全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 3期
2008年 6月
Vol. 20, No. 3
Jun., 2008
体细胞诱导为多能干细胞的最新进展
周一叶，曾凡一*
（上海交通大学医学院儿童医院医学遗传研究所，上海 200040）
摘　要：2007年 11－ 12月，Cell、Science和Nature发表一系列体外诱导人类体细胞转变为多能干细
胞的论文。来自日本和美国的研究小组利用慢病毒载体分别将 Oct-4、Sox2、C-Myc、Klf4和 Oct-4、
Sox2、Nanog、Lin28 两套基因转入人成纤维细胞，均获得类似 ES细胞的克隆。小鼠诱导性多能干
细胞已初步用于镰刀细胞性贫血的基因治疗。短短一年半，诱导性多能干细胞的研究和关注度呈现了
爆炸式成长；体细胞重编程、去分化、多能干细胞来源等一系列热点问题再次成为大众瞩目的中心。
关键词：多能干细胞；诱导；重编程；体细胞；外源基因
中图分类号：Q8 13　　文献标识码：A
Progress on induced pluripotent stem cells
ZHOU Yi-ye, ZENG Fan-yi*
(Shanghai Institute of Medical Genetics, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200040, China)
Abstract: Recently, Cell、Science and Nature announced that several defined factors can induce human
somatic cells into pluripotent stem cells that exhibit the essential characteristics of embryonic stem cells. And
mouse iPS (induced pluripotent stem) cells have been used to treat humanized sickle cell anemia mouse model.
The research on iPS cells by independent groups has acquired remarkable progress and attention, with the hot
spots on reprogramming, dedifferentiation and the resource of pluripotent stem cells.
Key words: pluripotent stem cells; induction; reprogramming; somatic cell; exogenous gene
文章编号 ：1004-0374(2008)03-0425-06
收稿日期：2008-01-02；修回日期：2008-03-03
基金项目：国家重大科学研究计划(2007CB947803) ；国
家自然科学基金(30770242) ；上海市重点学科建设项目
资助(B204) ；上海市胚胎与生殖工程重点实验室；卫生
部医学胚胎分子生物学重点实验室(上海市儿童医院)
*通讯作者：E-mail: f.zeng@verizon.net
1　iPS(induced pluripotent stem)细胞
在全能干细胞→多能干细胞→单能干细胞 /祖
细胞→终末分化细胞的发育途径中，基因组特定区
域的DNA或组蛋白在特定发育时空受到特定的表观
遗传修饰，细胞核从而获得“记忆”，进而调节
相关基因的表达，导致细胞分化。而一定条件下这
个程序也可以逆向编程，甚至“归零”，称之为
重编程或去分化。
自然条件下重编程发生在受精后，高度分化的
生殖细胞核被卵母细胞质重编程为全能的合子细胞
核。体细胞重编程为多能干细胞主要通过两种手
段，一种是将体细胞移植入去核卵母细胞；另一种
是将体细胞与 ES细胞融合，说明卵母细胞质和 ES
细胞中某些因子能赋予体细胞核多能性。因此，
Yamanaka研究小组提出，挑选一些特定因子转入体
细胞能否将其转变为多能干细胞？特定因子可能包
括 ES特异转录因子 Oct-4、Sox2、Nanog，肿瘤
上调基因 Stat3、E-Ras、C-myc、Klf4和 β-catenin
以及其他ES特异表达基因。Yamanaka将 24个候选
基因的 cDNA序列分别装入逆转录病毒载体，感染
小鼠胚胎成纤维（MEF）细胞后置于含G418的 ES
细胞培养基中，与STO滋养层细胞共培养。而MEF
细胞已事先通过同源重组将抗新霉素基因neo插入多
能基因 Fbx15处，用G418筛选时，只有被诱导为
多能干细胞的克隆能够存活[1]。结果发现 Oct-4、
·评述与综述 ·
426 生命科学 第20卷
Sox2、C-Myc 和 Klf4四种基因的组合感染MEF细
胞后，存活克隆的形态与生长特性都与 ES细胞十
分类似，并且表达 ES特异细胞标志。Yamanaka将
这种细胞命名为诱导性多能干细胞（induced pluri-
potent stem cell, iPS）。将 iPS细胞注射到先天免
疫缺陷的裸鼠皮下，得到包含三胚层细胞的畸胎
瘤，进一步证明它具有类似 ES 细胞的发育潜能。
2006年 8月 25日，该研究发表于 Cell上，立
刻掀起 iPS细胞研究的热潮，慢病毒载体转入Oct-4、
Sox2、C-Myc和 Klf4也成为经典的诱导手段。2007
年 6月，另一个研究小组Wernig等独立验证了 iPS
实验，并且几乎与Yamanaka同时发现 iPS细胞能够
通过种系传递[2]。他们改进了对成纤维细胞的改造
办法，将抗药基因插入多能基因Oct-4或 Nanog位
点而非原先的Fbx15位点，取得更好的筛选效果[2, 3]。
Nanog与抗药基因共表达的iPS细胞能更好地维持多
能性和自我更新，而且基因表达谱与 ES细胞更类
似。将 15－ 20个筛选 Nanog表达的雄性 iPS细胞
注射到小鼠囊胚，出生后得到嵌合小鼠。SSLP检
测发现iPS来源的细胞在嵌合小鼠各组织中有很高的
分布，包括睾丸[3]。嵌合小鼠所有 F1后代的基因组
均检测到 4种外源基因整合，证明 iPS细胞可通过
种系传递。将全黑色皮毛的 F1代小鼠互交，产生
黑色和褐色两种皮毛的F2代小鼠，也从表型上有力
地证明了 iPS细胞的种系传递。Wernig等[2]将 iPS细
胞注射进 4N囊胚，得到的“纯 iPS胚胎”能够存
活到胚胎晚期，但无法存活至出生。
此后，Meissner和中科院裴端卿小组去除了对
体细胞进行基因改造，仅仅依靠形态标准鉴定得到
0.4%－ 0.5%的 iPS细胞[4, 5]，标志着中国科学家在
干细胞研究最前沿也占有一席之地。
2007年 11月底，人类体细胞被成功诱导为多
能干细胞。Yamanaka小组利用慢病毒载体将Oct-
4、Sox2、c-Myc、Klf4四种转录因子的基因分别
转入胎儿、成人和老年人体细胞，得到类 ES细胞
克隆，基因组中四种基因各有 3－ 6个整合位点[6]。
另外，添加 hTERT12和 SV40 large T两个基因后，
成人间充质细胞也可以被成功诱导[7]。Thomson实
验室独立从 14种 ES高表达基因中筛选出 4种基因
Oct-4、Sox-2、Nanog、Lin 28，转入胎儿和幼儿
成纤维细胞后也得到类 E S 细胞[8 ]（表 1）。
体细胞诱导成功率仅在 10-3－ 10-5，导致了 iPS
细胞与共培养细胞分离的困难，也令人怀疑 iPS细
胞是不是实际上来自成纤维细胞中混有的极少量成
体祖细胞？为了弄清这一点，Daley小组把ES细胞
诱导为成纤维细胞，进行鉴定后用含报告基因的慢
病毒转染，然后梯度稀释为单细胞悬液。待克隆生
长后，Southern杂交检测出每个细胞具有相同的报
告基因整合位点，证实他们来源于单个成纤维细
胞。比起直接取材培养的成纤维细胞，这种细胞也
能被诱导为多能干细胞，只是效率较低，生长延
迟，排除了 iPS细胞来自成体祖细胞的可能[9]。
2　iPS细胞的鉴定
iPS细胞是否真正的多能干细胞？这是目前 iPS
研究的核心。人们从细胞表型、表面标志、表观
遗传状态、基因表达模式和发育潜能等方面对其进
行了一系列鉴定。
2.1　细胞表型和表面标志的鉴定　慢病毒载体感染
人成纤维细胞 48h，第 6天更换为 ES培养条件，第
25天得到 0.02%紧密平实的圆形细胞克隆，具有高
核质比和明显的核仁，这些都是 ES细胞的典型特
征，并且培养依赖性和增殖状态也类似 ES细胞[6]。
流式细胞和免疫组化技术鉴定出 iPS细胞表达
多能干细胞特异的表面标志 SSEA-1、SSEA-3、
SSEA-4、TRA-1-60、TRA-1-81和TRA-2-49/6E等，
而这些蛋白在转染前的成纤维细胞并不表达[6 , 8]。
RT-PCR也鉴定出大量ES细胞特异转录物，如Oct-4、
Sox2、Rex1、Dppa2、Dppa4、Utf1和 Nanog等。
表1　Yamanaka和Thomson的基因筛选路线
　 研究小组 　　　　候选基因 　　　优化组合
β-catenin, Dnmt3l, Dppa2, Dppa3(Stella), Dppa4, Dppa5(Esg1), Oct-4, Sox2,
Shinya Yamanaka Ecat1, Ecat8, ERas, Fbxo15, Fthl17,Gdf3, Grb2 Klf4, c-Myc, Nanog,
Oct3/4(Pou5f1), Rex1(Zfp42), Sall4, Sox2, Sox15, Stat3, Tcl1 , Utf1 C-Myc, Klf4
James Thomson Dppa2, Dppa3(Stella), Dppa5(Esg1), Foxd3, ,Lin28, Mybl2, Nanog, Oct-4, Sox-2
Oct3/4(pou5f1), Otx2, Rex1, Sox2, Sox15, Utf1, Znf206 Nanog, Lin28
注：下划线表示两个小组之间相同的部分
427第3期 周一叶，等：体细胞诱导为多能干细胞的最新进展
此外，与多能性相关的端粒酶活性也由零点上升到
近似 ES细胞的高水平[8]。
2.2　表观遗传状态的鉴定　小鼠和人 iPS细胞重编
程后，Nanog、Oct-4和 Rex1等重要多能基因的启
动子区CpG岛从高甲基化转变为类似ES细胞的低甲
基化状态，表明这些启动子处于转录活性状态[3,6]。
重编程前后Oct-4 和Rex1启动子的活性差异也被荧
光素酶报告基因所证实[6]。
除了DNA的甲基化修饰变化，组蛋白修饰也发
生了相应改变。通常H3K4三甲基化促进转录，而
H3K27三甲基化抑制转录。利用染色质免疫共沉淀
(CHIP)对近 1 000个基因转录起点的 -5.5kb—+2.5kb
区域进行整体分析，小鼠 iPS细胞H3K4和H3K27的
三甲基化模式更接近ES细胞，而与转染前的MEF差
异较大，H3K27三甲基化改变尤为明显[8]。
人 iPS细胞组蛋白CHIP分析也证实了 iPS细胞
的Oct-4、Sox2、Nanog和Gata6等多能基因的启动
子区域具有高H3K4三甲基化和低H3K27三甲基化水
平，与 ES细胞一致而与转染前细胞有较大差异[6]。
这些都说明了体外诱导能将体细胞的表观遗传修饰
重编程至类似 ES细胞状态。
2.3　染色体状态和基因表达模式　雌鼠 iPS细胞的
X染色体被重新激活，拥有雌性ES细胞特有的两个
活性X染色体，在分化过程中又随机失活[8]。人 ips
细胞具有正常的染色体数目和核型，说明没有发生
细胞融合或染色体异常[8]。
对 iPS细胞、ES细胞和成纤维细胞近 5万个转
录物进行皮尔森相关性分析，iPS的整体基因表达
模式更像 ES细胞，而与成纤维细胞差异较大。尽
管不同的 iPS克隆之间的基因表达模式存在一些差
异，这种差异却小于不同的人 ES细胞系之间的表
达差异[8]，此外，转染前的成纤维细胞本身就是一
种异质性的混合细胞，存在系统误差。
2.4　发育潜能　小鼠、人胚胎和成体来源的 iPS细
胞注射到裸鼠皮下，均可获得包含三胚层细胞的畸
胎瘤。幼儿 iPS细胞不同克隆形成的畸胎瘤有不同
分化倾向，同样条件下有的克隆倾向于分化为神经
和骨组织，另外一些分化为原始肠组织和未分化柱
状上皮细胞，后者可能是由Oct-4和Nanog不能下
调导致的，可能与外源基因的整合位点有关[8]，这
又是一个有趣的课题。
iPS细胞悬浮培养 8d能形成拟胚体，一定条件
下可向三胚层细胞分化。另外，利用类似 ES细胞
的直接体外诱导法，将 iPS细胞与 PA6细胞共培养
14d可形成神经细胞，activin A＋BMP4诱导 12d可
分化为心脏细胞，都说明了 iPS细胞拥有媲美ES细
胞的发育潜能。
3　外源因子的诱导作用与重编程的机理
在稳定传代的 iPS 细胞系中，出现转基因沉
默，意味着它们的表达仅仅用来启动体细胞的重编
程，并非用以维持多能性；而长期维持多能性依靠
的是外源基因重编程激活的内源多能基因表达，特
别是内源Oct-4和 Sox2的持续性表达上调[8]。重编
程的具体过程牵扯到胞内多部位多水平的复杂变化
与关联，其中最重要的是 DNA和组蛋白修饰的变
化，如图 1 所示。
Yamanaka使用的4种外源基因中，Oct-4和Sox2
都是典型的多能干细胞特异转录因子，一般在早期
图1 重编程过程中的变化
428 生命科学 第20卷
胚胎和生殖细胞表达，在体细胞不表达（图 2）；
它们分别与特异DNA序列 ATGCAAAT和 A/TA/
TCAAA/TG结合，此外二者还能通过蛋白 -蛋白作
用互相结合，或者与其他转录因子结合，共同调节
所结合DNA区域的表达, 例如Oct-4/Sox2复合体促
进多能基因 FGF4和Utfl表达，而Oct-4与转录因
子Ets-2或FoxD3的相互作用抑制向外滋层或内胚层
分化[10]。敲除Oct-4和 Sox2基因的胚胎将不能形成
上胚层或建立 ES细胞[11]。
c-Myc为卟啉 -原癌基因，其强制表达诱导 ES
细胞分化和凋亡。c-Myc蛋白N端可结合乙酰转移
酶复合体组分和具有ATP酶活性的蛋白，而C端也
可以结合具有组蛋白乙酰转移酶活性的 C B P 和
p300。另一方面，C端还可通过共结合蛋白Max结
合特异DNA序列CACA/GTG和基因组内两万多个非
特异序列，从而激活转录，调节 15%的基因，包
括细胞分裂和增殖相关基因的表达[12]，从而打开整
个染色质结构，此外它还调节非编码RNA的表达[13]。
作为原癌基因，外源 c-Myc逆转录活性的重新激活
在 IPS嵌合小鼠的后代中导致 20％的致瘤率[3]，带
来很大的不安全性。
Klf4既是抑癌基因又是原癌基因，Klf4蛋白在
ES细胞和分化细胞均表达。Klf4能抑制Nanog的反
式抑制因子 p53表达[12]，促进 ES细胞的自我更新，
其强制表达使小鼠 ES细胞去除对 LIF的依赖；而
在体细胞中强制表达可抑制DNA复制，阻滞细胞周
期于 G1/S期[14]，因此，它在细胞增殖和分化之间
起开关作用。
Yamanaka推测，在重编程过程中，最初由 c-Myc
将关闭的染色质打开，以便其他因子结合开放的染
色质(表 2)。Klf4抑制掉 c-Myc引起的细胞调亡和衰
老作用，两者的平衡对诱导细胞转变很关键，但是
仅此两者的作用会诱导为肿瘤细胞而非多能干细
胞。此时结合染色质，调节相关基因的表达，抑
制致瘤作用并将细胞诱导至多能但无法分化的“无
能”（nullipotent）状态，而 Sox2和Klf4的协同作
用又进一步将其诱导至真正的多能干细胞状态。
这 4种基因中，只有Oct-4和 Sox对重编程是
必需的，c-Myc和 Klf4仅仅提高克隆形成的效率，
去除 c-Myc或 Klf4之一只会降低诱导效率，同时也
图2 ES特异转录因子Oct-4和Sox2的表达模式
表2　 Yamanaka小组4种基因相关性质的总结
基因 分类 蛋白功能 -/-缺陷小鼠死于
Oct-4 ES特异转录因子基因 维持多能性；促进向原始内胚层分化 晚期囊胚(能形成上胚层)
Sox-2 ES特异转录因子基因 维持多能性；促进向神经外胚层分化 晚期囊胚(不能形成上胚层)
c-Myc 卟啉 -原癌基因 活化染色质；调节转录 器官形成期中期
Klf4 既是抑癌又是原癌基因 细胞增殖 -分化的开关 出生 15h内(皮肤、结肠分化损伤)
429第3期 周一叶，等：体细胞诱导为多能干细胞的最新进展
降低了致瘤风险[7, 9]。
Thomson小组的4个诱导基因中有2个与 Yamanaka
小组不同，说明体细胞重编程存在多个信号途径。
Nanog在胚胎 ICM、上胚层、增殖的生殖细胞和ES
细胞中表达，在体细胞不表达，也是维持干细胞多
能性的转录因子，阻止向任何方向的分化。
Lin28在哺乳动物 ES细胞和早期胚胎的肌肉、
神经元和上皮特异表达，对骨骼肌分化是必需的。
它是一个高度保守的 RNA结合蛋白，受miRNA调
节，通过结合mRNA和多核糖体促进翻译效率。
当4种因子缺少Oct-4或Sox2时，转染后用G418
筛选无细胞生长，而缺少Nanog或 Lin28时，仍可
见少量类ES细胞克隆，意味着Oct-4和 Sox2控制重
编程的开关，而Nanog和 Lin28则分别作为“转录
组织者”和“翻译加速器”，起到重编程效应的
“放大”作用。Nanog比 Lin28作用更为剧烈，可
能是由于Nanog启动子还能被Oct-4/Sox2激活转录。
4　iPS细胞的研究意义和展望
iPS细胞最大的应用前景是产生个体或病症特异
的多能干细胞，前者的移植用于治疗遗传和退行性
疾病，可以最大限度地避免免疫排斥，降低治疗成
本和患者的痛苦；后者可用于研究组织功能和筛选
新药。
2007年 12月 6日出版的 Science报道，从 iPS
和 ES细胞拟胚体分化中筛选表达造血祖细胞标志
CD41和 c-kit的细胞，移植到受过辐射的成年小鼠
体内能形成骨髓谱系细胞，并参与受体鼠多个组织
的重建，从而修复致命辐射带来的损伤[15]。
人们进一步将其用于遗传病的基因和细胞治
疗。在人源镰刀细胞性贫血症 hβS/hβS小鼠模型中，
正常的小鼠β珠蛋白基因被替换成患者的 hβS基因。
培养小鼠自体成纤维细胞并诱导为多能干细胞，随
机挑选 iPS亚克隆，用电穿孔法导入含抗药性基因
的正常人 hβA基因，利用同源重组和抗生素筛选得
到含正常 βA基因的 iPS细胞克隆，体外诱导为造血
祖细胞，然后移植到辐射过的小鼠体内。12周内
检测到外周血细胞 70%来源于 iPS细胞，抽提外周
血基因组，检测出 hβS和 hβA等位基因共存。β珠
蛋白中含 65%正常 βA蛋白，而 βS蛋白含量大大降
低至接近 hβA/hβ S杂合鼠水平。网织红细胞数目、
红细胞平均容积MCV、红细胞分布宽度RDW等血
液学指标趋于正常，典型症状如红血球大小不等
症、异形红细胞症、尿浓度不足、体重降低和呼
吸增加均有所改善[15]。
iPS研究之所以在短短时间引起巨大的关注，
不仅在于它的科学价值，还因为它可能从根本上解
决了干细胞研究的伦理问题。人类 iPS细胞公布当
天，美国白宫发表声明表示欢迎，认为这才是干细
胞研究的“正道”，而之前美国总统布什已两度否
决了放宽干细胞研究资助限制的法案。
Thomson是第一个从囊胚中分离人类胚胎干细
胞的科学家之一。近年来干细胞的研究及应用几乎
涉及了所有生命科学和生物医药领域，而 ES细胞
虽然有巨大的发育潜能，却由于需要破坏胚胎才能
获得，遇到极大的伦理和法律障碍。不同的信仰、
价值观和文化背景，甚至不同的学科对生命的鉴定
标准不同，如何看待干细胞研究成为近年来最为激
烈而敏感的伦理之争之一[16](表 3)。
巧合的是，十年后又是 Thomson和 Yamanaka
卓越的工作为此提供了解决方案，成纤维细胞诱导
为多能干细胞，既有类似 ES细胞的发育潜能，又
避免了获得手段的伦理问题。iPS细胞与“治疗性
克隆”相比，不需要珍贵的人类卵子，对设备和
操作技巧的要求也大大降低。然而 iPS研究只有短
短一年多的历史，还有许多问题尚待解决。体细胞
诱导成功率低，外源基因的逆转录活性有可能重新
激活，带来很大的不安全性，此外，慢病毒载体
随机整合入体细胞基因组，可能会导致整合位点处
阅读框改变或一些无法预测的致病基因被激活。由
于这 4种基因只是负责打开重编程的开关，并不需
要持续表达，如果改用 4 种基因对应的蛋白、
mRNA或者质粒瞬时转染，或许可以找到更安全的
诱导方案。
现阶段 iPS还不能完全取代传统干细胞研究，
传统的胚胎干细胞仍然是人们理解、分析 iPS以及
研究其疗效的黄金标准。iPS细胞短时间内实现从
表3　不同宗教、哲学和学科对生命开始的不同界定标准[16]　
柏拉图 希波格拉底 亚里士多德 天主教(旧) 天主教(新) 遗传学 胚胎学 神经学 生态学 免疫学
基督教(旧) 基督教(新)
出生 受孕 受精后 40d 受精后 40d 受精 受精 原肠化 脑电波出 肺成熟 出生
(12d) 现(27d) (27周)
430 生命科学 第20卷
小鼠到人类的突破，说明细胞重编程受物种的影响
大大低于克隆的个体重编程，但是 iPS细胞至今未
获得存活的纯种后代，说明重编程程度仍然受限
制，或许还缺乏一种或几种必要的诱导物。iPS研
究的进展标志着人类已经可以倒转细胞分化的“时
间之钟”，如果进一步鉴定诱导重编程的确切物
质，将越来越接近于彻底揭开生命循环的秘密。
[参　考　文　献]
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苦瓜降糖成分研究论文被《自然中国》列为研究亮点
上海药物研究所天然药化室叶阳课题组和澳大利亚伽尔文(Garvan)医学研究所合作的研究论文Antidiabetic
activities of triterpenoids isolated from bitter melon associated with activation of the AMPK pathway (Tan, M.J. et
al.， Chem. Biol. 2008, 15, 263-73)被《自然中国》列为研究亮点。
苦瓜是日常食用的蔬菜，明代《滇南本草》就记载称苦瓜有“清暑、益气、止渴”的功效。近
年对苦瓜化学成分和降糖活性研究报道很多，但其中主要的降糖活性化学物质及作用机理一直未得到明确
阐明。叶阳研究员指导的博士生谭敏佳从苦瓜中分离和鉴定了一系列新的葫芦烷型三萜皂苷类化合物，并
首次确定了这些化合物的绝对构型。通过对葡萄糖被细胞摄取的一个关键步骤葡萄糖转运子GLUT4的转位
活性测试，首次发现其中一些化合物具有极高的刺激GLUT4转位的效价。其半数有效浓度(EC50)达到 1
nmol/L, 明显高于现已发现的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)激动剂。进一步研究发现，这些化合物通过
激活调控葡萄糖摄取和脂肪酸氧化代谢的AMPK关键信号通路起作用。在高脂喂养的胰岛素抵抗(HF)小鼠
体内模型测试上还发现，报道的两个化合物均能显著促进小鼠葡萄糖利用和脂肪氧化代谢，效价高于阳性
对照药物二甲双胍和AICAR。该体内活性测试结果与体外测试结果相一致。
该研究成果在苦瓜降糖活性成分研究方面取得了突破，首次为长期悬而未决的苦瓜降糖作用作出了科
学阐释，同时也为降糖和减肥药物的研究提供了新型先导化合物。
摘自 http://www.sibs.ac.cn
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