衡与否不仅影
279第3期 陈　静，等：肾脏免疫区室化与肾小管间质损伤
响肾脏本身，也与相关器官乃至机体稳定格局密切
相关[4,5]。目前公认，不同病因导致的肾小球疾病大
多存在着肾小管间质损伤及随后的肾纤维化，这已
成为慢性肾脏病进入终末期肾衰竭的重要原因和共同
通路。而肾间质区域炎症细胞浸润，尤其T 细胞介
导的适应性免疫反应，是肾小管间质病变的重要病
生理机制，并涉及局部微环境中肾内固有细胞，尤
其是肾小管上皮细胞的参与及调节[5-7]。在此基础
上，作为肾脏结构功能单位的肾小管间质已成为人
们关注热点。而从肾脏免疫区室化角度加以探讨，
可进一步分析临床和实验研究中所发现的某些重要现
象，并有助于深入阐释肾小管间质损伤机制乃至肾
小球疾病的病变过程[4-7]。为此，本文围绕免疫系统
区室化概念，对肾脏，尤其对肾小管间质免疫区室
化现象以及肾小管间质损伤机制作一探讨。
1　人体免疫系统区室化及其特点
免疫系统区室化观点系由Crivellato等[1]首次于
2004年基于免疫器官层面从解剖学和功能角度对免
疫系统进行区域划分后提出。这一概念的提出为人
们从整体和局部两方面了解免疫系统提供了新的视
角，也进一步充实丰富了对免疫系统及其功能的传
统认识，且更有助于对临床疾病免疫机制的阐释。
免疫系统是一个起整体作用的功能集合体，但
在免疫器官层面上该系统又以特征性亚区域分布，
并基于器官形态结构形成免疫区室。以此规范发生
在抗原与免疫系统之间的反应处于有序状态，并确
保后者在区域微环境的功能执行及免疫反应中受制于
精细调控[1-3]。如此表现为免疫系统的效应成分，如
细胞、受体、分子等组织有序，且具有相同功能
的这些成分依赖功能单位结构而集聚于器官特定区
域，以利于各自分工及相互协同，从而使每个区域
在整个免疫反应中各司其职，以此产生整体效应。
以淋巴结为例[1]，其各具一个分别以B 细胞和
T 细胞为主分布的皮质区与副皮质区，并均存在不
同亚群树突状细胞(DC)聚集。T细胞区室中DC与初
始 T 细胞接触后可诱导产生适应性免疫反应；而B
细胞区室中滤泡样DC 则可刺激B 细胞的记忆反应。
此外作为T细胞发育分化场所的胸腺[1,8]，其包含若
干小叶，每个小叶均具有独立的主要由网络化的上
皮细胞群与分布于网络中胸腺细胞构成的皮质区，
以及以前者为主包含 DC 等分布的髓质区。皮质区
的间质部位是胸腺功能区域，可调节胸腺细胞生
长、谱系分型及阴阳性选择。这些又依赖于间质中
上皮细胞为此提供的细胞增殖分化信号和选择途径以
及与之相适应的微环境。同样脾脏中也如上述呈现
出区室化特征。此外，免疫区室化现象也体现于人
体其他器官。有学者提出了消化道黏膜免疫系统的
区域划分[9]，且最近确认发生在小肠内免疫反应具
有明显的区室化特点[10]。另也有报道，吸入过敏原
后呼吸道可呈现出区室化特征的免疫反应[11 ]。此
外，这种区室化现象也反映在人类对病原微生物，
如结核杆菌，产生的免疫反应中，且可能是病原体
不易清除并发展为慢性感染的一个重要原因[12]。
因此，由器官结构功能区域所形成的免疫区室
化意义在于：其可确保器官解剖位置框架内免疫系统
的抗原处理与提呈以及细胞应答的有序进行和运作，
以此有效启动和调节天然免疫或适应性免疫反应。
同时从空间细胞生物学(patial cell ciology)角度[13]，
为细胞生长发育、细胞间相互接触和信息交流，以
及细胞选择性归巢等提供最适条件和环境。由此使
得免疫系统在不同器官组织的病生理过程中进行有条
不紊的精细调控和功能行使[1-4,13]。
2　肾脏免疫系统区室化分布及特点
肾脏是具有典型的以结构功能单位划分并体现
免疫系统区室化分布的器官。如同淋巴免疫器官，
为更好地行使免疫功能，肾内免疫细胞、受体及分
子一般均遵循区室化分布，并在肾单位基础上形成肾
小球、肾小管间质以及球旁器等三个免疫区室[1,4]。
现知这些区室中的免疫系统及功能体现均由定
居的单核巨噬细胞、DC等免疫细胞与具有免疫特性
的固有细胞等组成和发挥，构成完整的免疫防御系
统[4,7]。且位于肾小球或肾小管间质等区域内抗原与
免疫细胞之间反应一般均按该结构功能部位的特征方
式有序进行。在肾脏受损或发生炎症时，分别可由
具异质性的血管内皮细胞有序调节及局部产生的趋化
因子等定向趋引，大量招募骨髓来源的免疫细胞浸
润于肾内各区域，并与区域内的固有细胞共同形成
功能- 免疫区室，构成免疫防御或反应的局部微环
境，也可发生区室特征的免疫介导的如肾小球炎
症、肾小管间质损伤或肾脏微血管病变[14-18]。由此
表现为临床上不同病理类型肾脏病的病损部位几乎均
有区域特征，如微小病变肾病的免疫反应主要位于
肾小球区室；而泌尿道感染或药物相关间质性肾炎
的炎症反应通常发生在小管间质区室[19,20]。此外在
炎症免疫反应中，肾内固有细胞如肾小球系膜细
胞、肾小管上皮细胞通常扮演双重角色。它们既发
280 生命科学 第22卷
挥功能器官的生理作用，又能在抗原刺激或组织受
损时被赋予免疫特性并表现出防御和协调功能。而
DC等专职免疫细胞则在确保肾脏免疫防御机制或疾
病的病生理进程中起关键作用[21,22]。
以肾小球为例，它不仅发挥肾脏滤过功能等生
理作用，且也是一个相对特殊的免疫区室化部位。
区域内分布细胞主要为单核巨噬细胞，缺乏引流淋
巴结以及 DC、T 细胞等富集，以至肾炎时肾小球
主要为巨噬细胞等聚集部位以及形成天然免疫反应场
所[4,23,24]。在此基础上，系膜细胞作为肾小球最重要
的固有细胞，其可与内皮细胞及足细胞紧密接触，并
对肾小球区域内发生的炎症反应起积极调控作用[23,24]。
肾小球旁器作为一个独立的免疫区室，也参与了肾
单位中炎症反应或肾小球损伤，如在IgA 肾病、狼
疮性肾炎中可出现球外系膜区的免疫复合物沉积及炎
症细胞聚集[25]，并可能是连接肾小球与肾小管间质
相互影响及累及的重要媒介。此外，相对于肾小
球，肾小管间质因其主要为 DC、T 细胞等分布区
域，且区域内DC在炎症及进行抗原提呈时可与T细
胞等形成淋巴样滤泡，构成类似于淋巴器官或称为
三级淋巴组织的动态微结构[15]，因而成为肾脏适应
性免疫反应发生的场所。此外，作为固有细胞的肾
小管上皮细胞，其在上述免疫区室形成及局部微环
境调控中也具有举足轻重的作用[7,22]。
总之，肾脏依据其解剖位置及其免疫反应发生
的特点，可在肾单位的结构功能基础上，形成肾小
球等免疫- 功能区室，而这些区室的功能特征以及
区域内发生的免疫反应类型与肾脏疾病的病生理过程
以及形成的病理损伤类型密切相关[19,20]。在此基础
上，肾小球与肾小管间质作为两个独立的免疫区
室，分别以形成天然免疫或适应性免疫反应部位，
在构成肾脏免疫防御或免疫损伤中成为关键场所。此
外，这些区室之间又可相互调节及影响，使肾内免
疫反应扩大并产生整体效应，病理状态下亦然。如
已发现的原发性或继发性肾小球肾炎，如IgA肾病、
系膜增生性肾炎、狼疮性肾炎，均存在肾小球和小
管间质区室间炎症反应的相互影响或累及[26]。
3　肾脏免疫区室化与肾小管间质损伤
肾小球疾病的肾小管间质损伤机制一直令人关
注。近年大量临床和实验研究资料表明，肾小管上
皮细胞损伤及肾间质纤维化是不同病因导致肾小球疾
病最终进入终末期肾衰竭的重要原因和共同通路[27-29]。
由此，肾小管间质及其发生在该区域内的免疫事件
与肾脏疾病进展关系已成为人们的研究热点。而基
于专职免疫细胞及固有细胞并从肾脏免疫区室化角度
加以探讨，可能有助于进一步分析及阐释肾小管间质
损伤机制乃至肾小球疾病的病变过程。
3.1　专职免疫细胞与肾小管间质损伤
目前认为，细胞免疫介导的适应性免疫反应在
肾小管间质损伤中起关键作用[28,29]。表现为CD4+ T
细胞通过分化为Th1细胞诱发超敏反应和损伤，也与
局部Th17细胞或调节性T细胞之间在数量或功能方面
的平衡状况密切相关。有关T细胞在免疫介导肾小管
间质损伤中的作用，最先观察于间质性肾炎模型，
随后又来源于对新月体性肾炎的实验研究[29,30]。近
年注意到，DC在上述T 细胞激活及其启动的适应性
免疫反应中起关键调节作用[29,31]。而DC自身成熟和
功能状态以及与T细胞的相互作用又直接影响到T细
胞的活化及反应程度，以及随后诱发的Th1/Th2 平
衡态势[32]。
结合我们等研究发现，肾炎时巨噬细胞主要聚
集于肾小球，而 DC 则自发病初始即以肾间质区域
浸润为主。这种状况同样也见于 T、B 细胞出现在
如IgA肾病、狼疮性肾炎时的肾小管间质[31,33,34]。此
外，DC 肾间质浸润不仅依赖黏附分子P- 选择素介
导，也可通过其表面 DC-SIGN 的黏附途径，且由
DC启动的炎症及免疫反应与肾脏局部防御以及病理
状态下的肾小管间质病变、纤维化形成以及肾功能
减退密切相关[34]。上述过程中的DC 成熟和功能状
态也与其在稳态及肾小管间质损伤中发挥的免疫正负
调节有关。鉴于 DC 在多数肾脏疾病中总以肾小管
间质为主聚集，其肾间质浸润可能是各类肾炎的共
同特征，由此也证明了肾小管间质病变是影响肾小
球疾病进展并决定预后的关键因素[ 3 1 ]。进一步提
示，肾小球疾病中适应性免疫反应所显现出以肾小
管间质病变为主的免疫区室化现象可能是慢性肾脏疾
病总是进展至终末期肾衰竭的一个主要原因。
现知 DC 及其迁移、成熟以及免疫调节作用与
其表面天然免疫分子C型凝集素、Toll样受体(TLR)
等通过分子模式刺激的方式调控有关[35,36]，且这些
天然免疫分子如TLR在肾内分布也呈区室化特征[36]。
在此基础上结合我们研究进一步推测，C 型凝集素
DC-SIGN 作为DC 黏附和功能分子，其在介导DC 迁
移肾间质区域后可发挥模式识别受体作用，并与受
损释放的肾小管基底膜隐蔽抗原中Lewis X等分子模
式基团结合，进而通过与 TLR 信号对话，调控 DC
活化成熟及免疫细胞间相互作用，以至诱导T 细胞
281第3期 陈　静，等：肾脏免疫区室化与肾小管间质损伤
启动肾小管间质适应性免疫反应或损伤[35]。
3.2　肾小管上皮细胞与肾小管间质损伤
如上所述，肾小管上皮细胞作为肾间质中主要
固有细胞，在肾小管间质免疫区室形成，以及局部
微环境的免疫防御或损伤中发挥了重要调节作用[4,7]。
具有复杂生物学功能的肾小管上皮细胞，其所处的
特殊解剖位置决定了其在承担区域内生理功能同时，
又能在抗原刺激或组织受损时被赋予免疫特性并呈现
出防御和协调功能[37-39]。此外，肾小管上皮细胞还
能为区域内定居的DC等专职免疫细胞提供细胞增殖
分化信号以及与之相适应的生存活动环境。
因此从免疫区室化角度分析，肾小管上皮细胞
在各种原因导致的肾小管间质损伤中并非仅为无辜受
害者，更可能是直接参与者。且其作为参与启动和
决定肾损伤趋于修复或肾纤维化最终结局的关键因
素，可能是最终导致肾功能衰退不可或缺的中心环
节[28,38]。研究表明，在肾小管间质损伤初始及随后
的损伤修复中，肾小管上皮细胞不仅表达分泌各种
黏附分子、趋化因子及炎症介质，招募 DC 等炎症
细胞浸润，参与并调控局部炎症反应；亦可表达
MHC-II 及共刺激分子，发挥抗原提呈细胞功能并激
发T 细胞应答；还可通过转分化为成纤维细胞及专
职免疫细胞，引起和促进后续的炎症- 免疫级联反
应[38-40]。目前肾小管上皮细胞间充质转分化(EMT)
现象在肾小管损伤修复，尤其纤维化形成中作用引
起高度关注。且认为，EMT 对组织损伤修复或加重
病变具有双重意义[41]。即机体通过EMT行使修复功
能的同时，若遇损伤因素持续存在且修复失衡情况
下，则可导致组织过度增生及病理损害乃至纤维化
形成。因此从这个意义上来说，作为肾小管间质损
伤的源头，肾小管上皮细胞生物功能多样性决定了
肾小管间质区室在肾纤维化形成中的中心位置及病理
基础。
在上述过程中，肾小管上皮细胞与共处肾小管
间质区室内的 DC 之间存在着紧密联系与互动。已
发现朗格汉氏DC存在于肾小管上皮细胞周围，并可
整合于上皮细胞层[16]，且发现该区域内的炎症反应
通常由肾小管上皮细胞和DC 共同激活所引发[15,42]。
我们进一步发现，肾小管上皮细胞在炎症状态下可
明显表达DC 标志分子DC-SIGN，提示其在受损活
化后亦可通过表型转化以DC样专职免疫细胞功能参
与局部炎症或免疫损伤[34]。这一重要发现，也进一
步揭示了上皮细胞生物功能的多样性和复杂性，且
提示上皮-免疫细胞转分化现象可能是区域内免疫系
统局部防御和炎症调控的重要体现或补充。由此进
一步推测，肾小管上皮细胞可通过与 DC 间相互作
用或转化共同构筑了肾小管间质免疫区室的局部微环
境，并通过病生理状态下的区室化免疫调控以及与
肾小球等区室互动影响并可能决定肾脏疾病的发生发
展及预后。在此基础上深入了解炎症过程中上皮细
胞跨胚层转分化机制，亦将进一步拓展人们基于免
疫区室化复杂精细格局对肾小管间质损伤与修复机制
的认识。
3.3　肾脏免疫区室间相互影响与肾小管间质损伤
依据肾脏解剖位置及其免疫事件发生的特点，
肾脏免疫区室间均可独自或同时发生炎症免疫反应，
病理状态下尤其可相互影响和累及，并与肾小管间
质损伤及互动密切相关[4,7]。
研究发现，发生炎症反应肾小球部位的纤维蛋
白和炎症介质可移入并引发肾小管间质区域的炎症反
应；而浸润肾小球旁的单核巨噬细胞也可造成鲍氏
囊损伤，且肾间质中的炎症细胞可穿越受损鲍氏囊
进入并产生肾小球部位的炎症反应[43]。另发现新月
体性急进性肾炎的受损肾小球可引起肾小管间质病
变，继而肾间质中成纤维细胞也可通过鲍氏囊参与
肾小球内新月体形成，由此相互影响并加重肾脏损
伤[44 ] ；此外，在膜性肾病中，也出现肾小球伴发
的肾小管间质损伤。这些状况均与蛋白尿相关，且
认为持续性或非选择性蛋白尿是肾小球炎症导致肾间
质损伤和不良预后的重要原因[45]。此外，肾小球和
肾小管间质区室也可同时发生免疫反应，这已从抗
肾小球基底膜肾炎、IgA 肾病、狼疮性肾炎等得到
证实[26,43,44]。如抗肾小球基底膜肾炎，在上述两个
部位均存在相似的致肾炎抗原，由此抗基底膜抗体
既可与肾小球基底膜反应产生新月体肾炎，同时也
能与肾小管基底膜发生反应造成肾间质损伤，另该
抗体也可与肺部基底膜起反应[43]。结合我们研究发
现也证实，在肾炎模型发病初始，巨噬细胞主要浸
润肾小球，同时 D C 可出现于肾间质。进一步发
现，肾炎时肾小球旁也出现DC 聚集，故不排除DC
及其炎症介质参与鲍氏囊损伤并通过后者促进肾小球
部位炎症之可能。在此基础上的鲍氏囊损伤以及管
周毛细血管等病变可成为连接肾小球与肾小管间质区
室间相互累及损伤的共同渠道[26,46]。上述这些均显
示了肾小球疾病免疫机制的复杂性。而从免疫区室
化角度可进一步对这种复杂机制加以分析，并有助
于了解肾脏疾病炎症免疫反应的病生理过程，也可
为相关研究及临床诊治提供新的思路。
282 生命科学 第22卷
[参 考 文 献]
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