全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 5期
2005年 10月
Vol. 17, No. 5
Oct., 2005
IGF-2r的结构和功能及其在胚胎发育中的作用
龙健儿*，贺力强，蔡 霞
(上海交通大学附属儿童医院医学遗传研究所, 上海 200040)
摘　要：胰岛素样生长因子 -2受体(insulin-like growth factor-2 receptor, IGF-2r)和非阳离子依赖型甘露
糖 -6-磷酸受体(cation-independent mannose-6-phosphate receptor, CI-MPR)为同一分子，属多结构域跨
膜糖蛋白。IGF-2r与阳离子依赖型M6P受体(cation-dependent mannose-6-phosphotase receptor, CD-MPR)
共同介导溶酶体酶的分选和转运过程，对溶酶体的形成起重要作用。IGF-2/M6P受体除能与溶酶体酶、
TGF-β前体等M6P配体结合外，还能与非糖基化的 IGF-2、视黄酸等作用，调节蛋白质的转运和跨膜
信号传导等活动。IGF-2r为父源性印迹(paternal imprinted)基因，基因的印迹、表达受基因印迹控制区
(imprinting control region, ICR)的甲基化差异修饰所调控。IGF-2r基因表达缺失出现胎儿肥大、心脏和
胎盘发育不全、围产期死亡等异常现象，证明 IGF-2r在胚胎发育过程中起重要作用。
关键词：I G F- 2 r；M 6 P 受体；I G F；溶酶体酶；基因印迹；胚胎发育
中图分类号：Q513.2; R321; Q133　　文献标识码：A
IGF-2r structure, function and its role in the embryonic development
LONG Jian-Er*, HE Li-Qiang, CAI Xia
(Shanghai Institute of Medical Genetics, Shanghai Children’s Hospital,
Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200040, China)
Abstract: The insulin-like growth factor-II receptor is a multifunctional single transmembrane glycoprotein with
multi-domain, which is identical to the cation-independent mannose-6-phosphate (M6P) receptor. The IGF-II/
M6P receptor, along with the cation-dependent M6P (CD-M6P) receptor, mediates the intercellular sorting and
trafficking of M6P-containing lysosomal enzymes from the trans-Golgi network (TGN) to lysosomes. In addi-
tion to lysosomal enzymes, the IGF-II/M6P receptor also binds a diverse spectrum of other M6P containing
proteins, including transforming growth factor-β (TGF-β) precursor, as well as non-M6P-containing retinoic acid
and IGF-2, thereby regulates a myriad of biological processes, such as protein trafficking and transmembrane
signal transduction, to affect the developmental growth and metablism. IGF-2r gene is generally imprinted on
the paternally inherited allele and expressed from maternal allele depending on the imprinting control region
(ICR) differentially methylated. The IGF-II/M6P receptor plays a critical role in the embryonic development and
is supported by the phenotypes that the disruption of the gene resulted in disproportional overgrowth, particu-
larly of the heart and placenta during post-implantation, and perinatal lethality.
Key words: IGF-2 receptor; M6P receptor; IGF; lysosomal enzymes; gene imprinting; embryonic development
文章编号 ：1004-0374(2005)05-0439-06
收稿日期：2005-05-30；修回日期：2005-06-20
基金项目：上海市卫生局自然科学发展基金(编号：044038); 上海交通大学优秀青年科学基金(2005~2007)
作者简介：龙健儿(1 97 3 —)，男，助理研究员，博士，* 通讯作者; 贺力强(1 97 4 —)，男，助理研究员，博士;
蔡 霞(1 98 0 —)，女，在读硕士。
440 生命科学 第17卷
1　前言
IGF-1和 IGF-2 (insulin-like growth factor-1 and
-2)属于多功能促细胞分裂多肽，与胰岛素原结构同
源。IG F 通过自分泌或旁分泌途径，调节细胞分
裂、分化、程序性死亡、化学趋向性等活动，是
下丘脑 -垂体内分泌调节系统的重要组成部分。在
不同组织中，不同的 IGF结合蛋白(IGF binding
proteins, IGFBP)调节 IGF-1 和 IGF-2的转运及其与
靶蛋白的结合。而特异性蛋白酶调节 IGFBP的降
解，从而调节 IGF与 IGFBP的相互作用[1]。
IGF的功能主要由细胞膜上特异性跨膜受体介
导，包括 IGF-1受体(IGF-1r)、IGF-2受体(IGF-2r)
和胰岛素受体(insulin receptor, IR)[2]。IGF-1r属于
酪氨酸激酶受体家族，是介导 IGF效应的主要受
体，但 IR也能结合 IGF，介导 IGF-1和 IGF-2的
部分生物学效应[2]。检测表明，在某些组织中还存
在由 IGF-1r αβ半分子和 IR αβ半分子组成的杂合
受体分子[3]，但其作用有待进一步确认。
IGF-2r结构与 IGF-1r和 IR不同，无酪氨酸激
酶活性，结合 IGF-2的能力远比 IGF-1强，而与胰
岛素不结合。1987年，Morgan等[4]发现，IGF-2r
与非阳离子依赖型甘露糖 -6-磷酸受体(cation-inde-
pendent mannose-6-phosphate receptor, CI-MPR)为同
一分子，因此，可能介导两种完全不同的生物学过
程，即蛋白质的转运和跨膜信号传导。过去十多年
的研究表明，IGF-2/M6P受体对溶酶体酶的运输、
某些生长因子的清除或激活、IGF-2水平的调节等
有重要作用。目前也有证据表明，IGF-2r介导 IGF-
2跨膜信号传导。最近对 IGF-2r基因结构、基因印
迹形成和调控的研究，以及基因条件敲除动物模型
的建立为理解 IGF-2r在胚胎发育过程中的作用奠定
了基础。因此，本文主要讨论 IGF-2r最近有关其
结构、功能方面的研究概况，特别是基因印迹、表
达调控和在胚胎发育中的作用。
2　IGF-2/M6P受体特性
2.1　结构特性 IGF-2/M6P受体属于 I型跨膜糖蛋
白受体，主要由 4部分构成：N- 端信号肽、胞外
区、单一跨膜区以及 C-端胞内区。胞外区由 15个
部分重复的结构域构成，每一结构域约 147个氨基
酸，相互间同源性 14%~38%。胞内区能与许多蛋
白激酶作用，如蛋白激酶 C (protein kinase C)、环
磷酸腺苷依赖性蛋白激酶(cAMP-dependent protein
kinase)、酪蛋白激酶 1和 2 (casein kinase 1 and 2)等[5]。
体内外实验证实，IGF-2/M6P受体易形成二聚体。
在牛、大鼠与人的体液中曾发现缺少跨膜区及胞内
区的可溶性 IGF-2/M6P受体也能与配体结合，说明
配体与受体的特异结合很可能是受体启动的机制之
一。然而，这种可溶性的 IGF-2/M6P受体也可能
起转运载体的作用，灭活过量的 IGF-2分子[6]。
2.2　与配体结合特性　IGF-2/M6P受体有多个结合
位点，分别与M 6P 配体(含M 6P 结构的配体)和
IGF-2结合。M6P配体结合区位于胞外区结构域
1~3、结构域 5和结构域 9[7~8]。IGF-2/M6P受体可
结合多种M6P配体，如 TGF-β前体、白血病抑制
因子( leukemia inhibitory factor , LIF)、增殖素
(proliferin)、甲状腺蛋白(thyroglobulin)以及不含
M6P的 IGF-2、视黄酸(retinoic acid)等。IGF-2/M6P
受体不仅可同时结合 IGF-2和M6P配体，而且相互
影响。
研究表明，结构域 13对 IGF-2r与 IGF-2结合
起重要作用，可使亲和力提高 5~10倍[9~10]; 结构域
11由两个反向的 β-折叠片形成桶状，内部凹陷为
IGF-2结合区，桶底部为 β-发夹。由于结构域 13
含有粘连蛋白 -II型结合区相似的插入结构，和结构
域 11毗邻排列，因而增强了 IGF-2与结构域 11结
合的能力。在负鼠(opossum)[11]与袋鼠(kangaroo)[12]
等有袋类动物中，IGF-2r与 IGF-2亲和力小，而
鸡和蛙 IGF-2r与 IGF-2基本上不结合[13]，这很可能
是由于其结构域11的N-末端氨基酸序列明显改变。
IGF-2r与 IGF-2的结合虽限于胎生哺乳动物，但其
糖基识别功能在哺乳动物及非哺乳动物中都存在。
在鱼类中发现 IGF-2r能与 IGF-2结合[14]，提示关于
IGF-2r与 IGF-2的结合还有待进一步阐述。
3　IGF-2/M6P受体的功能
3.1　IGF-2/M6P受体和胞内溶酶体酶的分选　溶酶
体酶的转运对溶酶体的形成至关重要，通过泡状转
运体，新合成的溶酶体酶从内质网、高尔基复合
物、内含体到达溶酶体。最初的转运过程与分泌蛋
白相同，并不需要特殊的信号。在高尔基复合体反
面(trans-Golgi networks, TGN)，通过M6P识别信
号，溶酶体酶与M6P受体结合，随后被笼型小体
(clathrin-coated vesicle)转运至前溶酶体，最后至溶
酶体内，而M6P受体锚定于细胞膜或重新返回高尔
基复合体。溶酶体酶的聚集和转运由两类M6P受体
完成，它们的作用部分重叠但明显不同，IGF-2 /
M6P受体对细胞内新合成的溶酶体酶的分选和转运
比 CD-M6P受体更有效[15]。
溶酶体酶的转运机制并不清楚，研究表明，笼
441龙健儿，等：IGF-2 r的结构和功能及其在胚胎发育中的作用第5期
型蛋白调节蛋白(clathrin adaptor protein-1, AP1)、
M6P受体二亮氨酸分选信号以及ADP-核糖化因子
(ADP-ribosylation factor)介导笼型蛋白集结于笼型小
体并从高尔基复合体产芽泌出[12,16~18]。M6P受体从
内含体到TGN的再循环并不由笼型蛋白介导，而与
受体胞内端相互作用的两种C-末端结合蛋白PACS-1
(phosphofurin acidic cluster sorting protein 1)和 TIP47
(MPR tail interacting protein)有关[19]。资料表明，
PACS-1/AP-1很可能介导M6P受体从早期内含体到
TGN，TIP47/ Rab9 (一种后期GTPase, 增强 TIP47
和M6P受体的亲和力)则介导受体从后期内含体到
TGN 的转移[16]。
3.2　IGF-2/M6P受体对M6P配体的内吞作用　细胞
表面 IGF-2/M6P受体介导许多M6P配体的内吞，并
随后将其激活或降解。对于那些新合成的溶酶体
酶，由于不能被 CD-M6P受体分选或激活后输出，
在 TGN内被 IGF-2/M6P受体重新捕获。IGF-2/M6P
受体在介导溶酶体酶的内吞、促进胞外酶和糖蛋白
基质在细胞间的转移中起重要作用。有证据显示，
这种受体同时也介导增殖素、糖基化的 LIF、凝乳
酶前体(rennin precursor)和表皮生长因子受体的内化
及随后的降解或激活。这种内化过程也形成笼型小
体，通过笼型蛋白相关的调节蛋白AP-2和 IGF-2/
M6P受体 C-末端相互作用[20]。
3.3　IGF-2/M6P受体与IGF-2　IGF-2是目前最为清
楚的与 IGF-2/M6P受体结合的非M6P配体。许多
证据表明，IGF-2通过影响细胞分裂和分化，在哺
乳动物生长发育中起着至关重要的作用，但 IGF-2
的促生长效应主要通过 IGF-1r和 /或 IR，而非 IGF-
2/M6P受体 [21]。IGF-2/M6P受体识别 IGF-2是使 IGF-
2进入溶酶体内并介导其降解的重要机制，这可从
基因打靶实验得到证明：IGF-2/M6P受体基因敲除
后，鼠胚胎个体偏大，循环中 IGF-2浓度升高，并
常因心脏功能异常导致围产期死亡[22]，而同时敲除
IGF-2或 IGF-1r基因后这种现象即消除[23]，因此，
推测 IGF-2/M6P受体缺失致死是由于过量 IGF-2刺
激 IGF-1r 的结果。
IGF-2/M6P受体介导 IGF-2降解的观点被普遍
接受，但在调节 IGF-2引起的其他各种效应中所起
的作用仍有争议。有研究证实，IGF-2/M6P受体结
合 IGF-2可诱导多种特异性应答，如增加肌纤维吸
收氨基酸、肝细胞合成糖原、胰腺细胞分泌胰岛
素、K562细胞的分化、精母细胞基因的表达、人
横纹肌肉瘤的运动性、人外绒膜滋养层细胞的迁
移、刺激犬肾细胞 Na+/H+交换与三磷酸肌醇的产
生、BALB/c 3T3成纤维细胞 Ca2+内流等[24]。
体外研究发现，IGF-2/M6P受体胞内区虽无酪
氨酸激酶活性，但 IGF-2/M6P受体能与G蛋白相互
作用[24~25]。序列分析推测，IGF-2/M6P受体胞内区
段 Arg2410~Lys2423能激活 Giα。另外， IGF-2/
M6P受体 C-末端 Ser2424~Ile2451区段与Gβγ结合
蛋白同源，有抑制腺苷酸环化酶活性[26]。在 3T3和
CHO细胞中，IGF-2 通过作用 Giα蛋白，能刺激
Ca2+内流[24]。也有发现表明，IGF-2/M6P受体激活
G蛋白导致 PKC诱导的细胞内蛋白磷酸化，刺激
MAPK信号途径和 /或降低腺苷酸环化酶活性[24]。因
此，认为 IGF-2/M6P受体介导 IGF-2某些生物学效
应很可能通过 G-蛋白偶联途径。
4　Igf-2r基因印迹及其表达
人 Igf-2r基因约 136 kb，位于第 6号染色体，
含 48个外显子，而小鼠 Igf-2r基因位于第 17号染
色体[27~28]。与其他多结构域受体不同，Igf-2r外显
子的分隔与其结构域并不相对应，胞外区由外显子
1~46翻译，其中15个部分重复性结构域均由3~5个
独立的外显子翻译而成[27]。在转录起始点上游 266
bp的启动子区，有一约 54 bp的增强子，由 2个
E-box基序，可能与转录因子 Sp1和NGF-1A结合
的位点构成[29]。小鼠 Igf-2r基因在外围组织中为父
源性印迹(paternal imprinting)，母源性等位基因表
达。基因印迹(gene imprinting)与其启动子区和内含
子 2结构的DNA差异甲基化修饰相关。但在中枢神
经系统中，由于其启动子区未甲基化，因而双亲等
位基因均表达。尽管 Igf-2r基因在人类大部分组织
中都表达，但其表达水平受组织特异性和发育阶段
性调控 [ 30 ]。
基因印迹是胎生哺乳动物普遍存在的表观遗传
(epigenetic heredity)现象，通常在配子的形成后期基
因被印迹。基因印迹的消除和重建与细胞DNA甲基
化水平密切相关，认为在原祖生殖细胞(primordial
germ cells)的去甲基化过程(DNA demethylation)伴随
着原有印迹的消除，而减数分裂后配子形成或成熟
时基因印迹得到重建[31~32]，基因印迹的重建与维持
与DNA甲基化转移酶(DNA methylation transferase,
DNMT)有关。DNMT3L对于卵细胞DNA甲基化[33~34]、
DNMT3A (而不是DNMT3B)对于基因印迹控制区
(imprinting control region, ICR)的甲基化至关重要[35]。
ICR通常 GC含量高，富含 CpG结构，形成 CpG
岛(CpG island)。由于 ICR调控等位基因印迹主要通
442 生命科学 第17卷
过差异甲基化修饰，因而 ICR在有的文献中也叫
DNA甲基化差异修饰区(DNA differentially methylated
region, DMR)。Igf-2r基因有两个 ICR区，ICR1在
基因启动子和外显子 1前端，而 ICR2位于内含子 2
内[36~37]。将 Igf-2r基因 ICR取代内源性基因 Rasgrf1
重复区，可诱导 Rasgrf1父源性等位基因甲基化，
显然 Igf-2r基因 ICR对控制 Igf-2r基因的表达至关重
要[37]。另外，在胚外组织(extra-embryonic tissue)，
ICR2对抑制位于 Igf-2r基因下游几百kb之外其他两
个父源性等位基因 Slc22a2、Slc22a3的表达也很重
要[35](图 1)。小鼠模型研究表明，ICR2内含Air (anti-
sense Igf-2r RNA)的转录启动区，控制长达 400 kb
的非翻译性RNA的转录。Sleutels等[36]将 PolyA信号
引入Air基因形成一截短的转录本，从而证明Air对
于父源性等位基因 Igf-2r、Slc22a2、Slc22a3的印
迹沉默至关重要。由于其导致基因沉默的方式与
Kcnq1基因簇沉默，以及 X-染色体的失活非常相
似，而Kcnq1基因簇沉默和X-染色体的失活研究证
明，基因的沉默过程还与 Eed和 Enx等梳状蛋白
(polycomb group proteins, PcG)，以及组蛋白的甲
基化修饰密切相关[38~39]，因而这些蛋白也很可能参
与了 Igf-2r基因簇的印迹和沉默。但对人来说，情
况可能不同，人 Ig f-2r 两个亲缘性等位基因都表
达，异常三倍体胎盘组织中也未能检测到 Air RNA
[40]。在小鼠神经系统中，由于两个亲缘性等位基因
都表达，因此也很可能 Air和 Igf-2r基因的印迹并
不关联。哺乳动物进化研究资料表明，Igf-2r基因
印迹随着侵入性胎盘的出现逐渐形成，从有袋类动
物开始出现。值得注意的是，尽管负鼠(Opossum)
Igf-2r基因被印迹，但并没有小鼠内含子 2中类似
的序列[41]。这就意味着在不同的哺乳动物及有袋类
动物中，Igf-2r基因印迹的机制可能并不相同，或
者通过其他的一些表观遗传结构修饰，如对组蛋白
的修饰等达到对基因印迹的目的[42]。　
5　IGF-2r与生长发育
首先证明IGF-2r在生长发育中起作用的证据来
自过度生长的 Tme (T-maternal effect)小鼠，IGF-2r
功能缺失后，小鼠出现过度生长[43]。特异性敲除小
鼠 Igf-2r母源性等位基因导致胎儿过度生长，特别
是心脏和胎盘。因此推测，Igf-2r母源性等位基因
敲除小鼠围产期死亡很可能是由于 IGF-2r功能缺失
导致心血管和呼吸系统发育不全所致。这一推测可
从 Igf-2r敲除后 IGF-2r水平升高，以及 Igf-2r敲除
小鼠与Igf-2基因敲除小鼠杂交后这一现象得到缓和
的事实得到证明[22~23]。用组成性启动子驱动 Cre表
达来破坏 Igf-2r基因，Wylie等[44]同样观察到相似的
胚胎过度生长和致死现象，从而进一步证实了 Igf-
2r基因在胚胎发育中的重要作用。但 Igf-2r基因功
能丧失致死的原因，还有待于各种条件性敲除
(conditional knock-out)动物模型的建立。最初用白
蛋白和肌氨酸激酶(creatin kinase)启动子驱动，通过
Cre介导的肝脏和肌肉组织中Igf-2r基因敲除实验并
未观察到上述现象，显然在 Cre表达前，IGF-2与
IGF-2r的相互作用在胚胎发育中有重要意义[45]。最
近，大动物的克隆过程经常出现胎儿过度肥大和围
产期死亡现象，这很可能与 Igf-2r基因 ICR甲基化
被破坏，Igf-2r基因表达异常有关[46]。
另外，可溶性 IGF-2r在体外抑制细胞分裂，说
明 IGF-2r还可能通过非 IGF-2依赖性机制起作用。
以角蛋白(keratin)启动子驱动的可溶性 IGF-2r(无跨
膜区)转基因动物器官相对较小，与 Igf-2基因敲除
小鼠杂交后器官更小，说明 IGF-2r还存在不依赖
IGF-2的作用途径[6,47]。小鼠 Igf-2r双等位基因都表
达，则胚胎生长缓慢。因此对于人类 Igf-2r双等位
基因表达，除却父源和母源性基因在竞争母源性卵
质不说，这种“双亲竞争冲突”假说(“parent con-
flict”hypothesis)在进化上究竟有何优势还有待于进
一步阐述。
6　结束语
近来，更多与 IGF-2r作用的配体被发现，IGF-
2r的细胞内信号传递和相关组分也逐渐阐明，为深
入理解 IGF-2r结构和功能提供了有力的证据，但信
号传递靶蛋白以及与 IGF-2r转运相关的因子还有许
多不明确的地方。对 IGF-2r基因结构、基因印迹
和调控，以及条件敲除动物模型的建立为理解 IGF-
2r在胚胎发育中的作用奠定了基础，但 IGF-2r影响
图1　DNA甲基化差异修饰区和 Air RNA
　　对父源性Igf-2r基因的印迹调控
由于父源性 Igf-2r基因 DMR2 未被甲基化, 非编码性 Air RNA抑制
父源性等位基因 Ig f-2 r、S lc 22 a 2、S lc 22 a 3 的表达。M：母源
性等位基因；P, 父源性等位基因; 空圆圈：D M R 未被甲基化，
实心圈：D M R 被甲基化
443龙健儿，等：IGF-2 r的结构和功能及其在胚胎发育中的作用第5期
胚胎发育的机理还有待深入的研究。
致谢：非常感谢任兆瑞教授认真阅读本文和提出的
宝贵修改意见。
[参　考　文　献]
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