全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 3期
2008年 6月
Vol. 20, No.3
Jun., 2008
SDF-1/CXCR4轴在缺氧缺血性脑损伤中的研究进展
李士勇，邓宇斌*
（中山大学中山医学院病理生理教研室，广州 510080）
摘　要：干细胞在许多组织器官显示巨大的细胞分化潜能，其治疗缺血缺氧性疾病成为当前研究的热
点。已知局部缺血可诱导干细胞的动员，并能感受组织损伤而定向迁移到损伤区并进行分化。具有趋
化因子受体 4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)的干细胞迁移到高表达间质细胞来源的因子 -1(stromal
cell-derived factor-1，SDF-1)的组织区域，这种细胞的迁移运动能被CXCR4拮抗剂所阻断或通过CXCR4
的过表达增强迁移的运动。SDF-1-CXCR4轴是体内各种类型的干细胞迁移及细胞在骨髓的滞留和归巢中
的重要调节物质。本文就缺氧缺血性脑损伤的骨髓间质干细胞(bone marrow stromal cell,BMSC)治疗, SDF-
1-CXCR4轴在MSCs动员和损伤、修复中的作用作一综述。
关键词：基质细胞衍生因子 -1; 迁移; 干细胞; 缺血缺氧
中图分类号：Q813; R743.31　　文献标识码：A
Research progress in effects of SDF-1/CXCR4 axis on
hypoxia-ischemia brain injury
LI Shi-yong, DENG Yu-bin*
(Department of Pathophysiology, Zhongshan Medical College, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China)
Abstract: Stem cells have exhibited great differentiation potentiality, which can be used in therapy for ischemia-
hypoxia diseases. Ischemia is known to induce mobilization of stem cells. The tissue injury is sensed by the
stem cells and they migrate to the site of damage and undergo differentiation. The SDF-1/CXCR4 axis is
mediator for the migration of many types of stem cells and stagnation and homing of bone marrow cells. CXCR4
stem cells migrate to the sites highly expressing SDF-1.The cells trafficking can be blocked by CXCR4（CXC
chemokine receptor 4）antagonist or enhanced by overexpression of CXCR4. The aim of this review is to
summarize recent studies into the role of SDF-1/CXCR4 axis in migration and tissue recovery of bone marrow
stromal cells and the BMSCs based therapy for hypoxia-ischemia brain damage.
Key words: stromal cell-derived factor-1; migrate; stem cell; hypoxia-ischemia brain injury
文章编号 ：1004-0374(2008)03-0463-04
收稿日期：2007-12-03；修回日期：2008-01-28
基金项目：广东省科技计划项目 (2005B50301012)
* 通讯作者：E-mail: dengyub@mail.sysu.edu.cn
缺氧缺血性脑损伤是一种常见的中枢神经系统
损伤，可直接导致神经组织破坏，造成神经功能障
碍，而且损伤后周围脑组织肿胀、缺血，还会进
一步引起周围尚未直接受创的组织受到损伤。缺氧
缺血性脑损伤的修复是一个十分复杂的课题，存在
着大量的未知数。在过去十年左右的时间里, 人们
在干细胞领域的研究获得了突飞猛进的发展，有关
干细胞移植治疗的研究结果不断被报道。
机体和组织中有各种细胞因子及其受体，细胞
因子可结合多种受体，同一种受体可结合多种细胞
因子，但 SDF-1可特异性的结合到趋化因子受体 4
(CXC chemokine receptor 4，CXCR4），这表明
SDF-1-CXCR4轴有重要的生物学功能。SDF-1-
CXCR4轴对干细胞治疗缺氧缺血性脑损伤起重要作
464 生命科学 第20卷
用，可通过干扰 SDF-1-CXCR4轴使干细胞由骨髓流
出进入外周血液循环，到达缺氧缺血性脑损伤部位。
SDF-1-CXCR4轴对干细胞迁移到损伤区进行组织修复
也发挥重要作用。本综述就 SDF-1/CXCR4轴在干细
胞的迁移及对损伤的修复作用进行简要的阐述。
1 SDF-1-CXCR4 轴的激活途径
SDF-1是趋化因子家族成员，是参与炎症反应
的化学小分子。SDF-1对表达 CXCR4的骨髓间质
干细胞（bone marrow stromal cell, BMSC）具有强
大的化学吸引作用，在外周循环与骨髓之间的
BMSC转运(动员和归巢)中起重要作用。SDF-1与
CXCR4 结合促进 CXCR4二聚体形成，激活后的
CXCR4 与 Gα蛋白结合[1]，通过 Janus激酶(janus
kinase, JAK)2和JAK3激酶受体激活，可引起CXCR4
的C末端酪氨酸残基磷酸化[2]，激活的CXCR4-SDF-1
复合物可在细胞表面迅速内化，并通过G蛋白偶联
激酶受体结合抑制蛋白，陷入的 CXCR4可能在细
胞表面再次表达。在脱敏期，激活MEK激酶-MAPK
p42/44 级联反应使CXCR4内化对终止受体信号是必需
的[ 3 ]。
激活CXCR4的信号也包括激活钙电流和局部的
黏附因子，如富含脯氨酸的激酶 2(Pyk-2)、Crk相
关物质(p130Cas)、黏着斑激酶(FAK)、桩蛋白、
N ck (一种连接蛋白)、C r k（C T 1 0 r eg u l a t e d
kinase）、CrkL（CT10 regulator of kinase like)、
蛋白激酶 C、磷脂酶 C[4,5]，以及 Ras信号途径中的
几个小分子，如 Src、Lyn、Fyn、Lck、 T-cell。
激活的zeta链相关蛋白-70(zeta-associated protein-70,
ZAP-70 )分子也参与 C XC R4 信号的激活[6]。在
CXCR4信号激活过程中小的GTP酶是重要的，也
参与细胞沿着 SDF-1梯度迁移。另外，Ras相关的
对接蛋白 p62Dok-1也负性调节 T细胞株的趋化性，
JAK2、JAK3和Tyk-2 也与某些细胞株的CXCR4有
关[7]，可能以 Gα依赖的激活方式转磷酸化。激活
CXCR4信号时，转录因子家族的几个成员可能被招
募和磷酸化，激活 C X C R 4 信号的转录激活子
（signal transducer and activator of transcription，
STAT）蛋白亚型与细胞类型有关，例如 STAT2和
4而不是 1、3、5和 6激活造血的CTS前体细胞株，
STAT1、2、3和 5而不是 STAT4或 6激活急性淋
巴细胞白血病细胞[8]。然而，在人类 CD34+原始的
造血干细胞和许多已建立的人类淋巴造血干细胞
株，并未发现 SDF-1诱导 STAT1、3、5和 6的酪
氨酸磷酸化。含有 SH2结构域的磷酸化酪氨酸蛋白
（SH2-containing inositol phosphate phosphalase，
SHIP）、SHIP2和膜表面表达的造血磷酸酶CD45也
参与 C XC R4 信号的调节，鼠源的造血细胞缺乏
SHIP1对SDF-1趋化的反应性[9]，SHIP2也与CXCR4
相关且调节 SDF-1诱导的T和前 B细胞的迁移，类
似的 CD45表达阴性的淋巴细胞对 SDF-1梯度的趋
化性降低。CD45与脂筏内的 CXCR4相关，通过
环糊精（脂筏形成抑制剂）的预处理能抑制 CD45
与脂筏内的 CXCR4的相互作用，SDF-1刺激细胞
的运动（运动性和迁移的方向）被抑制[10-12]。磷脂
酰肌醇 -3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)-
蛋白激酶 B（threonine kinase, Akt; protein kinase B，
PKB）途径在干细胞的运动中起关键作用，Akt磷
酸化 /激活的负调节蛋白，能增加 Akt的磷酸化，
增加对 SDF-1的趋化性[13,14]。SDF-1介导的细胞流
动性和趋化性被几个信号分子共同影响，可能与促
细胞分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein
kinase，MAPK) p42/44—转录激活因子Elk-1途径有
关 [ 1 5 ]。
2 SDF-1/CXCR4轴对损伤区血管增生的作用
SDF-1在血管发生中的作用是新近研究的一个
新方向，这显然是 SDF-1在组织修复中作用的重要
方面。SDF-1/CXCR4轴能够促进血管增生，缺血
组织中毛细血管的密度与 SDF-1和缺氧诱导因子 -1
（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的表达程度
有密切关系[16-18]。本实验室在大鼠脑缺血模型中发
现在脑缺血后 1d，静脉注射MSCs能通过血脑屏障
并迁移到缺血损伤的脑组织，并随着时间的推移
MSC也呈现运动趋势。将 SDF-1和血管内皮生长因
子（vascular endothelial growth factor，VEGF)注
射到小鼠皮下，SDF-1表现出相当强的促微血管形
成的能力。同时 SDF-1与VEGF之间存在着相互作
用,VEGF能够诱导内皮细胞中 SDF-1的表达，而
SDF-1也能诱导VEGF的表达。同样在缺血损伤的
组织中 SDF-1也能促进血管形成，这种作用与内皮
前体细胞的招募相关。体外实验中，表现出 SDF-1
剂量依赖性的迁移，SDF-1也能减缓细胞的凋亡。
体内实验中，Ceradini和Gurtner[19]发现内皮细胞分
泌的 SDF-1在组织缺血时作为一个信号指示因子，
其分泌直接受到 HIF- 1 调节，在缺血时 SDF -1、
VEGF和HIF-1之间也存在密切的关系[20]。SDF-1基
因在内皮细胞的表达由HIF-1调节，HIF-1诱导的
465第3期 李士勇，等：SDF-1/CXCR4轴在缺氧缺血性脑损伤中的研究进展
SDF-1的表达能增加 CXCR4+细胞的黏附、迁移和
向缺血组织归巢的特性。阻断缺血组织的 SDF-1的
表达或 CXCR4在循环细胞上的表达，祖细胞便不
能向损伤区迁移。实验数据表明 CXCR4+祖细胞被
再生组织的募集受到氧浓度梯度调节[21]。VEGF、
SDF-1 和 CXCR4基因的表达只在急性损伤时升高，
在慢性损伤却表现为下降，HIF-1也只在急性缺血
组织高水平表达，这两者之间存在一定的联系。而且
这三者基因的表达与毛细血管所在部位密切相关[22]。
3 SDF-1/CXCR4轴在BMSC迁移至脑损伤区的作用
SDF-1在局灶脑缺血早期呈正调节表达，提示
该趋化因子在BMSC向骨髓和局部缺血组织的迁移
中可能通过相似的信号途径起作用。脑缺血时
SDF-1的高峰表达则可持续到 7d，30d后依然高于
正常[23,24]，Chopp研究小组研究发现缺血 4个月后
SDF-1在缺血周边区仍维持在较高的水平。我们实
验室也同样在鼠中风后的 1d、7d注射骨髓间质干细
胞有利于功能恢复，且在大鼠脑缺血的脑内用免疫
组化的方法检测到 SDF-1在 10d内都呈现较高的水
平。损伤组织可能通过诱导 SDF-1正调节与循环中
BMSC的 CXCR4相互作用，使 BMSC向损伤部位
趋化聚集，进而修复组织功能，SDF-1还能增加损
伤区新生血管形成。Chopp研究小组延迟注射细胞
的时间，在雌性大鼠大脑中动脉阻塞 2h，一个月
后注射雄性的BMSCs或磷酸化的缓冲盐，动物在 3
个月后处死；另一非治疗组在大脑中动脉阻塞一个
月后处死。在一个月给予BMSC治疗的组有明显的
功能恢复，原位杂交技术表明，BMSCs定位在同
侧半球并存活，双标染色表明大约 13%和 6%移植
细胞表达星形胶质细胞的标记 (胶质纤维酸性蛋白
glial fibrillary acidicprotein，GFAP)和神经元标记（微
管相关蛋白2 microtubule-associated protein 2，MAP-2）。
另外，BMSC处理组减少疤痕的厚度，增加同侧半脑
的脑室下区增殖细胞和少突胶质前体细胞的数目[23]。
4 干细胞治疗缺血缺氧性脑病
越来越多的研究表明，移植外源性的MSCs到
达缺血缺氧损伤区，分化为神经细胞或是分泌神经
营养因子，促进损伤区神经元的再生和轴突的延
长，减少脑损伤的体积，增加新生血管的生成和脑
血流量，改善动物运动和感觉等神经功能的恢复。
Zinkova 等[25]在大鼠脑缺血（middle cerebral artery
occlusion，MCAO)3d后尾静脉注射 5×106的MSCs，
发现其能够明显减少缺血面积和损伤边缘区的范
围，增加损伤区新生血管的数量，证明MSCs能够
有效地治疗缺血性脑损伤。Okazaki等[26]观察脑缺
血 1d、3d和 7d后凋亡蛋白生存素和Bcl-2的表达变
化，发现移植MSCs治疗组能抑制生存素和Bcl-2的下
降，并对脑具有较强的保护作用。最近很多研究者
用基因修饰的方法体外包装MSCs，使MSCs在脑
缺血等损伤局部分泌更多的营养因子，如 BDNF、
VEGF和 PIGF等[27-29]，促进其向神经方向的分化，
改善微环境，减少神经元的凋亡。
虽然干细胞移植治疗取得了一些进步，但仍有
许多问题需要进一步研究解决：(1)目前MSCs的给
药途径多为局部给药或静脉注射，局部注射可能引
起损伤区的再次损伤，静脉输注可使MSCs在全身
分布，到达损伤部位的细胞数量较少，且它是否会
影响其他组织正常的功能，尚待进一步的研究；
(2)干细胞如何到达缺血缺氧损伤区，具体的机制仍
不是很清楚；( 3 )到达损伤区的干细胞如何分化，
是否会引发肿瘤或增加肿瘤的发生风险，需进一步
探讨；(4) MSCs的移植治疗大多还在动物实验阶
段，到临床应用还有很长的路要走。
5 展 望
干细胞移植疗法可能为将来缺血缺氧性疾病的
康复治疗服务，其中干细胞的损伤趋化特性具有重
要意义，如何将干细胞作为基因治疗的载体，并促
使其向靶部位定向迁移而达到治疗目的已成为研究
热点。SDF-1在表达 CXCR4的 BMSC聚集到损伤
组织中起重要作用，提示 SDF-1不仅介导BMSC的
趋化，还促进 BMSC整合入局部缺血的脑损伤区。
人们对SDF-1/CXCR4这些介导BMSC转运分子信号
的深入了解，有助于移植的干细胞向特异部位迁移
或抑制其迁移的细胞治疗策略的发展，进而促进损
伤脑神经功能的改善。
[参 考 文 献]
[1] Vila-Coro AJ, Rodriguez-Frade JM, De Ana AM, et al. The
chemokine SDF-1 triggers CXCR4 receptor dimerization
and activates the JAK/ STAT pathway. FASEB J, 1999, 13
(13): 1699-710
[2] Cheng ZJ, Zhao J, Sun Y, et al. β-arrestin differentially
regulates the chemokine receptor CXCR4-mediated signal-
ing and receptor internalization, and this implicates multiple
interaction sites between β -arrestin and CXCR4. J Biol
Chem, 2000, 275: 2479-85
[3] Kijowski J, Baj-Krzyworzeka M, Majka M, et al. The SDF-
1-CXCR4 axis stimulates VEGF secretion and activates
integrins but does not affect proliferation and survival in
466 生命科学 第20卷
lymphohematopoietic cells. Stem Cells, 2001, 19(5): 453-66
[4] Tilton B, Ho L, Oberlin E, et al. Signal transduction by CXC
chemokine receptor 4-Stromal cell-derived factor 1 stimu-
lates prolonged protein kinase B and extracellular signal-
regulated kinase 2 activation in T lymphocytes. J Exp Med,
2000, 192(3): 313-24
[5] Wang JF, Park IW, Groopman JE. Stromal cell-derived fac-
tor-1α stimulates tyrosine phosphorylation of multiple focal
adhesion proteins and induces migration of hematopoietic
progenitor cells: roles of phosphoinositide-3 kinase and pro-
tein kinase C. Blood, 2000, 95(8): 2505-13
[6] Kremer KN, Humphreys TD, Kumar A, et al. Distinct role
of ZAP-70 and Src homology 2 domain-containing leuko-
cyte protein of 76 kDa in the prolonged activation of extra-
cellular signal-regulated protein kinase by the stromal cell-
derived factor-1α/CXCL12 chemokine. J Immunol, 2003, 17
(1): 360-7
[7] Okabe S, Fukuda S, Kim YJ, et al. Stromal cell-derived fac-
tor-1 α/CXCL12 induced chemotaxis of T cells involves
activation of the RasGAP-associated docking protein
p62Dok-1. Blood, 2004, 10(2): 474-80
[8] Walmsley MJ, Ooi SK, Reynolds LF, et al. Critical roles for
Rac1 and Rac2 GTPases in B cell development and signaling.
Science, 2003, 302(17): 459-62
[9] Fernandis AZ, Cherla RP, Ganju RK. Differential regulation
of CXCR4- mediated T-cell chemotaxis and mitogen-acti-
vated protein kinase activation by the membrane tyrosine
phosphatase, CD45. J Biol Chem, 2003, 278(11): 9536-43
[10] Lim HW, Broxmeyer HE, Kim CH. Regulation of trafficking
receptor expression in human forkhead box P3+ regulatory T
cells. J Immunol, 2006, 177(2): 840-51
[11] Chernock RD, Cherla RP, Ganju RK. SHP2 and cbl partici-
pate in α- chemokine receptor CXCR4-mediated signaling
pathways. Blood, 2001, 97(3): 608-15
[12] Hernandez PA, Gorlin RJ, Lukens JN, et al. Mutation in the
chemokine receptor gene CXCR4 are associated with WHIM
syndrome, a combined immunodeficiency disease. Nat Genet,
2003, 34(1): 70-4
[13] Roland J, Murphy BJ, Ahr B, et al. Role of intracellular
domains of CXCR4 in SDF-1-mediated signaling. Blood,
2003, 101(2): 399-406
[14] Libura J, Drukala J, Majka M, et al. CXCR4-SDF-1 signal-
ing is active in rhabdomyosarcoma cells and regulates
locomotion, chemotaxis, and adhesion. Blood, 2002, 100(7):
2597-606
[15] Wysoczynski M, Reca R, Ratajczak J, et al. Incorporation
of CXCR4 into membrane lipid rafts primes homing-related
responses of hematopoietic stem/progenitor cells to an SDF-
1 gradient. Blood, 2005, 105(1): 40-8
[16] Ceradini DJ, Kulkarni AR, Callaghan MJ, et al. Progenitor
cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1
induction of SDF-1. Nat Med, 2004, 10(8): 858-64
[17] Chang YC, Shyu WC, Lin SZ, et al.Regenerative therapy for
stroke. Cell Transplant, 2007, 16(2): 171-8
[18] Hou M, Yang KM, Zhang H, et al. Transplantation of mes-
enchymal stem cells from human bone marrow improves
damaged heart function in rats. Int J Cardiol, 2007, 115(2):
220-8
[19] Ceradini DJ, Gurtner GC. Homing to hypoxia: HIF-1 as a
mediator of progenitor cell recruitment to injured tissue.
Trends Cardiovasc Med, 2005, 15(2): 57-63
[20] Fadini GP, Sartore S, Schiavon M, et al.Diabetes impairs
progenitor cell mobilisation after hindlimb ischaemia-
reperfusion injury in rats. Diabetologia, 2006, 49(12): 3075-84
[21] Heeschen C, Lehmann R, Honold J, et al. Profoundly re-
duced neovascularization capacity of bone marrow mono-
nuclear cells derived from patients with chronic ischemic
heart disease. Circulation, 2004, 109(13): 1615-22
[22] van Weel V, Seghers L, de Vries MR, et al. Expression of
vascular endothelial growth factor, stromal cell-derived fac-
tor-1, and CXCR4 in human limb muscle with acute and
chronic ischemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27
(6): 1426-32
[23] Shen LH, Li Y, Chen J, et al. Therapeutic benefit of bone
marrow stromal cells administered 1 month after stroke. J
Cereb Blood Flow Metab, 2007, 27(1): 6-13
[24] Miller JT, Bartley JH, Wimborne HJ, et al. The neuroblast
and angioblast chemotaxic factor SDF-1 (CXCL12) expres-
sion is briefly up regulated by reactive astrocytes in brain
following neonatal hypoxic-ischemic injury. BMC Neurosci,
2005, 6: 63
[25] Zinkova NN, Gilerovich EG, Sokolova IB, et al. Mesen-
chymal stem cells-based therapy of brain ischemic stroke in
rat. Tsitologiia, 2007, 49(7): 566-75
[26] Okazaki T, Magaki T, Takeda M, et al. Intravenous admin-
istration of bone marrow stromal cells increases survivin
and Bcl-2 protein expression and improves sensorimotor
function following ischemia in rats. Neurosci Lett, 2008,
430(2): 1909-14
[27] Kurozumi K, Nakamura K, Tamiya T, et al. Mesenchymal
stem cells that produce neurotrophic factors reduce ischemic
damage in the rat middle cerebral artery occlusion model.
Mol Ther, 2005, 11(1): 96-104
[28] Kurozumi K, Nakamura K, Tamiya T, et al. BDNF gene-
modified mesenchymal stem cells promote functional re-
covery and reduce infarct size in the rat middle cerebral
artery occlusion model. Mol Ther, 2004, 9(2): 189-97
[29] Mahmood A, Lu D, Chopp M. Intravenous administration
of marrow stromal cells (MSCs) increases the expression of
growth factors in rat brain after traumatic brain injury. J
Neurotrauma, 2004, 21(1): 33-9