全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第3期
2010年3月
Vol. 22, No. 3
Mar., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)03-0272-06
收稿日期：2009-07-01；修回日期：2009-08-27
*通讯作者：E-mail: jzuo@shmu.edu.cn
Connexin 43在细胞死亡中的作用
宋东莉，刘晓宇，刘　雯，左　伋*
(复旦大学上海医学院细胞与遗传医学系，上海200032)
摘　要：缝隙连接蛋白在细胞膜表面聚合形成半通道，部分两两结合构成缝隙连接通道，两者与胚胎
发育、肿瘤发生及某些心脑血管疾病有关。Connexin 43 (Cx43) 在心肌细胞和神经细胞高表达，在多
种缺血性心脑疾病及缺血再灌注损伤的病理过程中具有重要作用。近来有研究发现，Cx43 也存在于线
粒体和细胞核，分别参与心肌保护和细胞分化。该文以心肌细胞和神经细胞为主讨论近年来Cx 43 在细
胞死亡中的作用的研究进展。
关键词：Connexin 4 3；缝隙连接；半通道；细胞死亡；凋亡
中图分类号：Q25；R329.25　　文献标识码：A
Effects of Connexin 43 on cell death
SONG Dong-li, LIU Xiao-yu, LIU Wen, ZUO Ji*
(Department of Cellular and Genetic Medicine, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)
Abstract: Gap junction proterin, connexins, which oligomerize to form hemichannels or gap junction channels that
dock to different membrane surfaces, plays an essential role in embryonic development, tumorigenesis, and
progression of kinds of myocardial and mental disease. Connexin 43 (Cx43) is highly expressed in cardiomyocytes
and neurocytes and involved in pathologic processes of ischemic conditions and ischemia-refusion. Recent
studies show that Cx43 is located in mitochondria and nucleus.
Key words: Connexin 43; gap junction; hemichannel; cell death; apoptosis
细胞死亡是一个复杂的病理过程，涉及多种信号
通路和小分子物质，并受基因表达调控。细胞死亡由
缺血等因素刺激引起，并出现在许多心脏疾病的病
理过程中，如急慢性心梗、缺血再灌注损伤等[1-2]。
缝隙连接(gap junction, GJ)蛋白家族是由多种缝
隙连接蛋白组成的膜蛋白家族。人体内有21种不同
的缝隙连接蛋白[3]，其中Cx43是心脏中主要的缝隙
连接蛋白，在心肌细胞表面, 六个同型或异型缝隙
连接蛋白分子构成同型连接子或异型连接子[4], 相邻
细胞上的一对连接子(半通道)拼接形成缝隙连接通
道，由不同的缝隙连接蛋白构成的连接子使通道具
有不同的功能[5]。
缝隙连接是直接连接相邻细胞胞质的跨膜通道，
允许相对分子质量小于1 000 的物质通过，从而传
导化学信号和电信号，形成直接的细胞间通讯[6]。
定位在细胞膜上的半通道参与细胞内多种代谢产物
(ATP、NAD+ 和谷氨酸盐等)的释放，在旁分泌信号
转导中可能具有重要作用。在心脏中，缝隙连接介
导心肌细胞电偶联，形成细胞间电冲动传导通路，
从而实现心房或心室的同步收缩[7]，保证正常的心
脏节律性。在大多数细胞中，缝隙连接和半通道在
维持组织动态平衡、生长调节、发育和分化中具有
重要作用，并与多种急慢性心脏疾病有关，如急性
心肌梗死、缺血再灌注损伤等。Cx43 缝隙连接在
小鼠冠状动脉发育过程中具有重要作用[8,9]。缺血情
况下，星形胶质细胞缝隙连接维持开放状态，细胞
内信号因子在即将死亡的细胞及其周围本可能存活
273第3期 宋东莉，等：Connexin 43 在细胞死亡中的作用
的细胞之间自由扩散，可能导致缺血区域进一步扩
大[10]。心肌缺血缺氧诱导的细胞内外离子迅速重分
布，导致细胞内钠钙增多及钾丢失，并进一步导致
细胞损伤和死亡，这一过程中离子平衡的打破与代
谢抑制引起的Cx43 半通道开放有关[11]。
Cx43 不仅存在于心肌细胞膜上，还存在于线
粒体和细胞核等细胞器。对于Cx43 的功能的研究
也不再局限于其在细胞膜形成的缝隙连接相关的细
胞间信号传导。有研究证明，存在于线粒体的Cx43
可能与某些细胞内信号转导和旁分泌调节有关，参
与调节程序性细胞死亡或凋亡，还可能在缺血再灌
注损伤的心脏保护中具有重要作用。另外，存在于
细胞核内的Cx43可能不依赖于GJ，而通过其C-末
端调控基因表达促进肿瘤细胞凋亡。
1　细胞膜Cx43与细胞死亡
1.1　Cx43通道在细胞死亡中的作用
1.1.1　Cx43缝隙连接在细胞死亡中的作用　
多种病理情况下，Cx4 3 缝隙连接发生改变，
同时，缝隙连接细胞间通讯在组织损伤和细胞死亡
过程中又具有双重作用。损伤组织或濒死细胞释放
的多种离子和小分子物质(如第二信使)可以引起细胞
损伤或死亡，这些物质通过缝隙连接通道扩散到邻
近细胞，一方面可以使损伤组织内有害物质稀释，
可能保护损伤组织；另一方面，这些物质可以引起
周边细胞损伤，甚至死亡。
细胞死亡出现在多种急性和慢性病理过程中。
心肌缺血时，Cx43经历了去磷酸化过程和内在化过
程，细胞膜表面Cx43 缝隙连接明显减少，细胞间
通讯显著降低，导致心肌细胞电机械脱偶联，进而
引起心律失常[12]。
缺血再灌注过程中，细胞死亡相关因子通过缝
隙连接转运到相邻细胞。例如再灌注过程中，随着
Ca2+ 浓度升高，缝隙连接理论上应当关闭，但一些
实验表明，至少梗死区域缝隙连接通道是打开的[13]。
同时，坏死区域产生大量的活性氧(reactive oxygen
species, ROS)可以通过Cx43缝隙连接扩散到梗死区
周围细胞，造成梗死面积扩大。
肾上腺糖皮质激素(glucocort icoids, GC)提高钙
黏连蛋白和 Cx43 表达，从而稳定细胞连接和细胞
间通讯。G C 抗凋亡作用与细胞间连接增强有关。
地塞米松(dexamethasone, DEX)和cAMP可增强卵巢
颗粒细胞Cx43 表达，同时DEX 促进其形成完整的
缝隙连接，但伴随部分缝隙连接内在化[15]。所以，
阻断凋亡的关键是缝隙连接的完整性，而不是数
量。DEX 增强大鼠胰岛细胞 Cx36 表达，对 Cx43
表达不产生影响[16]，因此，DEX 对 Cx43 表达的调
节可能具有组织细胞特异性。
无血清培养、cAMP、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)
和 p53可以诱导卵巢颗粒细胞凋亡，GC如氢化可的
松和DEX 则具有保护作用。DEX 可以诱导Cx43 表
达升高，缝隙连接数量增加及总的钙黏连蛋白增
多，这提示细胞连接和细胞间通讯可能参与凋亡保
护[17]。
氧化应激与多种病理情况有关，包括缺血、动
脉硬化症和神经退行性疾病。Ramachandran等[18]证
明，在小鼠神经细胞，R O S 可以诱导产生氧化应
激。氧化应激诱导细胞膜电位改变，Cx43 半通道
开放，后者可以导致细胞内离子动态平衡的破坏，
重要的代谢产物，Ca 2+ 大量摄取引起细胞内钙超
载，诱导钙依赖性的激酶、磷酸酶、蛋白酶、ATP
酶、核酸内切酶激活，导致线粒体膜电位丧失，所
有这些均为细胞死亡的先兆。
1.1.2　Cx43半通道在细胞死亡中的作用　
有研究表明，预适应可以阻止 C x 4 3 去磷酸
化，在缺血再灌注过程中对细胞具有保护作用[19]。
同时，在单个的细胞(不产生缝隙连接)也会出现保
护作用，因此预适应诱导的保护作用可能是通过半
通道实现的[20]。
缺血预适应(ischemic precondition, IP)可以降低
缺血对缝隙连接的影响[21]。在缺血、IP 和缺血再
灌注损伤过程中，缝隙连接和Cx43 的作用不再局
限于其在细胞间电偶联的功能。缺血过程中，细胞
膜表面Cx43半通道的暂时开启与细胞肿胀、ATP释
放和膜电位降低有关[22]。缝隙连接导致的离子或分
子信号的传导对缺血再灌注损伤在细胞间扩散有
关，并导致明显的细胞死亡[23]。在缺血前减少缝隙
连接偶联可以明显缩小梗死区域。敲除Cx43的杂合
子小鼠，其Cx43 的水平仅为野生型的一半，在预
适应过程中对梗死面积的控制的确有明显优势，这
些小鼠冠状动脉闭塞后梗死区域比野生型小鼠小[24]。
预适应可以阻止Cx43去磷酸化，在缺血再灌注
过程中对细胞具有保护作用；但对于敲除Cx43的小
鼠，则不会出现保护作用[25]。有研究发现，经过预
适应处理后再暴露到缺氧环境，Cx43缺失小鼠不会
产生明显保护作用，野生型小鼠脑梗死面积却明显
减小；Cx43 缺陷小鼠在转入外源基因后，预适应
才能诱导其在缺氧环境的保护作用。说明预适应可
274 生命科学 第22卷
以减少Cx43降解，导致膜Cx43缝隙连接和半通道
增加，最终经半通道流出的 ATP 增多，导致代谢
产物腺苷(神经保护剂)增多从而产生保护作用[14]。
1.2　Cx43与旁观者效应(bystander effect)
将编码单纯疱疹病毒胸苷激酶片断(HSV-tk)转染肿
瘤细胞，在抗癌药物更昔洛维的存在下，表达HSV-tk
的肿瘤细胞会发生凋亡；但更昔洛维作用于周围不
表达HSV-tk的细胞，这些细胞也会发生凋亡[26]，这
就是旁观者效应。在该效应中，缝隙连接具有重要
作用。毒性代谢产物可以通过缝隙连接通道扩散入
周围细胞，直接与旁观者效应有关。
心肌梗死的过程涉及心肌细胞肌节损伤和细胞
死亡，有研究观察到心肌梗死过程中出现成纤维细
胞渗入和缝隙连接重组。两种成纤维细胞型在梗死
时均出现，同时检测到 Cx43 表达。此过程中成纤
维细胞增生可能与缝隙连接介导的旁观者效应有
关，从而促进梗死进程[27 ]。
受射线照射的细胞发生基因突变，其邻近细胞
的遗传物质也受到一定影响，这种旁观者效应也与
Cx43 形成的缝隙连接有关。一系列研究表明，受
射线照射部位的临近细胞氧化性代谢产物增多，并
几乎全部发生点突变，这与氧化性损伤一致，而正
常情况下细胞基本只发生点突变[28]。
旁观者效应进程中，细胞间通讯起到重要作
用。旁观者信号可能通过细胞间连接或通过将可溶
性物质释放到细胞外液影响临近细胞。受射线照射
的细胞释放其胞浆内的染色体致断因子，并转运到
邻近未受照射的细胞内引起染色体损伤[29]。
缝隙连接细胞间通讯参与射线照射后遗传物质
损伤信号的传导[30]。在不同密度条件下将射线照射
细胞和未照射细胞进行共培养，发现只有产生细胞
间接触后，未照射细胞才出现增殖旺盛[31]。
细胞经射线照射后，缝隙连接细胞间通讯加
强。微振列显示Cx43 明显增加。Cx43 启动子在照
射后6 h活性最高[32]。Cx43表达增高与细胞间通讯
增强有关。下调 Cx43 表达后进行射线处理发现，
照射后的细胞与旁观者细胞之间通过缝隙连接发生
的细胞间通讯减弱[33]。
1.3　影响Cx43通道功能的因素
Cx43 在细胞膜表面形成半通道或缝隙连接通
道。多种影响 Cx43 缝隙连接的生理病理情况和药
物因素一般作用于缝隙连接蛋白Cx43，通过调节其
表达、磷酸化和去磷酸化及降解过程调节缝隙连接
的功能。而一系列细胞内和细胞外信号调节缝隙连
接电导性，例如 pH、Ca 2+ 浓度、cAM P、cG M P、
蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)和p38丝裂原活化
蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)的
磷酸化作用[34]。
GJA1 (gap junction protein, α 1)是Cx43编码基
因，有研究表明microRNA-1 在缺血性心脏疾病中
可以沉默这一基因。在病变心室内，microRNA-1
表达增高，与目的 mRNA 相互作用抑制 GJA1 转录
产生Cx43 [35]。
病变过程中，多种信号分子可能通过细胞外信
号通路导致缝隙连接改变，这些信号分子包括
cAMP、血管紧张素 II、生长因子(如 VEGF)、蛋
白激酶，如黏着斑激酶和C-Jun 氨基端激酶(JNK)
等。例如，在转入JNK 的小鼠模型中Cx43 表达下
调，心室传导减慢，导致收缩功能异常或充血性心
衰[36]。但也有实验证明，苯丙醇处理大鼠心室肌细
胞可以通过JNK 活性增高激活Cx43 表达，导致心
律失常[37]。可能因为苯丙醇处理后还会产生其他影
响。
通过调节半通道和缝隙连接斑的降解过程可以
调节缝隙连接的功能，在心脏中Cx43通过溶酶体或
蛋白酶体两条通路降解。用Cx43 缺失小鼠、Cx43
缺陷小鼠和野生型小鼠研究预适应对神经细胞的保护
作用，发现预适应可以抑制神经细胞内Cx43经蛋白
酶体的降解，导致细胞膜Cx43 半通道增加，经半
通道流出的ATP增多，导致细胞外代谢产物腺苷(神
经保护剂)增多，从而减轻神经细胞缺氧损伤[25]。
Cx43磷酸化改变也可以调节缝隙连接和半通道
的功能。Src激酶家族原癌基因c-src蛋白产物Src
是一种酪氨酸蛋白激酶，参与细胞内重要的级联反
应，一些生理或病理情况下，或药物诱导Src磷酸
化，形成有活性的p-Src，使Cx43 磷酸化程度改
变，可以调节缝隙连接和半通道的功能。18β-GA
可以激活新生大鼠心肌细胞内Src，并促进p-Src与
Cx43 结合，使Cx43酪氨酸(Tyr265、Tyr247)去磷
酸化，导致细胞膜缝隙连接通道关闭[38]。
Cx43 碳末端区域包含一系列重要的功能性位
点，包括通道闸门开闭和磷酸化相关位点，这些位
点与缝隙连接蛋白聚合的降解有关。近年来发现的
一系列缝隙连接伴侣蛋白可以与Cx43碳末端区域相
互作用。这些伴侣蛋白包括微管蛋白、小窝蛋白、
紧密连接蛋白、胞质紧密联结蛋白 - 1 ( z o n u l a
occludens-1, ZO-1)和黏连蛋白等。C-末端微管蛋白
结合位点与缝隙连接蛋白在细胞表面的正确定位有
275第3期 宋东莉，等：Connexin 43 在细胞死亡中的作用
关，ZO-1 的结合可以调节缝隙连接斑面积。阻断
ZO-1 与 Cx43 的结合可以导致形成巨大缝隙连接。
在人类心肌闰盘处ZO-1可与Cx43缝隙连接相互作
用[39 ]。心衰时，虽然 ZO-1 和 Cx43 相互作用减
少[40,41]，但是ZO-1持续表达上调，与ZO-1相互作
用的Cx43比例相对增高[39]。同时，ZO-1抑制病变
心肌细胞膜表面的连接子形成缝隙连接，从而影响
缝隙连接形态和功能[39]。
2　线粒体Cx43与细胞死亡
2.1　Cx43在线粒体的定位
在大鼠、小鼠和人的线粒体中都检测出
Cx43。Goubaeva 等[42]在成年大鼠心肌细胞线粒体
外膜分离出 Cx43，研究表明主要是磷酸化形式的
Cx43，抑制线粒体Cx43 的功能将导致细胞色素 c
(Cyto-C)释放和凋亡诱导，从而证明线粒体Cx43是
一种新型的线粒体功能调节因素。
Rodriguez-Sinovas等[43]从线粒体内膜蛋白腺苷
酸转移酶(adenine nucleotide translocator, ANT)、线
粒体外膜转运受体蛋白-20 (translocase of outer mem-
brane 20, Tom20)和热休克蛋白-90 (heat shock pro-
tein 90, Hsp90)几种大分子混合物的免疫共沉淀结果
总结出Cx43 存在于线粒体内膜。Cx43 向线粒体内
膜的转运需要内膜转运受体蛋白(translocases of the
inner mitochondrial membrane, TIM)的参与，Cx43
通过 TOM-TIM 复合体转运到线粒体内膜，这一过
程依赖分子伴侣Hsp70 或 Hsp90。另有研究证明，
洋地黄皂苷处理的线粒体电压依赖性阴离子通道缺
乏Cx43，但存在Cyto-C 和腺苷酸转位酶。亚显微
结构分馏和Western Blotting分析证明Cx43几乎只存
在于线粒体内膜[42]。但其他研究用碘克沙醇密度梯
度离心收集线粒体碎片，发现Cx43 主要存在于线
粒体外膜[43]。出现这种现象的原因尚不清楚，可能
与线粒体纯化和亚显微结构分馏方式有关。
2.2　线粒体Cx43在细胞凋亡中的作用
线粒体Cx43可以调节线粒体Cyto-C 释放从而
调节细胞凋亡[42]。IP (inositol phosphates)可以使线
粒体Cx43含量增加[44]。预适应作用于Cx43缺失的
小鼠不会产生保护作用，这一过程与缝隙连接细胞
间通讯无关[20]。人为减少小鼠心肌细胞总Cx43和线
粒体Cx43含量后，再用二氮嗪处理则不会产生预适
应保护作用[45]。
年长小鼠心室肌纤维膜缝隙连接处和线粒体的
Cx43含量都减少，IP作用于此类小鼠几乎不产生保
护作用。Cx43对于IP引起的心肌保护作用很重要，
因而线粒体Cx43 显著减少，可能会使细胞丧失IP
引起的心肌保护作用[46]。
表达Cx43和Cx43-eGFP(增强型绿色荧光蛋白)
的HeLa细胞从早期凋亡细胞(viable apoptotic cell, VA)
向晚期凋亡细胞(non-viable apoptotic cell, NVA)转变
的速度比空载细胞快，而 Cx43 促进细胞从 VA 向
NVA 或坏死的转化依赖其形成缝隙连接通道或半通
道的作用[47]。
Giardina 等[48]将 C6细胞暴露于H2O2 或星胞菌
素，发现细胞发生了与凋亡一致的形态和生化改
变。同时 Cx43 的表达可抑制 H2O2 的促凋亡作用，
却不会抑制星胞菌素的作用。Cx43与上游凋亡信号
调节激酶-1 的相互作用可能与H2O2 诱导的凋亡有
关。Cx43对有丝分裂原激活蛋白激酶通路和凋亡的
调节作用说明 Cx43 还参与细胞内信号通路，在凋
亡过程中起一定作用。
小鼠急性心肌梗死后，抑制线粒体渗透转运可
以促进功能恢复，降低死亡率[49]。通过环胞菌素A
或IP抑制线粒体渗透转换孔的开放减弱了再灌注的
致命性损伤。在兔缺血心肌，IP 及其涉及的线粒
体ATP敏感性K+通道激活剂可以显著降低缝隙连接
对化学示踪剂的渗透性[50]。
心肌缝隙连接参与缺血再灌注损伤的病理改
变。最近的研究发现，Cx43 参与缺血保护和药物
引起的预适应，并且这一作用不依赖缝隙连接细胞
间交通。心肌细胞线粒体含有 Cx43，至少定位在
部分内膜，由线粒体膜蛋白转运系统运输。干扰这
种转运系统或敲除Cx43可以抵消二氮嗪诱导的保护
作用，说明线粒体Cx43 参与预适应级联反应。线
粒体Cx43在预适应中的作用与活性氧信号有关，但
是详细的分子机制不清[51]。
因为线粒体ROS的产生在预适应中起到关键作
用，因而假设线粒体Cx43 调节线粒体ROS 的产生
与预适应发生有关。如果这一假设成立，那么在
Cx43部分缺失的小鼠，IP刺激后ROS产生应减少。
二氮嗪处理 Cx43 部分缺失的小鼠，分离其心脏，
发现ROS产生明显减少，并且预适应不会引起缺血
再灌注保护作用。相反，维生素 K3 和钾离子载体
刺激产生非特异性ROS引起的保护作用在Cx43部分
缺失的心肌中不发生变化。格尔德霉素选择性减少
线粒体Cx43 含量，但不改变细胞总Cx43 的含量，
而这一过程中线粒体Cx43的减少与二氮嗪引起的心
脏保护作用降低有关[45]。
276 生命科学 第22卷
3　细胞核Cx43与肿瘤细胞死亡及增殖抑制
免疫荧光和亚细胞碎片免疫印迹检测表明，
Cx43存在于心肌细胞核和HeLa细胞核，Cx43碳末
端稳定表达可以明显抑制HeLa 细胞增殖[52]。
缝隙连接通讯可以影响肿瘤细胞的生长和死
亡。分别将Cx26、Cx40 和 Cx43 转染HeLa 细胞，
均可以建立缝隙连接通讯，但是只有转染 Cx26 的
细胞对细胞生长具有明显抑制作用，这说明，除了
形成缝隙连接产生细胞间通讯之外，连接子可能直
接影响细胞周期和细胞分化。将人Cx43 转染体外
培养和无胸腺裸鼠的胶质母细胞瘤细胞，可以抑制
肿瘤细胞的增殖，但不会影响荧光黄(lucifer yellow)
的扩散[53]。
喜树碱诱导的凋亡在Cx43敲除的小鼠中比野生
型小鼠严重得多。敲除Cx43 的小鼠RNA 谱发生明
显改变，包括细胞生长和死亡信号因子在内的多种
蛋白表达减少[49]。
4　小结与展望
Cx43作为一种重要的缝隙连接蛋白广泛存在于
哺乳动物体内的多种组织器官，以心脏和神经系统
为主。目前已发现细胞内的 Cx43 定位在细胞膜、
线粒体膜和细胞核。这些部位的Cx43 共同参与多
种病理过程。
以急性心肌梗塞为例，缺血区域细胞产生大量
的代谢产物，促进缝隙连接和半通道开放，通过通
道扩散后可以使有害物质稀释，从而对心肌细胞产
生保护作用。随着缺血缺氧的加重，梗死中心区域
坏死，细胞破碎，代谢产物释放增加，反造成梗
死区域扩大。缺血导致的代谢抑制促进半通道开
放，导致细胞内外离子动态平衡被破坏，后者诱导
细胞内多种激酶激活和细胞内钙超载，最终引起细
胞死亡。缺血再灌注过程产生的大量活性氧自由基
等物质也可以通过膜通道扩散，使梗死面积进一步
扩大。
线粒体诱导的凋亡可以作为膜通道功能改变导
致离子失衡和有害代谢产物增多的结果，同时缺血
过程中线粒体Cx43 的改变也可以调节凋亡。
抑制Cx43表达或缝隙连接的功能对缺血和再灌
注造成的心肌损伤具有保护作用。预适应也通过改
变Cx43磷酸化进而影响线粒体和膜通道功能，从而
实现心肌保护作用。因此，Cx43在急性缺血性疾病
的治疗和恢复过程中可能具有重要的临床意义。
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