全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 3期
2008年 6月
Vol. 20, No. 3
Jun., 2008
细胞信号转导与X连锁的
非特异性精神发育迟滞
张来军1,2, 贾敬芬1*, 张富昌1*
(1 西北大学生命科学学院，西安 710069；2 甘肃省陇东学院生命科学系，庆阳 745000)
摘　要：非特异性精神发育迟滞是患者仅表现出一般或特殊认知功能障碍的一种病症。对相关的基因
及其生理功能进行研究，不仅对弄清非特异性精神发育迟滞的遗传基础有重要意义，还能揭示人类认
知功能的分子遗传机理。文章对一些涉及 X连锁的非特异精神发育迟滞的基因，其表达产物同时参与
细胞信号转导的信号分子，如跨膜受体、鸟苷酸相关蛋白和激酶的生理功能及其研究现状进行了阐述，
揭示了细胞信号转导与人类认知活动之间的密切关系，为精神发育迟滞的治疗或预防提供新思路。
关键词：非特异性精神发育迟滞；信号转导；G 蛋白
中图分类号：R749 .1；Q2 5　　文献标识码：A
Signal transduction and X-linked non-specific
mental retardation
ZHANG Lai-jun1,2, JIA Jing-fen 1*, ZHANG Fu-chang1*
(1 College of Biological Sciences, Northwest University, Xi’an 710069, China;
2 Department of Life Science, Longdong College, Qingyang 745000, China )
Abstract: Non-specific mental retardation(NSMR) is a kind of disease, of which patients appear simple
phenotypes of generic or specific cognitive impairment. Studying of the biological functions of NSMR related
genes is of great importance, not only to clarify the genetic basis of NSMR, but also to reveal the molecular genetic
mechanisms of human cognitive function. This paper expounds the physiological functions and recent progresses
of X-linked NSMR related genes, and the proteins they coded, such as transmembrane receptors, guanine
nucleotide related proteins, and kinases, which play a crucial role in the signal transduction. The closed relation
between human cognitive behavior and signal transduction is illustrated, which might provide a new in sight
for prevention and therapies of mental retardation.
Key words: non-specific mental retardation; signal transduction; guanine nucleotide-binding proteins
文章编号 ：1004-0374(2008)03-0458-05
精神发育迟滞(mental retardation, MR)是多种不
同病因引起的以智力低于正常水平为主要临床特征
的一类综合性病症，主要的特征是智力低下和社会
适应能力障碍，可以同时伴有某种精神和躯体疾
病，且一般均在发育成熟前发病。基于所表现出的
临床症状，常分为两种类型，对于受累的患者，除
了认知缺陷外还涉及其他疾病表型，如颅面部特征
的改变、手足的发育异常或新陈代谢的改变，称之
为精神发育迟滞综合征(syndromic mental retardation,
收稿日期：2007-12-24；修回日期：2008-01-21　
基金项目：国家自然科学基金项目(30470577) ；国家
十五科技攻关计划项目(2001BA901A49)
*通讯作者：贾敬芬, E-mail: jiajf38@nwu.edu.cn；张
富昌, E-mail：zhfch@nwu.edu.cn
SMR) ；如果仅表现出智力低下或认知损伤以及社
会适应能力差以外，没有其他的临床症状和特殊体
征，则称为非特异性精神发育迟滞(non-syndromic
or non-specific mental retardation, NSMR)。对造成
459第3期 张来军，等：细胞信号转导与 X 连锁的非特异性精神发育迟滞
精神发育迟滞的基因进行研究，探索其基因表达产
物的生理功能，为揭示人类精神活动与认知过程的
分子基础提供了有用的线索。特别是对非特异性精
神发育迟滞遗传病因的研究，其认知功能障碍对应
于发生了突变的基因，基因的生理功能也可能代表
了认知行为的某一过程。
近年研究发现X染色体上的一些与MR有关的
基因，其表达产物同时涉及信号转导过程，从而体
现了细胞信号转导与维持正常认知功能之间的密切
关系。基于 X连锁的 NSMR基因，其表达的产物
又同时参与细胞信号转导，本文分析了几种不同类
型的影响神经和认知功能的信号转导分子及其生理
功能，以期揭示一些MR的致病机理，为将来治疗
提供依据。对这些信号分子的研究目前仍在不断的
探索中。
1　受体
1.1　TM4SF2　跨膜受体是不能透过细胞膜的信号
分子转导其信号的蛋白，与这些信号转导通路中的
蛋白相应的基因变异会直接或间接导致MR 的发
生。TM4SF2基因位于 Xp11.4，是与 NSMR有关
的基因之一。编码的蛋白属四跨膜蛋白超家族成
员，也叫 tetraspanin家族。它们是细胞表面蛋白，
跨膜四次，构成两个胞外结构域。这些蛋白质具有
相互结合或与β1-整合素以及一型或二型HLA蛋白
结合的能力。与β1-整合素的相互结合可以激活Rac
和 RhoGTP酶，从而调节几种细胞过程，如细胞骨
架动态结构的调控，激活信号转导通路，细胞的增
殖、支持和迁移。通过这些相互作用，对控制轴
突生长起作用[1]。首次发现这一基因与XLMR的关
系是在 2000年，Zemni 等对一位MR患者研究发现
其 TM4SF2基因由于X;2平衡易位断点而失活导致
MR产生。后来又发现了两个病例，患者的TM4SF2
基因发生突变造成了一个提前终止密码子和一个错
义突变。TM4SF2高度表达于大脑皮质和海马，包
括初级嗅皮层。
1.2　IL1RAPL　IL1RAPL基因位于Xp22.1— 21.3，
编码 696个氨基酸组成的蛋白，这种蛋白与人类和
小鼠的 IL-1受体辅助蛋白有同源性，与已知的人类
IL-1RACP(570个氨基酸)有大约 52%的同源性，是
IL-1/Toll受体家族中新的一种，细胞外部分由三个
免疫球蛋白 Ig样结构域构成，胞内为 IL-1/Toll受体
家族 TIR(Toll/IL-1 receptor)结构域特征。IL1RAPL
具有特殊的 150个氨基酸的羧基末端，与任何已知
功能的蛋白质没有同源性。实验发现 IL1RAPL不是
IL-1的受体蛋白，而是通过其特殊的C-末端结构域
与神经元钙感受器(neuronal calcium sensor-1， NCS-1)
相互作用，调节 Ca2+依赖的出胞作用[2]。在NCS-1
过表达的PC12细胞中可观察到特异的电压门控钙离
子通道(N-type voltage-gated calcium channels，N-
VGCC)的功能受损失，在 IL1RAPL1细胞中下调
NCS-1又可观察到N-VGCC活性的恢复，进而证实
IL1RAPL1相关的精神发育迟滞是由于N-VGCC及或
神经元钙感受器依赖的突触和神经元活性的破坏造
成的 [ 3 ]。对小鼠大脑进行的原位杂交实验显示，
IL1RAPL1转录物在初级嗅皮层、内嗅皮层、海马
及其齿状回、鼻周及后周缘、乳头体、上乳房神
经核等脑结构中高度表达。
在 Xq2 2 还发现了一个基因 IL1RAPL2，与
IL1RAPL有相同的结构域、相同的外显子和内含子
结构，表达的蛋白也高度类似(70.4%相似性)，也
具有与其他相关蛋白都不相同的特有的 C- 末端序
列。在大脑发育过程中，IL1RAPL2表现为有限制
的、特异的表达，说明在神经系统发育及其正常机能
中这个基因和 IL1RAPL一样具有关键作用[4]。
2　GTP-酶信号转导相关基因及其蛋白
被受体配体相互作用激活的一个多蛋白家族是
G蛋白及其相关的调节蛋白。G蛋白与GTP结合时
呈活化态，与 GDP结合时呈失活化态，两种状态
的相互转换就构成了GTP酶循环。这一过程有大量
的调节蛋白调节GTP水解效率，以及GTP与GDP
之间的转换。研究发现，这个信号转导超家族的三
个分子与NSMR有关，它们是Oligophren-1、GDI1
和ARHGEF6。另外PAK3是这个级联反应的下游效
应激酶，其变异也是MR 的一个诱因。因此，小
G蛋白及其相关的调节蛋白在神经发育和可塑性方
面有重要作用。
2.1　Oligophrenin-1 (OPHN1)　Oligophrenin-1位于
Xq12，编码由 802个氨基酸构成的 RhoGTP酶激活
蛋白(RhoGTPase-activating protein, RhoGAP),RhoGAP
激活 RhoGTP酶内在的GTP酶活性，使形成GDP
结合形式，失活后的 RhoGTP酶不能再和效应器结
合，使信号转导活动告一段落，为下一个循环做准
备。OPHN1的 RhoGAP结构域可激活 Rho、Rac1
和 Cdc42三种 GTP酶内在的活性，不表现出特异
性。由OPHN1过表达所诱导的细胞形态学改变的
实验显示，在OPHN1过表达的地方通过其RhoGAP
460 生命科学 第20卷
结构域使 Rho和 Cdc42失活，以在体内调节细胞骨
架[5]。用 RNA干扰和反义RNA方法，抑制OPHN1
在大鼠海马脑片CA1神经元中的表达水平，显著减
少了树突棘长度[6]。OPHN1敲除鼠显示出空间记忆
的缺陷，并伴随有社会行为的损害，如偏侧性
(lateralization)极度活跃。OPHN1功能的失活增加了
不成熟树突棘的密度及比例。用OPHN1功能缺陷
的动物模型，证实OPHN1在发育的所有时期都是
必需的，也揭示了OPHN1通过维持成熟树突棘的密
度或限制新的丝状伪足的延伸调控树突棘的成熟[7]。
OPHNI的mRNA在婴儿脑、肺、肾表达，表达的
成人组织有脑、胎盘、骨骼肌、肾、胰脏 [ 6 ]。
2.2　GDI1　囊泡融合和循环的调控是细胞间信号转
导很重要的过程，与这个过程有关的蛋白质之一是
GDP解离抑制因子1(Rab GDP dissociation inhibitor 1，
GDI1)。GDI1基因位于 Xq28，其表达产物 αGDI
抑制 Rab GTP酶由GDP结合形式向GTP结合形式
转换的能力。
在神经元中，神经递质在突触前膜的释放过程
被 Rab3所调节，Rab3是一种G蛋白(RabGTP酶)，
属 Rab家族成员。这一蛋白参与突触小泡与突触前
膜的融合，释放神经递质。Rab3的活性通过其与
GTP/GDP结合所调节(有活性的GTP结合状态和失
活的GDP结合状态)，这一过程的循环又需要借助
于GDI1基因表达产物 αGDI蛋白的调节来实现。
GDI1优先在神经元和神经胶质细胞中表达。
而小鼠胚胎的荧光原位杂交证实Rab3A共表达于与
GDI1相同的细胞。GDI1缺陷鼠表现出短时记忆的
缺陷，较低的进攻性和社会行为的变化[8]。
2.3　ARHGEF6(αPIX或 Cool-2)　RhoGTP酶的激活
要求GDP到GTP的转换，鸟苷酸交换因子(guanine
nucleotide exchange factors)促使这一过程的进行，
编码这个因子的基因 A R H G E F 6 位于 X q 2 6。
ARHGEF6为Rho GTP酶编码一个与鸟苷酸交换因子
同源的蛋白质 Rho GEF，参与 Rho GTP酶的循环，
以调控细胞骨架的构建、细胞的形态和运动性。
ARHGEF6中的突变扰乱了涉及到细胞迁移和轴突生
长的信号转导通路[9]。进一步实验揭示ARHGEF6参
与整合素介导的信号转导，促使 GTP酶 Rac1及
Cdc42的激活[10]。
用转染的方法克隆了大鼠 ARHGEF6基因，研
究其参与树突棘形态发生及其与 PAK3的关系，我
们发现被标记了的ARHGEF6在海马脑片中表达于树
突棘，与 PSD 95 共定位于树突棘，ARHGEF6、
PAK 3 过表达时没有改变树突棘形态，但如果用
siRNA方法抑制 ARHGEF6的表达，则会导致树突
棘形态的异常，与抑制 PAK3引起的结果相似，这
些特征又可通过共表达活性 PAK3蛋白得以缓解。
总之，这些结果揭示了 ARHGEF6定位于树突棘，
并通过激活下游 PAK3调节其形态的发生。这些机
理也可能是ARHGEF6及PAK3突变而引起精神发育
迟滞的原因[11]。
3　激酶
在细胞信号转导中，激酶不仅起到传递信号的
作用，同时将信号扩大，所以每一个激酶分子能修
饰几个底物分子，刺激的量可以很小，就能产生有
意义的反应。由于它们能有效地扩大信号，所以激
酶的活性被严格调控。
PAK3，即 p21GTP酶激活激酶(p21-activated
kinases，PAK)，是 PAK激酶家族成员，与几种信号
转导途径有关，这些激酶通过与小GTP酶(如 Rac、
C d c )的结合而激活。编码 P A K 3 的基因位于
Xq22.3— q23处，成年大鼠脑的荧光原位杂交显
示，PAK3表达于脑的中央视叶前神经核、梨状皮
层、大脑皮层的Ⅱ层和Ⅲ层、杏仁核、下丘脑、
弓形核、背缝、蓝斑和齿状回。第一例被鉴定的
突变是将一个精氨酸密码子变成了终止密码子，使
蛋白质减少了 130个氨基酸，造成NSMR。其后又
发现了多例由于 PAK3基因突变造成的MR[12]。对
PAK3突变后其表达所诱导的变化深入分析，发现
很多正在伸长的突起不能表达，从而改变了AMPA
图 1　ARHGEF6、OPHN1和 PAK3三个信号分子对
RhoGTP酶活性的调节及其下游信号通路
461第3期 张来军，等：细胞信号转导与 X 连锁的非特异性精神发育迟滞
型谷氨酸受体的表达及长时程增强的缺陷 [ 1 3 ]。
PAK3表达缺陷的敲除鼠在突触可塑性方面显示了严
重异常，特别是表现出海马延迟相的长时程增强及
学习记忆的缺陷[14]，Kreis 等[15]研究了 PAK3内三个
导致精神发育迟滞发生的突变，分别是 R41 9X、
A3 65 E 和 R 6 7 C，分析了其生物学功能的变化，
R419X和A365E彻底破坏了激酶的活性；而 R67C
则极大降低了 PAK3与小GTP酶Cdc42的结合，损
伤了 G T P 酶对其的活化作用，他们同时还发现
PAK3与Cdc42的结合比Rac更普遍，从而认为PAK3
是 Cdc42的特异效应器，而且三个突变了的蛋白的
表达对海马神经元形态结构的影响也不同。前两种
突变虽然对树突棘数量的减少影响甚微，但对其形
态的影响很大。R67C突变的表达则减少了树突棘
的密度。这些结果证实 Cdc42/PAK3是树突棘构成
和突触可塑性的关键调节模式[15]。也有研究发现，
由GIT1(G-protein-coupled receptor kinase-interacting
protein 1)、PIX、Rac和 PAK构成的信号转导复合
物对调节树突棘的形态、突触的构成有重要作用，
从而揭示了 αPIX和 PAK3突变影响认知功能，导
致MR发生的可能的机理[16]。
对OPHN1、PAK3、ARHGEF6和GDI1四个
Ｘ连锁MR基因在小鼠中的表达模式进行了专门的
研究显示：OPHN1、PAK3和 GDI1的表达呈现出
特异的神经元表达模式，并具有某种重叠，揭示了
这些信号分子作用于相同的功能区域。它们在海马
的齿状回和 ammon氏角具有最高的表达模式，而这
些结构是学习和记忆的重要区域；但是 ARHGEF6
则具有完全不同的表达模式，在CNS，它表达于室
层，大脑皮层细胞最先产生的地方，同时还发现
ARHGEF6表达于其他非神经系统组织[17]。
这里阐述的与细胞信号转导有关的 NSMR基
因，只占众多的MR相关基因中的一小部分，只揭
示了关于认知功能的部分生化机制，在信号级联中
一个环节的缺陷能改变整个CNS的反应，显示了细
胞信号转导与人类认知活动之间的密切关系。
对具有纯粹的认知表型的NSMR病例的研究有
助于揭示人类认知的遗传学基础，但这些病例非常
罕见。与认知功能障碍有关的动物模型，则提供了
一种重要的工具，揭示出某种MR蛋白在大脑形成
期或成熟期的生理功能。现在也已有些对精神发育
迟滞的动物模型治疗的报道，脆性X综合征的果蝇
用锂(lithium)或促代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗物
处理，以及一个NF1小鼠模型用HMG-CoA还原酶
抑制剂 lavastatin治疗，提高了这些动物模型的学习
和记忆技能[18]。从这些实验中得到的数据不仅为
MR的治疗或预防提供了新思路，而且又进一步揭
示了人类认知功能的分子遗传机理。
[参　考　文　献]
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藏羚羊已基本适应青藏铁路通道
2008年 4月 17日，中国科学院动物研究所研究员杨奇森在英国Nature杂志发表文章，报道该研究组
在青藏铁路沿线通过实地监测，发现藏羚羊的迁徙活动已基本适应青藏铁路野生动物通道这一事实，对前
一阶段少数境外媒体就“中国政府在青藏铁路环保中是否做出努力”的质疑进行了有力回击。
作为负责评价青藏铁路对高原野生生物影响的动物学家，自 2003年起，杨奇森就带领着他的研究组
在“青藏铁路的生态效应”项目、国际著名动物学家 George B. Schaller、野生动物保护组织WCS的帮
助下，对青藏铁路野生动物的情况进行了连续的实地监测。他们发现，尽管在青藏铁路建设阶段，藏羚
羊的行为受到了一些扰动，但它们很快通过调整迁徙路线而适应了铁路工程导致的局部环境变化。青藏铁
路修建了很多高架桥，在昆仑山 -开心岭约 259公里的藏羚羊主要迁移区段，长度超过 100米的大中桥就
有 143座，桥梁累计总长度达 46公里，此外还有一些可供利用的小桥。以 2006年为例，他们共观测到
2952只藏羚羊的回迁，其中 98.17%从野生动物通道中穿过，说明藏羚羊迁徙已基本适应了青藏铁路野生
动物通道。
最近一段时间，少数境外新闻媒体借中国记者刘为强利用 Photoshop等软件合成假照片——“青藏铁
路为野生动物开辟生命通道”获奖一事，发表了“Photoshop是如何帮助中国进行宣传的——藏羚羊、火
车及国家新闻机构”、“当自然界不与中国合作，只有 Photoshop!”等失实报道，严重侵害了我国政府
在青藏高原环境及野生动物保护方面的形象。杨奇森研究组所报道的结果，给那些质疑“中国政府在青
藏铁路环保中是否做出努力”的媒体给予了强有力的回击。
摘自 http://www.cas.ac.cn
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