全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 5期
2008年 10月
Vol. 20, No.5
Oct., 2008
讨论：神经生物学
文章编号 ：1004-0374(2008)05-0729-05
神经科学研究也是跨学科的前沿交叉研究领
域，研究神经系统发育、进化、功能以及出现的
功能紊乱。神经科学研究可在不同水平开展：从功
能角度，按照自下而上的思路研究，从分子、遗
传、细胞、环路到系统、行为水平。可以反过来
按照自上而下的思路研究神经科学，从行为到环
路、细胞水平。研究人员都是从这两方面来研究，
可能更多是从自下而上来研究。从哪个角度开展研
究是更有效的途径；如何更好地桥接这两方面的内
容，这些都是非常值得讨论的重要问题。
蒲教授从自下而上的思路出发，首先提出了一
个他认为可以解决的前沿问题：如何理解和认识单
个神经元的形态发生。他认为研究形态发生已经具
有很好的分子、遗传和细胞学基础。神经元代表了
生物器官和组织最复杂的形态，为什么神经元的树
突要形成特定形式的分支。基因和遗传学本身能否
回答神经元树突分支的多样性和复杂性。如何从蛋
白质和细胞信号转导的角度回答神经元的三维形态
学。他表示相信结合分子、计算和理论生物学的手
段是理解神经元形态发生规则的重要途径。这些学
科的结合不仅对理解神经元的形态发生非常重要，
推而广之，对于理解发育生物学领域的形态发生问
题具有普遍意义。神经元的形态发生是理解发育生
物学的模式系统。
针对神经元形态学研究的实验对象，黄佐石教
授提出一个问题，是选择简单的模式系统，比如线
虫来研究形态发生还是选择更为复杂的哺乳动物大
脑？可以选择简单系统也可以选择复杂的系统开展
研究。但单个细胞的发育和形态发生可能并不总是
一个细胞自主的过程，还包括与环境以及其他细胞
的相互作用。这些作用共同调控单个神经元的形态
发生，从这一点来讲，研究简单的线虫神经元形态
可能比研究哺乳动物大脑的神经元形态更加容易，
当然认识神经元形态发生在两类物种之间的差异也
是非常有趣的科学问题。他同时谈到加州大学旧金山
分校的詹裕农教授实验室采用模式动物果蝇的基因突
变研究神经元树突发育的遗传调控。正是通过这些研
究，使我们得知了一些基因、转录因子对树突发育
的重要调控。但我们目前还不知道它们是如何起作
用的，现在是研究这些分子作用机制的恰当时机。
就单个神经元的形态发生是细胞自主行为还是
非自主行为的问题，蒲教授和Huganir教授持有不
同观点。 Huganir教授认为培养的海马神经元与在体
状态下的形态很相近。蒲教授则认为两者不完全相
同，两者在形态的复杂性方面还有很大的差别。蒲
教授进一步谈到了形成神经元复杂形态的蛋白质基
础，形成树突分支的信号转导机制。Simons教授
就细胞生物学的相关研究提出了自己的观点。他指
出当代科学家正在努力寻找细胞的零部件，接下来
的问题就是这些工具的组合。每个细胞所具有的工
具盒有哪些？关于这个问题在酵母、纤维细胞已经
取得一些进展。这些问题的研究在神经科学领域具
有美好的前景。Simons教授同时谈到两个被严重忽
视的领域，即脂类和碳水化合物研究。他认为细胞
膜不是简单的二维液态结构，它同时具有高度的组
织能力和变化多样性，以辅助细胞实现不同的形态
学变化，但这个领域在近年很少被关注。就碳水化
合物而言，它们的作用是什么？它们为什么存在？
这些都是有待解决的问题。Huganir教授认为，我
们对脂类了解很少是由于我们缺少有效的手段去操
作它们。Simons教授相信虽然目前针对脂类和碳水
化合物的研究手段还很缺乏和不成熟，尚有待进一
步开发，但我们还是可以通过基因敲除相关的代谢
酶类来操作它们，现已发现几千个编码基因与脂类
代谢相关，此外，由于检测方法的灵敏度和分辨率
的限制，我们目前还不能发现与脂类缺陷相关的许
多表型。但假以时日，这一领域一定大有可为。
Simons教授还指出在线虫的细胞膜并没有类固醇，
线虫可能有其他的方式改变细胞形态，但我们还不
清楚它们是如何实现的。这些都是脂类研究中有待
解决的重要问题。
由于研究领域和专业原因，Bonhoeffer教授的
论点不同于此前的细胞、分子水平的探讨。他将我
们的思考带到了神经科学研究的一个高点——系统神
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经科学研究。他认为认识和理解大脑之间的相互作
用及其对社会的影响具有重要意义，围绕这一问题
可以在不同水平展开研究。他认为这一研究领域将
对社会产生深远的影响，比如功能磁共振在测谎中
的应用等。他进一步指出我们目前对情感已经有了
初步的了解，比如同情心，我们知道需要一些脑区
的参与，但这些脑区活动能否通过人为训练得到还
不得而知。举例来说，我们能否通过训练或其他方
式改变杏仁核或其他脑区，使人变得更具同情心，
改变人的品行，改变人的性格。这些问题具有重要
的伦理价值，但也牵涉到很多问题需要深入思考。
这些方向将是神经科学研究的重要前沿，特别是未
来十到二十年的重要领域。他认为科学家可以选择
从理解大脑的移情作用开始入手，理解在社会群体
中大脑之间的相互作用。他同时表示期待这一研究
领域有新的进展不断出现。
叶玉如教授在发言中首先肯定了神经科学研究
所对基础研究领域的投入和专注。她认为基础研究
是应用研究的重要前提，如果学生在研究生学习期
间受到足够好的基础研究训练，无论他们以后选择
哪样的工作，这些训练对他们未来的发展都很重
要。在谈到研究领域时，叶教授还谈到 Bonhoeffer
教授提及的与社会生活相关的神经科学研究， 以及
人口老龄化问题。她指出目前全球有无数人正遭受
神经退行性疾病的困扰。神经科学基础研究对于神
经退行性疾病的研究治疗至关重要。最近有结果显
示突触功能紊乱可能在阿尔茨海默病的发病中起重
要推动作用。每一位神经科学家，都可以通过自己
的努力推动对神经系统认识的加深。而起点一定是
基础研究，从细胞学水平到系统水平，比如理解学
习记忆、脑功能缺陷的机制。此外，她进一步指
出，在未来的神经科学研究中，多学科交叉将越来
越重要，没有来自不同学科科学家的合作，我们对
自然的理解和科学成就将会大大受限。
Huganir 教授谈到他所在的约翰 ·霍普金斯大学
最近在神经科学研究方面的投入。约翰 ·霍普金斯
大学新近成立了脑科学研究所，其目的是为来自神
经科学、心理学、生物物理和精神病学等不同学科
的科学家提供沟通桥梁和纽带。通过沟通，科学家
们发现事实上他们是在用不同的方法和途径解决非常
相似的问题，这种共识促进了他们的进一步交流合
作。Huganir教授相信这种交叉学科的合作方式很关
键。在跨学科交叉方面，Huganir教授强调了约翰 ·
霍普金斯大学正在采取的两种策略，即还原和系统
兼顾的策略，并努力填补它们之间的空白。在人力
资源方面，通过招募不同年龄段，不同学科背景的
科学家组成一个连续的科研梯队。当然科学研究的
进展还依赖其他很多方面，比如技术创新等。我们
已经拥有很多先进的技术手段，同时还在等待新的
技术涌现。包括如 Bonhoeffer教授谈到的新显微镜
技术、功能磁共振成像技术等。Hugnair教授认为
从长远来说，功能磁共振成像技术是一个非常有价
值的手段。发展新技术对于推动神经科学研究的进
展仍然非常必要。Huganir本人的研究兴趣是学习和
记忆的机制，采用还原法在细胞水平理解学习和记
忆的信号转导和突触机制。他同时提到这中间的一
个缺口是如何填补分子水平变化和行为学改变之间
的空白。他相信随着分子生物学和成像学技术的不
断发展，科学家离最终理解学习和记忆分子机制的
目标会越来越近。
Bonhoeffer 教授非常同意Huganir教授关于技术
创新对神经科学发展的重要性，特别是成像技术。
他认为在过去十年中成像技术对神经科学发展的贡
献将继续延续。Bonhoeffer教授相信在未来十年，
新的成像技术将有可能实现对大脑更为细致的观
察，就如同我们现在对培养细胞的观察一样细致。
他回忆了哈佛大学 Jeff Lichtman教授的话：“观察
可以帮助你发现很多科学奥妙。”Bonhoeffer认为
通过观察正常和疾病大脑的活动，即使在不加药物
干预的条件下，科学家仍然可以了解到神经元之间
相关沟通的许多重要信息。他同时以受激发射损耗
显微镜的发明(stimulated emission depletion microscopy，
STED)为例，鼓励学生勇敢去探索起初看来不可解
决的问题。根据传统的物理学定律，光学显微镜的
分辨率将受限于光波的波谱，但德国马普研究所的
Stefan Hell教授并不被这一固有的思维所束缚，并
最终发明了 STED显微镜。这一发明将光学显微镜
的分辨率提升到了 20 nm，这是寻求科学问题的一
个极好范例。 Bonhoeffer教授鼓励学生通过独立思
考选择一个最终可解决的挑战性课题而不是一个容
易的课题。
黄佐石教授认为脑高级功能的神经环路基础，
特别是关于认知功能的环路，是正在发展的前沿领
域。他用认知功能而不是行为学将复杂大脑的功能
与线虫和果蝇的简单行为学区分开来。尽管关于线
虫和果蝇的行为学研究取得了很大的进展，为我们
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提供了行为学的分子和细胞机制，比如关于果蝇求
偶行为的研究等，但高等动物的大脑与这些模式动
物相比，其特点在于意识的存在及其相关的功能紊
乱。这些都是极具挑战性并且很难解决的课题。在
谈到神经科学研究与社会发展的关系时，他特别关
注了研究经费的来源问题。他指出从社会意义的角
度，许多精神类疾病，比如自闭症等项目的研究得
到了充足的经费资助。而从基础研究的角度，从他
本人的专长和背景，了解不同认知功能的细胞类型
和环路基础是一个重要的前沿领域。从技术的角
度，黄教授认为遗传学对于理解高等动物脑功能的
环路基础至关重要，这方面的进展还落后于我们对视
网膜环路和果蝇的认识，但随着基因表达分析、遗
传学筛选技术的发展，新的遗传学手段和技术很快
会出现。Huang教授认为技术相应成熟并且会应时
而生，重要的是恰当的运用它们。他认同 Stevens
教授的观点，即科学研究的关键在于找到正确的问
题，并在发现重要的问题后采用适当的技术去找到
答案。
在谈到关于认知功能的研究时，Stevens教授
回忆起 25年前，他在公开场合表示 LTP的相关问
题将在未来五年内得到全面解决，但事实却不是这
样。Stevens教授强调的是重点关注的是发育的整体
规则和全局的模式，而不是单个细胞的具体生长过
程。具体来说，皮层的不同区域如何形成，整个
大脑如何精确形成特定的作用模式，神经环路是如
何联系的。Stevens教授认为分子生物学已经不再是
克隆一个基因，制作一种基因敲除小鼠的时代，分
子生物学已经成为生物学各研究领域的有机组成，
在未来，分子生物学在基因和行为、认知功能和社
会学研究方面的作用将更加显现。此外，他还会选
择探索神经环路计算的规则，但对这些规则的理解
不是单纯的生物学建模。他相信即使最终有可能用
超级计算机模拟整个大脑的神经环路计算，仍然不
能理解大脑的工作机制，所以理解人脑处理信息的
计算原理至关重要。单纯就信息处理速度而言，人
脑可能逊色于超级计算机，但人脑在面容识别方面
却有计算机不可比拟的优势，人脑是如何获取这些
功能的？这些都是未知的有趣问题。就是否应该选
择简单的实验系统比如视网膜开始实验的问题，
Stevens教授认为并不存在最优化的实验体系和对
象，他并不认为选择视网膜或是以视皮层、或是运
动皮层作为研究对象就是最好，每个人可以从不同的
角度和水平认识和回答问题，他个人并不推荐选择简
单系统作为研究对象。
丹扬教授认为皮层系统是进化上的奇迹，具有
高度发达的智力功能，并且关于皮层的许多问题是
可以通过实验解决并得出答案的。皮层具有高度有
序的结构和功能组织，这些结果被用来行使视觉处
理和认知、运动功能、心算抉择等等。她认为如
果可以理解神经元之间相互联系的基本规则和原理以
及单个皮层功能柱执行计算功能的原理，就可能以
此类推到更为复杂的功能系统。丹扬教授特别指出
在形态学和功能研究方面，观察到神经元之间在形
态上的之间联系，并不代表它们之间有功能上的联
系。举个例子来说，在Hubel和Wiesel的早期工作
中(1981年诺贝尔生理或医学奖得主)，他们并不知
道关于细胞之间形态联系的任何信息，但是 他们建
立的实验模型至今仍被教科书引为经典。所以丹扬
教授认为除了要发现每层细胞之间彼此的联系之
外，更重要的是从感受野的角度定义这些细胞之间
的功能联系。将形态学和功能研究手段相结合才是
理解并解决这些问题的有效途径。
Bonhoeffer教授以Hubel 和 Wiesel早期的实验为
例谈到了细致观察的重要性。因为在Hubel和Wiesel
的同时也有另外的科学家完成了相似的实验，但他
们没能将这些观察联系在一起来解释视觉系统的工
作机制。蒲教授提出了研究神经科学的方法学和思
路问题，比如对结果的观察探索或者是基于假设的
研究，哪种思路更好，更加适合神经科学研究？
Bonhoeffer教授认为许多时候，科学家习惯于有一
个假设并通过实验去验证这一假设，却容易忽视实
验观察本身的意义。比如我们要研究一个基因的功
能，会选择敲除它或是过表达，然后观察表型的改
变。观察是科学研究的第一步，利用先进的工具，
细致观察实验，根据实验数据形成假说，并进一步
验证。但 Simons教授却持不同观点，他认为由于
我们所研究对象的复杂性，我们观察实验结果时往
往会被我们思想中固有的范式所影响。他以电子显
微镜为例，谈到只有真正想要发现某些实验结果的
时候，才有可能在显微镜底下找到它们；可能之前
我们并没有明确的形态，但至少会有大致的轮廓。
但Bonhoeffer以Hubel和Wiesel为例坚持科学研究可
以从观察而不是假说开始。关于电子显微镜的实验
结果观察，Bonhoeffer教授认为电子显微镜由于时
间维度的原因给实验者充分的想象空间，但利用新
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的光学显微镜技术，我们可以在极高的时间分辨率
条件下实时观察实验对象，这将告诉我们许多信
息。针对 Bonhoeffer教授的观点，丹扬教授认为学
生分析数据的一个主要问题是喜欢用最复杂、最前
沿的分析方法处理他们的生理或成像数据而不花时
间从原始数据中寻找规律。关于基于假设的研究思
路讨论，叶玉如教授指出有些学生在发现实验数据
不符合自己原始假设后轻易推断自己的实验失败，
相反如果他们能坦率地分析和解释他们的实验结
果，可能会得出非常有趣的科学发现，虽然这些发
现可能与最初的假设毫不相关。
就 Bonhoeffer教授提到的科学研究要把实验观
察放在首位的论点，Stevens教授持有不同观点，他
指出相比于同时代的科学家，Hubel和Wiesel的优
势之处就在于他们有自己的假设，那就是他们计划
从感受野入手理解视觉处理的工作机制，并且他们
展开了非常系统的工作，从视网膜到外侧膝状体，
再到视皮层。不可否认，他们很幸运，但与那些
选择刺激视神经记录场电位的同行相比，他们始终
持有自己的科学问题。Bonhoeffe认为，通过阅读
文献，他理解Hubel和Wiesel应该是先有实验现象，
然后是对这些现象的总结和归纳。Stevens教授澄清
他本人并非不看重实验观察，但他相信机遇垂青有
准备的头脑。而Hubel和Wiesel实际是从他们固有
的问题开始，即猫的感受野定位开始，并且设计实
验去解决他们。同样，在理解嗅觉机制的过程中
Richard Axel 和Linda Buck (2004年诺贝尔生理或医
学奖得主)明白问题的关键是找到感受嗅觉的受体。
Linda Buck 克隆了这些受体，并意识到这些受体是
G蛋白偶联的受体。同样在Hubel和Wiesel的研究中，
他们知道最好的办法是利用可调控的刺激去寻找感
受野。这个中心问题指引他们发现重要的现象，这
当然比坐等在实验台前等待事情的发生更有效。
Stevens教授同时认为生物学研究中最困难的是
找到正确的问题。这是区别优秀科学家和普通科学
家的关键。对生物学领域，找到关键的重要问题才
是对生物学家最大的挑战。Simons教授认为说，科
学家要有胆略去问重要的大问题。Stevens教授以他
的学生Erwin Neher (1991年诺贝尔生理或医学奖得
主)教授为例讨论了科学研究的路线问题。Neher是
个极其聪明，善于思考的伟大科学家，但在Neher
的研究中没有假说而是关注测量和分析能否得到新
的知识。这也是驱动他在博士期间发明膜片钳技术
的原动力。按照这样的思路，在此之后，他还发
明了单通道记录技术、膜电容检测技术等。Neher
的研究历程是完全不基于科学假说的典型例子。在
新近发明的蛋白质组学和基因组学检测技术方面也
可以看到类似的特征。蒲教授认为科学研究需要观
察实验和假设两方面结合，相辅相成。先找到问
题，通过实验观察，基于充分的实验数据形成一定
的科学假说。
Huganir教授认为，神经生物学的最重要问题
应该是意识，但 Stevens教授表示由于无法给意识
一个准确的定义，事实上很难对其展开研究，一个
重要的科学问题首先应该是可以被定义的。Huganir
教授同时谈到他在本周与麻省理工学院的 Susumu
Tonegawa教授(1987年诺贝尔生理或医学奖得主)关
于疼痛机制的讨论。Tonegawa教授认为不太可能从
分子和细胞水平去理解疼痛的机制，因为疼痛是与
大脑活动相关的情绪问题。对此，Huganir教授表示
这是一个很大的研究领域，许多科学家相信他们可
以在记录动物的疼痛和愉悦行为，所以相比于意
识，理解疼痛的机制可能更加切实可行。蒲教授从
Francis Crick教授(1962年诺贝尔生理或医学奖得主)
的观点谈起关于意识的研究。根据 Crick教授的观
点视觉感知可以看作是意识的一种类型，而视觉感
知是可定义，也可以展开研究的。Stevens 教授同
意视觉感知是一个可研究的领域，但他同时认为有
必要明确视觉感知与意识之间的界限， 并认为意识
离不开语言，所以研究视觉感知不能等同于研究意
识。
张旭教授认为疼痛领域有许多有待解决的重要
问题。目前，科学家正致力与阐明疼痛相关的信号
转导通路，但至今还没有发现改变单个分子和信号
转导通路的可以完全解释疼痛，所以在将来，疼痛
研究的前沿将是分子和细胞生物学机制与大脑高级
功能相结合。张旭教授相信高分辨率脑成像工具，
比如功能磁共振成像技术的出现将非常有助于理解
大脑高级活动相关的疼痛机制，并有助与开发新的
治疗药物。总之，新技术方法的出现必然推动疼痛
的机制研究。
陈霖院士认为在心理物理研究领域，基于原始
实验数据的 bottom up路线很重要。由于拓扑学的
相关计算是非常复杂的过程，而大脑的物体识别过
程很快，所以他推测大脑的物体识别可能并不基于
计算，而是采用一套另外的处理法则。他指出已经
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有科学家在大脑内发现了对拓扑敏感的神经元，而
采用功能磁共振成像技术实验猴脑内也观察到物体
识别的神经相关性。
马原野研究员所在的昆明动物研究所是目前国
内条件最好的灵长类动物研究基地。他们目前正在
进行的一项研究是将实验猴饲养在自然状态下，通
过在猴脑内埋植电极去分析并建立猴脑的认知图
谱。这一研究虽然在欧美也已经开始，但目前国内
在实验猴相关的研究条件相比与欧美国家有优势。
这项研究目前已经取得很好的进展和许多重要数
据，但这项研究中尚有部分技术问题有待解决和优
化，比如如何准确测量实验猴的头部运动等。虽然
完整的基因敲除到目前还没有实现，但基于病毒介
导的基因转染和基因敲减目前已在全世界范围内的
一些实验室开展。这项技术无疑将对我们理解神经
环路和动物行为之间的因果关系提供辅助。
圆桌会议的与会专家还就回答了研究生的有关
提问。最后 Simons教授为本次圆桌讨论会做了总
结。
神经科学研究是一个看不到止境的新前沿，随
着跨学科交叉研究，协作及合作的不断深入开展，
神经科学研究必将得到长足发展。
于 翔 周 扬 陆婷佳 郭顺林 整理