全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 2期
2008年 4月
Vol. 20, No. 2
Apr., 2008
调节表皮干细胞增殖和分化的信号通路
杨蕾蕾，杨　晓*
(军事医学科学院生物工程研究所，北京 100071)
摘　要：表皮干细胞能够维持正常表皮的新陈代谢、毛囊周期循环以及参与创伤情况下创面的修复，
皮肤肿瘤的发生也与其密切相关。表皮干细胞的增殖和分化受到严格的调控，了解表皮干细胞增殖与
分化的调控机制将有助于治疗脱发、创伤以及皮肤肿瘤等疾病。文章着重概述了Wnt和 Bmp信号对于
控制干细胞命运的重要作用。
关键词：表皮干细胞；增殖；分化；调控；W n t；Bm p
中图分类号：Q 81 3　　文献标识码：A
Signaling pathways that mediate epithelial stem cell
proliferation and differentiation
YANG Lei-lei, YANG Xiao*
(Beijing Institute of Biotechnology, Beijing 100071, China)
Abstract: Epithelial stem cell plays pivotal role in maintaining epithelial metabolism, hair follicle cycling, repairing
the epidermis on injury, and has close relationship with skin tumorigenesis. Understanding the signaling
pathways, which is important for keeping stem cell undifferentiated phenotype, and the mechanism of
proliferation and differentiation may help to treat hair loss, wound healing and skin tumors et al. In this paper,
we summarize the effect of Wnt signaling and Bmp signaling on the fate of epithelial stem cell.
Key words: epithelial stem cell; proliferation; differentiation; regulation; Wnt; Bmp
文章编号 ：1004-0374(2008)02-0237-04
收稿日期：2007-09-30； 修回日期：2007-10-29
基金项目：国家自然科学基金面上项目 (30400252)
*通讯作者：E-mail: yangx@nic.bmi.ac.cn
皮肤是新陈代谢频率较快的组织，皮肤的表皮
及其附属结构毛囊终生不断自我更新。表皮干细胞
有很强的增殖分化潜能，是皮肤组织结构更新的基
础。表皮干细胞在表皮的自我更替及维护机体内环
境稳态中发挥着重要作用[1]。
1　表皮干细胞的功能及特性
表皮主要由毛囊、毛囊间表皮以及皮脂腺构
成。1990年, Costarelis等[2]证明，哺乳动物表皮
中，细胞循环周期缓慢、标记滞留(label-retaining)的
细胞为干细胞，定位于毛囊外根鞘的隆突部。位于
毛囊隆突部的干细胞是多能干细胞，能够分化成毛
囊、毛囊间表皮以及皮脂腺，是毛囊周期循环的基
础。毛囊终生维持由生长期、退化期和静息期组成
的周期循环。小鼠出生后 17d左右毛囊进入第一个
退化期，退化期毛囊隆突部以下的角质细胞爆发性
的程序性死亡，毛囊缩短进入静息期。然后静息期
毛囊干细胞接受特定的信号而被激活使毛囊进入生
长期，分化产生新的毛囊从而维持毛囊的周期循
环[3,4]。正常情况下表皮干细胞主要分化为毛囊，而
很少形成毛囊间表皮以及皮脂腺[5]。毛囊间表皮和
皮脂腺都存在各自的前体细胞，在正常没有创伤的
情况下能够维持自我更新，然而在创伤刺激下，位
于毛囊隆突部的表皮干细胞参与表皮以及皮脂腺的
修复[ 6- 9]。表皮干细胞的增殖分化受到严格调控，
许多证据表明表皮干细胞的自我更新异常会直接导
致皮肤肿瘤的发生[10-12]。
干细胞具有自我更新和分化产生多种子代细胞
238 生命科学 第20卷
的能力，它特殊的生物学行为可能暗示着与众不同
的调控机制。利用表皮干细胞的特点将其分离，为
研究表皮干细胞调控机制提供了便利。干细胞特异
表达的标记分子最先被应用于干细胞的分离，例如
α6-integrin、S100A4、S100A6、K19、K15、和
CD34等[1]。干细胞较其他细胞不活跃，细胞周期
缓慢，利用这一特点也可以分离干细胞。比较成功
的例子是四环素调节的H2B-GFP转基因小鼠在没有
四环素时整个皮肤都会表达绿色荧光素蛋白，当喂
以四环素时绿色荧光素蛋白的表达被关闭，经过 4
个周的间歇后，只有毛囊突起处还保留较强的荧光
素[13]。还可以利用Hoechst33342和 propidium iodide
(PI)染料同时结合细胞尺寸的大小来分离干细胞：
干细胞尺寸小，能够排斥两种染料，增殖细胞尺寸
较大，能够被 Hoechst33342着色，但排斥 PI[14]。
2　调节表皮干细胞增殖和分化的信号通路
静息期表皮干细胞的基因芯片结果显示了其独
特的分子表达谱，这些基因被认为参与了其特殊的
信号调节和生物过程，为揭示调控干细胞的信号通
路提供了线索。通过基因芯片比较表皮干细胞与增
殖的基底层细胞差异表达的基因，不同研究小组芯
片结果显示的差异表达基因不尽相同，但都有一个
共同的趋势：参与保持表皮干细胞的静息和不分化
状态的一系列基因表达升高，而参与调节毛囊生长
的基因在干细胞中表达下降[1,5,13]。参与保持表皮干
细胞不分化状态的基因包括TGF-β/Bmp信号通路的
许多组分，例如 Ltbp1、2和 3，TGF-β2，Gremlin，
P-smad1和P-smad2的表达升高。还有Wnt/β-catenin
信号通路的抑制因子在表皮干细胞中表达上调，例
如 Tcf3、Tcf4、Dkk-3、sFRP1、Dab2和 Ctbp2。
而Wnt3a和Wnt3的表达水平在干细胞中显著下调。
还有一组基因的表达模式也反映了表皮干细胞的静
息状态：细胞周期抑制因子 Cdkn1b (p27)、 Cdkn1c
(p57)和 Cdkn2b (p15)表达上升，促进细胞周期的因
子表达下降，例如增殖细胞核抗原 Ki67、Cyclins
(Cyclin D1, D2, A2, B1) 和其他细胞周期依赖激酶和
细胞周期分裂相关基因(Cdc2a, 2b, 6, 7, 25c) [1,5,13]。
利用转基因和基因敲除小鼠也得到了许多有关
调节表皮干细胞自我更新的线索。目前对于Wnt和
Bmp信号在皮肤干细胞中作用的研究最为透彻，将
在下面详述。另外，其他许多分子对于表皮干细胞
的调节也有非常重要的作用，比如过表达端粒酶的
催化组分 TERT(telomerase reverse transcriptase)导致
表皮干细胞活化，毛发快速从静息期转入生长期[15,16]，
其机制与端粒的合成并没有关系[16]。Cdc42通过抑
制 β-catenin的降解，从而促进表皮干细胞的分化[17]。
Lhx2也参与维持表皮干细胞的不分化状态，敲除
Lhx2导致干细胞被激活开始增殖分化，干细胞的标
记分子 CD34的表达降低[18]。过表达 c-Myc促进干
细胞向表皮的分化，同时表皮干细胞数量显著减少[19]。
与此相一致的是敲除 Rac1(c-Myc的负调控因子)，
刺激表皮干细胞增殖并终末分化[20]。然而，c-Myc
的条件敲除同样导致表皮干细胞的减少[21]。对此现
象的可能解释是 c-Myc的丢失使暂时增殖细胞的增
殖下降，不能维持表皮的新陈代谢，干细胞被迫进
行分化来补充表皮，导致其被过度的消耗[21]。
3　Wnt信号通路在表皮干细胞中的作用
Wnt是一条在真核生物中相当保守，控制胚胎
发育及组织器官形态发生的重要信号通路。Wnt是
分泌型糖蛋白，与跨膜受体 frizzled发生特异性结
合，从而防止胞内游离的 β-catenin降解并使其能够
逐渐在胞质内积聚。这些积聚起来的 β-catenin被运
输到核内后，通常与 Lef /Tcf等转录因子形成复合
物，进而激活相关基因的转录[22]。
Wnt信号能够促进胚胎期毛囊发生以及毛囊的
成熟分化。毛囊的发生依赖Wnt/β-catenin的活化，
条件敲除 β-catenin[23]或过表达Wnt信号的抑制因子
Dkk1[24]都使毛囊基板不能形成，毛囊数量显著减
少。出生后，Wnt信号的活化能够促进毛囊基质细
胞向毛发的分化[25]。许多证据显示Wnt信号能够促
进出生后毛囊的形成，在毛囊的静息期诱导表达稳
定型突变的 β-catenin分子，观察到毛囊又重新进入
生长期[26,27]，而持续表达稳定的 β-catenin时，导致
毛囊肿瘤的发生[25,27]。在人类毛囊来源的肿瘤中绝
大多数都有 β-catenin的稳定型突变[28,29] 。
Wnt信号促进毛囊的形成提示其可能会促进表
皮干细胞的活化。在持续高表达稳定的 β-catenin小
鼠中毛囊突起处的标记滞留细胞减少，而新掺入
BrdU标记的细胞增多，这说明 β-catenin的活化促
进了干细胞的自我更新，而干细胞的数量维持不变[13]。
静息的表皮干细胞中Wnt信号处于被抑制状态。为
了解释升高的 β-catenin怎样调节表皮干细胞的活
化，2005年，Lowry等分离了静息期及生长期表
达稳定突变β-catenin的转基因小鼠和野生型小鼠的
表皮干细胞。非常有意思的发现是某些基因的表达
情况在突变β-catenin转基因小鼠毛囊静息期与野生
239第2期 杨蕾蕾，等：调节表皮干细胞增殖和分化的信号通路
型小鼠毛囊生长期类似，也就是说转基因引起的改
变类似于正常毛囊周期从静息期到生长期的改变。
虽然需要更多的实验来证明它们之间的相似性有多
少，但是研究人员找出了可能与干细胞活化相关的
一些基因，例如 CyclinD2、Sox4和 Biglycan[13]。
还有Hairless，被认为能够抑制Wise(Wnt的可溶性
抑制因子)的表达，在毛囊生长早期表达升高，可
能参与了表皮干细胞的活化[30]。最近还有报道 Shh
也参与了Wnt引起的干细胞的活化[31]。
Tcf3表达于静息的表皮干细胞，最近有研究发
现 Tcf3独立于Wnt信号对表皮干细胞发挥调节作
用。过表达 Tcf3能够抑制表皮干细胞向表皮、毛
囊以及皮脂腺的分化，而且这种作用不依赖于Wnt
信号通路[3 2]。
综上所述，Wnt信号对于表皮干细胞的影响跟
其信号强度相关。在静止的干细胞中，Wnt信号是
被抑制的；β-catenin信号激活促进表皮干细胞的活
化并分化为毛发，还能促进毛囊的重新形成；持续
表达稳定的 β-catenin信号导致毛囊肿瘤的发生[1]。
4　Bmp信号对表皮干细胞的影响
Bmp是分泌型蛋白，通过与膜上的受体复合物
( B mpr 1 和 B mpr 2 )结合，将信号传递给胞内的
Smad1、5、8，进而与 Smad4结合入核调节靶基
因的转录[33]。Bmp信号对皮肤发育的影响从神经上
皮时期开始，使外胚层特异分化成上皮。随后毛基
板的形成依赖于Noggin(Bmp信号的抑制因子)的表
达[34]，一旦毛囊已经形成，又开始表达 Bmp4来抑
制形成新的毛囊[3]。 Bmp信号还能够诱导毛囊内根
鞘和毛干的分化，K14介导的Bmpr1a条件敲除导致
内根鞘和毛干分化缺陷[35]，毛基板样的不分化的细
胞堆积 [ 36 ]。
有证据显示Bmp信号能够抑制表皮干细胞的活
化。用 Bmp6处理培养的表皮干细胞，使其生长停
止并退出细胞周期[1]。Bmp4转基因小鼠中表皮干细
胞数目减少，并且毛囊不能从静息期进入生长期，
相反Noggin的活化会促进毛囊从静息期进入生长期[37]。
皮肤间充质细胞能够产生Noggin[34]，这就解释了表
皮干细胞的活化依赖于与间充质细胞相互接触的现
象。敲除 Bmpr1a导致表皮干细胞活化并且干细胞
数目增多[37,38]。正常毛囊周期的退化期，毛囊生长
停止，然而 Bmpr1a 敲除毛囊外根鞘继续向下生
长，毛基质细胞堆积最终发生毛囊肿瘤[24,37-39]。
Bmp信号对表皮干细胞的调节可能依赖于Wnt
信号的共同参与。Bmp信号抑制毛囊从退化期进入
生长期至少部分是通过抑制 β-catenin实现的：在
Bmpr1a敲除小鼠中观察到 β-catenin的活化[37]，有
功能的 β-catenin/lef1复合物的形成同时依赖于Wnt
信号激活和 Bmp信号的抑制[4]。这提示在调节表皮
干细胞的活化时，β-catenin是Wnt信号和Bmp信号
调节的聚集点(图 1)[4,37]。与此相一致的是毛囊生长
期的进入同时依赖于稳定的β-catenin和Bmp信号的
抑制[3]，而且Noggin [34]、β-catenin[23]或者Lef1[25]的敲
除都导致毛囊不能形成。
5 结语
表皮干细胞与创伤修复、毛囊周期循环及皮肤
肿瘤发生的密切关系促使人们不断探索利用表皮干
细胞进行创伤、脱发以及皮肤肿瘤的治疗。如何控
制表皮干细胞的定向分化和避免恶变是尚待解决的
关键问题，研究表皮干细胞增殖和分化的调控机制
将推动表皮干细胞的临床应用。
[参　考　文　献]
[1] Blanpain C, Fuchs E. Epidermal stem cells of the skin. Annu
Rev Cell Dev Biol, 2006, 22:339-73
[2] Cotsarelis G, Sun TT, Lavker RM. Label-retaining cells re-
side in the bulge area of pilosebaceous unit:implications for
follicular stem cells, hair cycle, and skin carcinogenesis. Cell,
1990, 61 (7):1329-37
[3] Fuchs E. Scratching the surface of skin development. Nature,
2007, 445 (7130):834-42
[4] Moore KA, Lemischka IR. Stem cells and their niches.
图1　影响表皮干细胞增殖的分子通路
240 生命科学 第20卷
Science, 2006, 311 (5769): 1880-5
[5] Morris RJ, Liu YP, Marles L, et al. Capturing and profiling
adult hair follicle stem cells. Nat Biotechnol, 2004, 22 (4):
411-7
[6] Levy V, Lindon C, Harfe BD, et al. Distinct stem cell popu-
lations regenerate the follicle and interfollicular epidermis.
Dev Cell, 2005, 9 (6): 855-61
[7] Ito M, Liu YP, Yang ZX, et al. Stem cells in the hair follicle
bulge contribute to wound repair but not to homeostasis of
the epidermis. Nat Med, 2005, 11 (12): 1351-4
[8] Clayton E, Doupe DP, Klein AM, et al. A single type of
progenitor cell maintains normal epidermis. Nature, 2007,
446 (7132): 185-9
[9] Horsley V, OCarroll D, Tooze R, et al. Blimp1 defines a
progenitor population that governs cellular input to the se-
baceous gland. Cell, 2006, 126 (3): 597-609
[10] Gerdes MJ, Yuspa SH. The contribution of epidermal stem
cells to skin cancer. Stem Cell Rev, 2005, 1 (3): 225-31
[11] Trempus CS, Morris RJ, Ehinger M, et al. CD34 expression
by hair follicle stem cells is required for skin tumor develop-
ment in mice. Cancer Res, 2007, 67 (9): 4173-81
[12] Kangsamaksin T, Park HJ, Trempus CS, et al. A perspective
on murine keratinocyte stem cells as targets of chemically
induced skin cancer. Mol Carcinog, 2007, 46 (8): 579-84
[13] Tumbar T, Guasch G, Greco V, et al. Defining the epithelial
stem cell niche in skin. Science, 2004, 303 (5656): 359-63
[14] Chebotaev D, Yemelyanov A, Zhu L, et al. The tumor sup-
pressor effect of the glucocorticoid receptor in skin is medi-
ated via its effect on follicular epithelial stem cells. Oncogene,
2007, 26 (21): 3060-8
[15] Flores I, Cayuela ML, Blasco MA. Effects of telomerase
and telomere length on epidermal stem cell behavior. Science,
2005, 309 (5738): 1253-6
[16] Sarin KY, Cheung P, Gilison D, et al. Conditional telomerase
induction causes proliferation of hair follicle stem cells.
Nature, 2005, 436 (7053): 1048-52
[17] Wu XW, Quondamatteo F, Lefever T, et al. Cdc42 controls
progenitor cell differentiation and β-catenin turnover in skin.
Genes Dev, 2006, 20 (5): 571-85
[18] DasGupta R, Rhee H, Fuchs E. A developmental conundrum:
a stabilized form of beta-catenin lacking the transcriptional
activation domain triggers features of hair cell fate in epider-
mal cells and epidermal cell fate in hair follicle cells. J Cell
Biol, 2002, 158 (2): 331-44
[19] Waikel RL, Kawachi Y, Waikel PA, et al. Deregulated ex-
pression of c-Myc depletes epidermal stem cells. Nat Genet,
2001, 28 (2): 165-8
[20] Benitah SA, Frye M, Glogauer M, et al. Stem cell depletion
through epidermal deletion of Rac1. Science, 2005, 309
(5736): 933-5
[21] Zanet J, Pibre S, Jacquet C, et al. Endogenous Myc controls
mammalian epidermal cell size, hyperproliferation,
endoreplication and stem cell amplification. J Cell Sci, 2005,
118 (Pt 8): 1693-704
[22] Logan CY, Nusse R. The Wnt signaling pathway in devel-
opment and disease. Annu Rev Cell Dev Biol, 2004, 20: 781-
810
[23] Huelsken J, Vogel R, Erdmann B, et al. β-Catenin controls
hair follicle morphogenesis and stem cell differentiation in the
skin. Cell, 2001, 105 (4): 533-45
[24] Andl T, Reddy ST, Gaddapara T, et al. WNT signals are
required for the initiation of hair follicle development. Dev
Cell, 2002, 2 (5): 643-53
[25] Merrill BJ, Gat U, DasGupta R, et al. Tcf3 and Lef1 regulate
lineage differentiation of multipotent stem cells in skin.
Genes Dev, 2001, 15 (13): 1688-705
[26] Van Mater D, Kolligs FT, Dlugosz AA, et al. Transient
activation of β -catenin signaling in cutaneous keratinocytes
is sufficient to trigger the active growth phase of the hair
cycle in mice. Genes Dev, 2003, 17 (10): 1219-24
[27] Lo Celso C, Prowse DM, Watt FM. Transient activation of
β-catenin signalling in adult mouse epidermis is sufficient to
induce new hair follicles but continuous activation is re-
quired to maintain hair follicle tumours. Development, 2004,
131 (8): 1787-99
[28] Kanitakis J, Bourchany D, Faure M, et al. Expression of the
hair stem cell-specific keratin 15 in pilar tumors of the skin.
Eur J Dermatol, 1999, 9 (5): 363-5
[29] Zhang Y, Xiang MM, Wang Y, et al. Bulge cells of human
hair follicles: segregation, cultivation and properties. Col-
loids Surf B: Biointerfaces, 2006, 47 (1): 50-6
[30] Beaudoin GM 3rd, Sisk JM, Coulombe PA, et al. Hairless
triggers reactivation of hair growth by promoting Wnt
signaling. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102 (41): 14653-
8
[31] Braun KM, Niemann C, Jensen UB, et al. Manipulation of
stem cell proliferation and lineage commitment: visualisation
of label-retaining cells in wholemounts of mouse epidermis.
Development, 2003, 130 (21): 5241-55
[32] Nguyen H, Rendl M, Fuchs E. Tcf3 governs stem cell fea-
tures and represses cell fate determination in skin. Cell, 2006,
127 (1): 171-83
[33] Shi YG, Massague J. Mechanisms of TGF-β signaling from
cell membrane to the nucleus. Cell, 2003, 113 (6): 685-700
[34] Botchkarev VA, Botchkareva NV, Roth W, et al. Noggin is a
mesenchymally derived stimulator of hair-follicle induction.
Nat Cell Biol, 1999, 1 (3): 158-64
[35] Kobielak K, Pasolli HA, Alonso L, et al. Defining BMP
functions in the hair follicle by conditional ablation of BMP
receptor IA. J Cell Biol, 2003, 163 (3): 609-23
[36] Reddy ST, Andl T, Lu MM, et al. Expression of Frizzled
genes in developing and postnatal hair follicles. J Invest
Dermatol, 2004, 123 (2): 275-82
[37] Zhang JW, He XC, Tong WG, et al. Bone morphogenetic
protein signaling inhibits hair follicle anagen induction by
restricting epithelial stem/progenitor cell activation and
expansion. Stem Cells, 2006, 24 (12): 2826-39
[38] Kobielak K, Stokes N, de la Cruz J, et al. Loss of a quiescent
niche but not follicle stem cells in the absence of bone mor-
phogenetic protein signaling. Proc Natl Acad Sci USA, 2007,
104 (24): 10063-8
[39] Ming KK, Li AG, Wang XJ, et al. Essential roles of BMPR-
IA signaling in differentiation and growth of hair follicles and
in skin tumorigenesis. Genesis, 2004, 39 (1): 10-25