全 文 ：第24卷 第10期
2012年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 10
Oct., 2012
文章编号：1004-0374(2012)10-1098-07
热休克蛋白90三磷酸腺苷酶的调控机制研究
马　贞，魏　静*
(天津大学药物科学与技术学院，天津市“现代药物传递及功能高效化”重点实验室，天津 300072)
摘　要：热休克蛋白 90 (heat shock protein 90, Hsp90)是一类在生物进化中高度保守的蛋白，与细胞凋亡密
切相关，作为抗癌新靶标已经得到了广泛的关注。相关研究表明，Hsp90可以通过多种方式调控 ATPase的
活性，如自身构象改变、与辅伴侣分子形成复合物以及转录后修饰等。在 Hsp90基本构象改变的基础上，
综述了不同因素对 ATPase的调控作用，着重阐述近几年的研究进展，为进一步研究 Hsp90调控 ATPase的
机制提供一定的参考。
关键词：热休克蛋白 90；ATPase；辅分子伴侣；转录后修饰
中图分类号：Q51 文献标志码：A
Study of the regulation mechanism of Hsp90 ATPase
MA Zhen, WEI Jing*
(Tianjin Key Laboratory for Modern Drug Delivery & High-Efficiency, School of Pharmaceutical
Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China)
Abstract: As a conserved protein family, heat shock protein 90 (Hsp90) plays an important role in cell apoptosis.
Hsp90 has emerged as an exciting target for cancer treatment. Hsp90 is responsible for regulating its ATPase activity
by a variety of ways, including structural changes of Hsp90, co-chaperone modulations and post-translation
modifications. In this review, we describe the conformation changes of Hsp90, summarize the different regulation
mechanism of Hsp90 ATPase activity, and highlight the recent research progress.
Key words: heat shock protein 90; ATPase; co-chaperone; post translation; modification
收稿日期：2012-05-16； 修回日期：2012-07-30
*通信作者：E-mail: betty_wj@tju.edu.cn; Tel: 022-2740
4386; Fax: 022-27405190
热休克蛋白 90 (heat shock protein 90, Hsp90)普
遍存在于真核和原核细胞中，对维持细胞稳定起着
重要的作用。Hsp90是机体在受到应激原的刺激
后，细胞内迅速合成的一类蛋白质。在正常细胞中
占总蛋白的 1%~2%，当细胞处于应激状态时会增
至 3%~6%。Hsp90在不同家族中具有高度保守性，
它是一类 ATP依赖型蛋白，作为分子伴侣 (molecular
chaperone)能够激活不同的蛋白质，与特殊辅伴侣
分子 (co-chaperone)形成不同类型的复合物。该复
合物通过调控 Hsp90的构象改变从而协助客户蛋白
的正确折叠、装配和转运，维持蛋白质构象并控制
其降解等 [1-2]。
Hsp90在细胞中主要以同源二聚体的形式存
在，其单体可以分成三个主要结构域 (图 1A)：结
合三磷酸腺苷 (ATP)并具有三磷酸腺苷酶 (ATPase)
活性的 N-末端结构 (NT)、可结合多种客户蛋白的
中间域 (M)、含 ATP结合位点并能调节 Hsp90二聚
化的 C-末端结构 (CT)[3]。Hsp90的 NT区域有一特
征片段，其代表性氨基酸片段从 Gly94到 Gly121，
主要负责 ATP结合口袋的开关，被称为 ATP lid。
当 ATP和非活性状态的客户蛋白分别结合到处于开
放状态的 Hsp90 NT及M区域，导致 ATP lid片段
关闭，跟着 NT区域发生二聚化，随后 ATP发生水
解，非活性状态的客户蛋白被激活，接着 Hsp90释
放被激活的客户蛋白，NT区域去二聚化，整个过
程称为伴侣循环 [4]。
马　贞，等：热休克蛋白90三磷酸腺苷酶的调控机制研究第10期 1099
Hsp90参与了肿瘤发生、发展与侵袭转移的多
个环节，Hsp90抑制剂可以同时阻断肿瘤形成的多
个途径，避免抑制单一途径时易产生耐药性的弊端，
现已成为抗癌药物研究的最新热点之一，并有大量
的药物已经进入临床试验阶段 [5]。目前，绝大部分
Hsp90抑制剂是通过抑制 Hsp90 ATPase的活性而使
Hsp90失去其伴侣功能 [6-7]。而 Hsp90 ATPase的活
性调控涉及到一系列复合物构象的改变，除 Hsp90
自身调控外，辅伴侣分子、转录后修饰、反应环境
及客户蛋白等都会影响其活性。本文着重阐述前三
种因素在 Hsp90 ATPase活性调控中的作用及其具
体调控模式。
1　Hsp90自身调控ATPase的模式
Hsp90的 NT区域和 CT区域都参与了 ATPase
的调控。根据抑制剂结合位点不同，可以分为 NT
区域抑制剂和 CT区域抑制剂，前者的作用机制研
究已经较为深入。
ATP lid片段可以采取两种构象，即“开放”
构象和“关闭”构象 [8-9]。当 Hsp90与 ADP结合时，
lid片段伸向 NT区域外，称为“开放”构象；当
Hsp90与 ATP结合时，lid片段会发生 180°的折叠，
进行构象重排形成二聚体，称为“关闭”构象 (图
1B-1C)。据此推断，NT区域主要是通过 lid片段来
调控 Hsp90 ATPase的活性。虽然在临床上还没有
发现 NT区域的抗药性点突变，但有实验数据证实，
ATP lid片段上的点突变不但会增加抑制剂的抗药
性，而且会影响到 Aha1的亲和力 [10]。酵母 Hsp90
点突变体 L34I对根赤壳霉产生部分抗性，但是未
对格尔德霉素形成交叉抗性，推测突变点可能会阻
碍 ATP的结合，从而减弱 ATPase的活性，也可能
是由于 Hsp90的 NT区域的水分子发生了变化，使
根赤壳霉上的氯原子产生了空间位阻，从而导致抗
药性的产生 [11]。
A：Hsp90-ATP (PDB ID：2CG9，灰色)与Hsp90-ADP (PDB ID：2IOP，黑色)的结构叠合；B：Hsp90-ATP结构的M/CT段；
C: Hsp90-ADP结构的M/CT段
图1 Hsp90同源二聚体“开放”构象和“关闭”构象的结构比对图
生命科学 第24卷1100
由于尚没有 Hsp90的 CT区域与小分子的复合
物晶体结构，增加了该区域作用机制研究的难度。
目前一般是借助于生化手段 (如免疫印迹、光亲和
标记法、蛋白酶指纹等 )和计算机辅助手段来探索
抑制剂在 CT区域的结合位点和调控机制 [12-14]。已
经证实 Hsp90 CT区域保守性五肽片段 (MEEVD)
能够识别特殊的辅伴侣分子，而 CT区域保守氨基
酸 Cys597(酵母 Hsp90中是 Ala577)能够维持 Hsp90
在 ATPase循环中的构象平衡 [15]。CT区域不仅能结
合 ATP，还可以与没食子酸酯 (EGCG)、新生霉素、
异黄酮类化合物、紫杉醇、顺铂等发生相互作用，
是抑制剂的第二个结合位点，已经成为一个新的研
究热点 [16-19]。其中抑制剂 EGCG与 Hsp90的 CT区
域的 538~728号氨基酸相结合并不会影响到 ATP在
Hsp90 NT区域的结合，而是通过修复 Hsp90同辅
分子伴侣形成的复合物来抑制 Hsp90的伴侣功能，
导致多种与肿瘤相关的 Hsp90客户蛋白被降解 [19]。
而新生霉素类化合物可能是与 Hsp90 二聚化的 CT
区域中四个螺旋束部位结合，但具体作用的氨基酸
尚不清楚，推断该位点与催化活性口袋无关，可能
是通过阻止 ATP结合到 NT区域，干扰了 Hsp90二
聚化，进而影响到 Hsp90 ATPase的构象循环，从
而导致客户蛋白的降解 [16]。
2　辅伴侣分子对Hsp90 ATPase活性的调控
Hsp90在正常细胞内主要以潜在的非复合物状
态存在，而在肿瘤细胞内可以与多种辅分子伴侣形
成复合物，调控 Hsp90 ATPase的活性，协助 Hsp90
完成其生物学功能。辅伴侣分子可以帮助加快或减
慢整个 Hsp90伴侣循环的速率。在辅伴侣分子的协
助下，Hsp90的 NT区域的 α螺旋 1(Helix1，H1)和
β折叠 (Strand1)将会进行片段交换迁移 (图 1B-
1C)，导致 M区域催化域 (catalytic loop)上的残基
(Arg380)有机会接近 ATP的结合位点，使得位于
lid片段的 Ile117氨基酸能够同催化域的 Leu374氨
基酸形成疏水作用，从而稳定了催化域 [3-4]。此外，
易位的 H1螺旋会诱导 Thr22残基与另一条单链催
化域上 Leu378残基发生相互作用，进一步稳定活
性状态。深入探究辅分子伴侣对 Hsp90 ATPase活
性产生的机理有助于进一步了解 Hsp90的伴侣功
能，从而指导设计具有特定靶标的针对性抑制剂小
分子。
辅分子伴侣对 Hsp90 ATPase调控模式具有多
样性，即便是相同类型之间也存在一定差异。根据
辅伴侣分子作用方式的不同，可以分为参与客户蛋
白转运和不参与客户蛋白转运两种作用方式；根据
其活性调控方式，可以分为直接影响 ATPase的活
性和间接影响 ATPase的活性两种调控方式；根据
其结构特点，可以分为具有 TPR (tetratricopeptide
repeat)保守单元类型和不具备 TPR保守单元两种结
构类型。下面根据辅伴侣分子的结构特点，对不同
类型的辅分子伴侣调控 ATPase活性的相关机制进
行较为系统的阐述。
2.1　具备TPR保守单元类型的辅伴侣分子
TPR单元由 34个氨基酸残基组成，呈螺旋结
构，是蛋白质高级结构中的基本单元，在细胞中起
到支架作用，能协助蛋白质转运复合物的组装，介
导蛋白质与蛋白质之间的相互作用等 [20]。目前已发
现与 Hsp90 ATPase活性相关且具有 TPR单元的辅
伴侣分子有 Sti1、Sgt1、Tah1和抑免蛋白 (immunophilin)
家族。此类辅伴侣分子大多数都是通过 TPR区域
与 Hsp90的 CT区域上的MEEVD序列形成复合物
来直接或间接影响到 Hsp90 ATPase的活性。
辅伴侣分子 Sti1/Hop通过与 Hsp70上的 EVD
序列形成复合物，协助 Hsp90完成客户蛋白 (如类
胆固醇激素类受体 )的转运，是首个被发现具有抑
制 Hsp90 ATPase活性的辅伴侣分子 [21]。Sti1/Hop
具有三个串联的 TPR区域，依次为 TPR1、TPR2A
和 TPR2B。早期研究发现，Sti1可以直接与 Hsp90
的 N端前 24个氨基酸残基作用，阻止 NT端的二
聚化 [22]。近期研究发现，Hop虽然以二聚体形式
存在，但其单体就可以独立地与 Hsp90相互作用，
只需要等当量的 Sti1/Hop就可以通过 TPR2A与 CT
区域的MEEVD序列形成复合物来抑制 Hsp90 NT
区域的二聚化，进而抑制 Hsp90 ATPase的活性 [23-25]。
上述研究表明，Sti1/Hop与 Hsp90是多位点接触 (图
2A)。
Tah1 (TRP-containing protein associated with
Hsp90)仅含有一个 TPR区域，此区域至少包含两
个 TPR模块。Tah1的 TPR区域与 Sti1/Hop的 TPR2B
非常类似，能够同 Hsp90 C端的MEEVD序列上的
蛋氨酸残基发生特异性结合 [26]。与 Sti1/Hop不同，
Tah1以单体形式与 Hsp90单体结合时，其复合物
表现出弱激活 Hsp90 ATPase的作用。有趣的是，
当 Tah1的 C端螺旋及松散区域与 Pih1的 C端结合，
Pih1通过与 Hsp90的M区域结合形成稳定的 Tah1-
Pih1-Hsp90复合物时 (图 2B)，其作用结果同单一
的 Tah1恰好相反，该复合物能够抑制 Hsp90 ATPase
马　贞，等：热休克蛋白90三磷酸腺苷酶的调控机制研究第10期 1101
活性 [27- 28]。导致此结果的原因可能与 Pih1的结构
有关。但是 Pih1单独存在时，非常不稳定，从 N
端开始降解，因此该复合物确切的作用机理尚不清
楚。
Sgt1在植物中的抗病基因功能表达、超敏反应
和非宿主抗性都要依赖于 Hsp90。Sgt1含有三个保
守域，依次为氨基端 TPR区域、中部的 CS 区域
(CHORD和 Sgt1)和羧基端 SGS区域 (Sgt1-special
domain)。在具备 TPR保守单元的辅伴侣分子中，
只有 Sgt1的 TPR区域没有同 CT区域的 MEEVD
序列形成复合物，而是通过其他方式间接地影响了
Hsp90 ATPase的活性。晶体结构显示，Sgt1的 CS
区域与 Sba1/p23具有同源性，可以和 Hsp90 NT区
域结合 (图 2C)，但不具有 Sba1/p23直接激活 Hsp90
ATPase的调控作用 [29]。Sgt1通过诱导与第二个辅
合作伴侣 (植物免疫应答相关的 Rar1和动物免疫应
答相关的 Chp1)形成复合物。研究表明， Rar1能够
刺激 ATP水解，使 Rar1–Hsp90–Sgt1复合物处于稳
定的“开放”构象，对 Hsp90 ATPase的活性产生
弱的激活作用 [30]。
由于没有抑免蛋白家族和 Hsp90复合物的晶体
结构，导致机理方面的研究并不完整。Cpr6/Cyp40
能直接起到微弱地刺激 Hsp90 ATPase 的活性，
而异构酶 (PPIase)FKBP52则不能直接激活 Hsp90
ATPase的活性。FKBP52需要通过激活与糖皮质
激素受体的结合活性，从而间接地刺激 Hsp90的活
A：Sti1/ Hop -Hsp90；B：Tah1-Pih1-Hsp90；C：Rar1-Hsp90-Sgt1；
D：Aha1-Hsp90；E：Cdc37p/p50cdc37-Hsp90；F：Sba1-Hsp90
图2 辅伴侣分子与Hsp90复合物结构示意图
生命科学 第24卷1102
性 [31]。此外，FKBP52 能形成 PPIase -Hsp90-Sti1/
Hop三聚物协助 Sti1/Hop抑制 Hsp90 ATPase的活
性，而辅伴侣分子 p23则与 Sti1/Hop形成竞争关系，
代替 Sti1/Hop，形成 Hsp90-p23复合物，帮助伴侣
分子恢复 ATPase的活性 [25]。Gallo等 [32]还发现，
FKBP51在线粒体内能与糖皮质激素受体和 Hsp90/
Hsp70伴侣分子形成杂聚物，而缺乏 TPR结构单元
的 FKBP51突变体使细胞核发生结构性形变，被从
线粒体中完全清除，证明 TPR单元是 FKBP51不
可缺少的部分。
2.2　不具备TPR保守单元类型的辅伴侣分子
生物体内广泛存在不具有 TPR单元但能参与
调控 Hsp90 ATPase活性的辅伴侣分子，如 Cdc37p/
p50cdc37、Sba1以及 Aha1等。与具有 TPR结构单元
的辅伴侣分子相比，它们采用完全不同的模式完成
了对 Hsp90 ATPase活性的调控。了解其详细的调
控机制可以为进一步研究 Hsp90的伴侣功能提供一
定的参考。
Aha1是迄今为止最有效的 Hsp90 ATPase激活
剂，其 NT区域和 CT区域对 Hsp90 ATPase都有激
活作用，帮助加快 Hsp90的 ATPase循环速率，提
高客户蛋白的活性，但不参与客户蛋白的传递 [33]。
Aha1分子的NT区域不仅可以调控Hsp90的催化域，
稳定其开放的活性状态，还可以与 Hsp90二聚体的
NT区域结合 [34]。Johannes课题组提出了 Aha1的
不对称激活机制 [35]，Aha1使 Hsp90二聚体的单体
作用不同，一个 Hsp90单体负责通过构象改变来
调控 ATPase活性；另一个 Hsp90单体负责处理客
户蛋白。该课题组还发现，单分子 Aha1就能够桥
连两个Hsp90单体 (图 2D)，稳定Hsp90二聚体构象，
从而完全激活 Hsp90 ATPase的活性 [35]。Chua等 [36]
通过恶性疟原虫 Aha1的研究发现，Aha1是一种依
赖于 MgCl2 和 ATP的 Hsp90 ATPase激活剂，突变
实验还发现，极性 N108残基是 Aha1中十分重要
的氨基酸残基。单点突变体 N108A只能提高到初
始活性的 150%，而双点突变体 E91A/N108A失去
激活 Hsp90 ATPase的能力。
Cdc37p/p50cdc37是细胞中的脚手架和适配器，
在其结构中并未看到 TPR区域。Cdc37p/p50cdc37的
NT区域直接与蛋白激酶结合，CT区域同 Hsp90结
合，中间区域的作用机制尚不清楚 [37](图 2E)。与
Aha1的调控作用相反，Cdc37p/ p50cdc37是 Hsp90
ATPase活性的强抑制剂。Pearl课题组通过一系列
实验发现，在Hsp90与ATP结合之前，Cdc37p/ p50cdc37
就以二聚体形式与 Hsp90的 NT区域结合，使 ATP
lid保持在开放构象，而阻止了 Hsp90的二聚化 [38]。
该课题组还发现，Cdc37p/ p50cdc37的 Arg167与催化
域 Glu33残基生成氢键，能够进一步抑制 Hsp90
ATPase的活性 [38]。Gaiser等 [39] 研究报道，Cdc37p/
p50cdc37与 Sti1/Hop以及 p23有较强的竞争作用，而
Pph5和 Aha1可以与 Cdc37-Hsp90结合形成三聚体
复合物。
Sba1/p23参与客户蛋白的传递，但不同于其他
的辅伴侣分子，其出现在 ATPase活性循环的后期。
单分子 p23可以与 Hsp90单体结合，Hsp90-p23复
合物可以提高与 Hsp90结合 AMP-PNP的能力，抑
制其 ATPase活性 [40-41]。有关调控机制的研究发现，
Sba1/p23不仅可以结合空状态的 Hsp90，还对 ATP
结合状态的 Hsp90和 NT区二聚化的 Hsp90都表现
出较高的亲和性，在一定程度上稳定了 Hsp90二聚
体的构象 [41-42]。Pearl课题组报道的含 ATP的 Hsp90
与 Sba1/p23复合物的三维结构 (PDB ID：2CG9)进
一步证明了上述的调控机制 [9]。该结构 (图 2F)揭
示了 Sba1能够通过结合二聚体形态的 Hsp90 NT区
域锁定 NT区域，同时引起活性构象催化域的稳定。
当体系完成 ATP 水解后 Sba1 离去，通过减缓
ATPase循环来稳定客户蛋白，尤其是载脂类蛋白。
脊椎动物的 NudC蛋白家族中有三个保守蛋白
(NudC、NudC-like和 NudC-like2)，它们都没有催
化活性。Zheng等 [43]报道了人类 NudC蛋白的三维
结构，发现三个 NudC蛋白都包含类似 Hsp90辅伴
侣分子的 CS区域结构。与 Sba1/p23类似，NudC
和 NudC-like蛋白还表现出 Hsp90 ATPase活性抑制
功能。但具体的分子作用机制暂时还没有看到相关
报道。
3　转录后修饰对Hsp90 ATPase活性的调控
转录后修饰可以通过改变各种调控因子，如
ATP、辅伴侣分子等，来实现对 Hsp90伴侣功能的
调控。目前已知的转录后修饰有磷酸化、S-亚硝酸
化、乙酰化、氧化和泛素化。其中，磷酸化和 S-
亚硝酸化主要是由客户激酶介导的转录后修饰，这
种类型的转录后修饰反过来也会影响到客户蛋白和
Hsp90的活性 [44]。
磷酸化不仅能够影响 Hsp90构象循环，甚至会
导致 ATPase活性的直接改变。酵母 Hsp90的 Tyr24
和人类 Hsp90的 Tyr38是最常见的磷酸化位点。酵
母 Tyr24/人类 Tyr38突变成非磷酸化的 Phe不会影
马　贞，等：热休克蛋白90三磷酸腺苷酶的调控机制研究第10期 1103
响到 ATPase的活性，突变成模拟磷酸化状态的谷
氨酸盐则将会导致 Hsp90 ATPase完全失活 [45]。因
此，可以通过调控酵母 Tyr24/人类 Tyr38的磷酸化
模式影响 Hsp90与客户蛋白的靶向作用。另外一个
得到证实的磷酸化的位点是依赖于酪蛋白激酶 II进
行磷酸化的 Hsp90 NT区域的 Thr22 (酵母 )/Thr36
(人类 )，此位点的突变会改变 Hsp90 ATPase活性，
以及影响 Hsp90与辅伴侣分子 Cdc37/Aha1的相互
作用 [46-47]。与酵母 Tyr24/人类 Tyr38突变不同之处
是突变成模拟磷酸化状态的谷氨酸盐只能导致
Hsp90 ATPase活性降低，而不是完全失活。2012年，
Henrik课题组最新报道了 S379、S485、S602和 S604
等四个活性磷酸化位点的调控机制，其共同点都是
通过改变 Hsp90的构象来影响 ATPase的活性 [48]。
Martinez-Ruiz等 [15]发现，转录后修饰的一氧
化氮合酶与 Hsp90相互作用会导致 Hsp90 CT区域
的 Cys598发生 S-亚硝酸化，进而抑制 ATPase活性。
Retzlaff等 [49]研究发现，酵母 Hsp90的 Ala577若发
生 S-亚硝酸化，则会抑制 Hsp90的二聚化，进而
导致Hsp90 ATPase的活性下降到原来的 50%。另外，
乙酰化修饰虽也有报道，但其对 Hsp90 ATPase活
性的具体影响尚不清楚 [50]。
4　结语
Hsp90是一种 ATP依赖型的伴侣分子，通过调
控 ATPase的活性，协助客户蛋白成熟、稳定和完
成信号转导等。事实上，Hsp90 ATPase的活性调控
机制是很复杂的，某些具体的作用机制还不是很清
楚。Hsp90自身调控、辅伴侣分子、后转录修饰和
抑制剂小分子，甚至客户蛋白都能够影响 ATPase
的活性。每种因素对 ATPase的调控都有类似和不
同之处，其中 Aha1对 Hsp90 ATPase活性的激活作
用最为显著。因此，更加透彻的研究 Hsp90 ATPase
活性调控的影响因素和调控机制将具有十分重要的
意义。
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