全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 5期
2005年 10月
Vol. 17, No. 5
Oct., 2005
p38γ/SAPK3信号传导通路及其生物学功能
曾瑞霞，苏玉虹*
（锦州医学院辽宁省高校分子细胞生物学与新药开发重点实验室，锦州 121001）
摘　要：p38γ(又称为 SAPK3、ERK6)是MAPK家族的一个新成员，其组织分布具有高度特异性，在
骨骼肌中大量表达。p38γ /SAPK3 信号传导通路可引起多种细胞生物学反应，如细胞增殖、分化、转
化及凋亡等，其级联途径的上游分子及激活方式、下游分子及效应方式又与MAPK家族其他成员显著
不同。本文重点讨论近年来国内外对 p38γ/SAPK3的结构、信号通路组成及其生物学功能的研究进展。
关键词：p 38 γ /SAPK3；信号传导；生物功能
中图分类号：Q 5 1　　文献标识码：A
Progress in the signal transduction and biological function of p38γ/SAPK3
ZENG Rui-Xia, SU Yu-Hong*
(High Educational Key Laboratory of Molecular Cell Biology and Drug Research of Liaoning,
Jinzhou Medical College, Jinzhou 121001, China)
Abstract: p38γ, also known as SAPK3 and ERK6, is a new member of MAPKs family. It’s expressed highly
specialized in skeletal muscle. p38γ/SAPK3 signal transduction pathway can produce many cell biological
responses, such as cell proliferation, differentiation, transformation and apoptosis. The upstream and down-
stream events of this pathway and their function way are significantly different from the other members of
MAPKs family. Here we mainly review the studies in the recent years about the structure, the signal pathway
composing and the biological function of p38γ/SAPK3.
Key words: p38γ/SAPK3; signal transduction; biological function
收稿日期：2005-05-11
基金项目：辽宁省自然科学基金（2 00 2 1 07 2）；辽宁省教育厅基金（2 00 4 F11 2）
作者简介：曾瑞霞( 1 9 8 0 —)，女，硕士研究生；苏玉虹( 1 9 6 5 —)，女，教授，博士，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2005)05-0419-05
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein
kinases, MAPK)是细胞内一类重要的 Ser/Thr蛋白激
酶家族，普遍存在于各种生物细胞中。MAPK通路
是细胞应激和损伤反应的主要信号通路，可将胞外
刺激信号传递给胞核，在细胞的基因表达、增殖、
分化、凋亡和对环境应激的适应中起着非常重要的
作用。MAPK最早由Ray和Sturgill于1988年从3T3-
L1脂肪母细胞中纯化出来[1]，它具有两个显著特
征：(1) 通过一个三肽功能区 Thr-X-Tyr的双磷酸化
而活化, 此功能区位于酶的Ⅷ亚微区，是目前惟一
已知的受酪氨酸蛋白激酶磷酸化调节的Ser/Thr蛋白
激酶；(2) 是由脯氨酸介导的 Ser/Thr蛋白激酶，具
有最小共同靶序列 Ser/Thr-Pro。目前在真核细胞中
已确定有 4 条通路，即细胞外信号调节蛋白激酶
(extra-cellular signal-regulated kinase, ERK)通路、
c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)通
路、p38通路和大丝裂原活化蛋白激酶 1( big mito-
gen-activated protein kinase 1，BMK1)/ERK5通路。
不同的MAPK亚族成员，其 Thr-X-Tyr中的X残基
不同，ERK和ERK5的三肽基为TEY，p38为TGY，
JNK为 TPY。MAPK通路是多级激酶的级联反应，
其中包括三个关键激酶：M A P K、M A P K K 和
420 生命科学 第17卷
MAPKKK。
目前，从真核细胞中已经克隆纯化出至少20个
MAPK成员，在哺乳动物体内已经发现了10种，其
中 SAPK3(又称为 ERK6、p38γ)是一个新成员，其
分布具有高度的组织特异性，即在骨骼肌中大量表
达。
1　基因的克隆与定位
因为克隆的路径方法及时间的不同，ERK6、
SAPK3、p38γ被划归为MAPK族下的不同亚族，但
鉴于三种 cDNA的高度同源性，有人认为它们实际
上来源于同一基因，是同一种蛋白[2]。
1.1　ERK6的发现与克隆　Lechner等[3]在研究肌肉
分化的分子活动特点中，依据鼠ERK3基因设计3段
放射性标记寡核苷酸序列，分别囊括了 5端启动子、
3端终止子及 ERK3的Ⅸ亚结构域[4]，从人骨骼肌
cDNA库中筛选出的克隆包含可编码367个氨基酸的
开放读码框，翻译的蛋白质分子量约 40 300D；还
发现维持ERK活性的三个氨基酸残基，即Ⅱ亚微区
的 Lys 和Ⅷ亚微区的 Thr 183及 Tyr 185，便命名为
ERK6。以其 cDNA编码区作为探针经Northern杂
交分析显示 ERK6仅在骨骼肌中表达，而 ERK1和
ERK2在各种组织中广泛表达。
1.2　p38γ的发现　Li等[5]在研究与SAPK p38相关蛋
白的过程中利用PCR和分子克隆等技术从人骨骼肌
cDNA库中克隆出 p38γ，因其具有 p38族共有的
“TGY”三肽序列及一致的 T环长度，与 p38α63%
同源，故将其归属于 p38族。p38族与其他族的区
别在于：(1) p38不能被 ERK经典的激活剂 EGF激
活[6] ；(2) p38的特异性抑制剂 SB202190对 ERK和
JNK无作用[7] ；(3)p38γ骨骼肌分布的特异性、对底
物的选择及多肽链的长度(p38α360aa, p38β372aa,
p38γ367aa)又使其不同于 p38族其他成员。
1.3　SAPK3的发现　Mertens等[8]于 1966年从鼠脑
cDNA库中克隆出鼠 SAPK3，第二年从人骨骼肌
cDNA库中分离了 SAPK3克隆，研究发现其 cDNA
至少有两种剪切拼接方式，导致两种以上的转录产
物存在：由 3 6 7 个氨基酸组成的亚型命名为
SAPK32；另一种则在第 143~152残基处缺失 10个
氨基酸(YIHAAGIIHR)，以第一种亚型为主要存在
形式。Northern杂交分析显示，SAPK3主要在骨
骼肌中大量表达，但其他组织中也有相当表达，如
心、脑、肺等。
1.4　ERK6、SAPK3、p38γ之间的同源性比较　
SAPK3与 p38γ氨基酸序列完全相同，ERK6与两者
96.5%同源[5]，仅存在 13个氨基酸的差异，Li等[5]
排除了形成此差异的以下几种可能：(1) cDNA组织
来源不同；(2)剪切拼接亚型的存在；(3)测序的误
差。但不能排除 DNA多态性方面的因素，如果原
因在此，则13个氨基酸的差异体现出此基因的高变
异率，并且将为以后研究其生物学意义提供依据。
1.5　ERK6/SAPK3基因的定位　Goedert等[9]用
hSAPK32 cDNA作探针，从人基因组库中分离了
SAPK3的基因克隆SAPKG3，并在此基础上利用荧光
原位杂交技术将 SAPK3定位于人染色体 22q13.3。
2　p38γ的结构及其与功能的联系
目前对MAPK某些成员的结构作了一定研究，
有磷酸化及未磷酸化两种形式。已确定的有 ERK2
(磷酸化及未磷酸化)、p38α(未磷酸化)、JNK3(未
磷酸化)。Bellon等[10]利用X射线结晶学确定了结合
AMP-PNP(一种ATP类似物)并已双磷酸化的p38γ结
构，是 p38家族第一个确定的活化结构。由于 p38α
结构最接近于MAPK的基本结构，故将其作为p38γ
非磷酸化的模型。活化 p38γ结构中最显著的两个特
点：(1) Thr183的磷酸化促进其与邻近 5个氨基酸残
基形成氢键，其相互作用在结构域内引发一刚体旋
转，改变了结构域及催化残基的方向，使 p38γ变
为一种利于活性挥发的外形。Bellon等已排除这种
相互作用是由晶体堆积力形成的。 (2) p38γ的晶体
结构及溶解性研究显示其以单体形式存在，而其他
MAPK成员均为二聚体。
2.1　活化p38γ结构的总体观　X射线晶体试验显示
p38γ从第 8~353残基电子密度较明显。34~39区为
甘氨酸富集区(Gly-X-Gly-X-X-Gly)，此区是流动性
的，不可用作模型。还检测到 N 末端、C 末端的
甘氨酸富集区及 αL16螺旋环(包含几个杂乱排列的
侧链)，未检测到 L16 3/10螺旋环。而 αL16和 L16
3/10螺旋环参与了ERK2二聚体的形成[11]。活化p38γ
包含一小N末端结构域及一大C末端结构域，分别
由 β 折叠、α螺旋形成。C末端的 Arg152、Arg176
和N末端的Arg70、Arg73、Lys69分别将大小结构域
固定于 pThr183。pThr183通过与五个氨基酸形成的氢
键将两结构域拉到一起，两结构域的界面相当于一
锁链，固定于与 pThr183相对应方向的 113残基，整
个结构域以此为轴活动。
2.2　活化 p38γ结构与功能的联系　p38γTyr185的磷
酸化引起周围次级结构的重排，使得 pTyr185直接与
Arg189、Arg 192相互作用，导致 pTyr185外形的改变，
而 P+1底物结合位点中脯氨酸介导的底物辨认能力
421第5期 曾瑞霞，等：p38γ/SAPK3信号传导通路及其生物学功能
部分由 pTyr185形状决定[11]。未磷酸化 ERK2、JNK3
中的Arg192锁住了P+1位点[12~13]，而在活化ERK2和
p38γ中，Arg192和 pTyr185旋转了近 5°，将 P+1位
点解锁，为底物结合打开通道。
有证据表明，二聚体构型比较容易使活化的激
酶从胞质转到胞核。对于 ERK2二聚体形成的一些
关键氨基酸，如His176、Glu343及某些 Leu则在 p38γ
中检测不到，还有几个关键的螺旋环结构，如
αL16、L16 3/10则在活化 p38γ中排列紊乱，所以
活化 p38γ以单体形式存在，并很少在细胞核中被检
测到。
吡啶咪唑类衍生物(SB202190和SB203580)可特
异性阻断 p38α/β，却对 p38γ无作用[14]。p38 109位
点的氨基酸类型在此起到非常关键的作用，一些小
的氨基酸，如 Thr、Ala促进与抑制剂的结合；较
大氨基酸，如Met则阻碍其结合，而活化 p38γ此
位点为Met。
3　SAPK3/p38γ的信号传导途径
3.1　SAPK3/p38γ上游信号及上游激酶　SAPK和
p38家族可被炎症、应激和损伤启动的信号激活，
激活后通过转录因子诱导保护蛋白的生成，增强细
胞对应激原的抵抗力，并介导细胞凋亡的信号转
导。
SAPK3同样可被某些细胞应激(缺氧，高渗，
热休克，化学刺激)、细胞因子(IL-1, TNF)及 γ射
线激活[15]，而上皮生长因子(epidermal growth factor,
EGF)、胰岛素生长因子(insulin-like growth factor-1，
IGF-1)几乎对其无作用。一些小分子 GTP结合蛋
白，如 Rho、Rit 可通过调节 G 蛋白偶联受体(G
protein coupled receptors, GPCR)来调节 SAPK3的
激活。
Tosti等[16]在研究电离辐射(ionizing radiation, IR)
对 DNA 的损伤过程中提出一条通路：IR→ΜRK
→MKK6( MAPK kinase 6)→p38γ，指出细胞经 IR
后，MRK是 p38γ的特异性激活剂。MRK是目前
惟一确定的可激活 SAPK3的MAPKKK。
Cuenda等[17]指出上皮细胞中可激活 SAPK3的
MAPKK主要是MKK6/SAPKK3，MKK6同时也是
SAPK2的激活剂，两者以相同速度被其激活。将
MKK6与SAPK3共转染到COS细胞中，发现MKK6
的激活效应在体内也存在；被 RhoA或某些原癌基
因蛋白产物激活的MKK6只选择性激活SAPK3[15] ；
蛋白激酶N(protein kinase N, PKN)是受 Rho调节的
丝 / 苏氨酸激酶，通过调节 M K K 6 活性而激活
SAPK3；Wang等[18]认为细胞经 γ射线照射后产生的
G2期停顿由SAPK3通路介导，毛细血管扩张性共济
失调变异基因(ataxia telangiectasia-mutated gene，
ATM)同样通过调节MKK6来激活 SAPK3。
MAPKK另一成员MKK4也可激活SAPK3，但
相同条件下比激活SAPK2的速度慢了许多，无论做
KB细胞体外试验，还是COS细胞体内试验，MKK4
的激活作用都极其微弱[17]。
另外，SAPK3中脯氨酸邻近的 Ser3和 /或Ser281
可自身活化，其磷酸化反应由 SAPK3自身催化[17]。
3.2　SAPK3/p38γ的下游底物　Cuenda等[17]认为
SAPK3与SAPK p38家族的其他成员一样可激活下列
转录因子：Elk-1、ATF2、SAP1、SAP2、SAP3、
p53，其中 Elk-1、ATF2是 SAPK1、SAPK2的生
理底物。SAPK3和 SAPK1磷酸化ATF2的 Thr69、
Thr71、Ser69位点，而SAPK2只磷酸化Thr69及Thr71。
MAPKs激活的蛋白激酶 2/3(MAPK activated protein
kinase 2/3，MAPKAPK2/3)是 p38α/β较好的底物，
而 SAPK3可以使其磷酸化，却不能使其活化。
Hasegawa等[19]发现 SAPK3的一个重要蛋白底
物：α1-syntrophin锚定蛋白。SAPK3通过其 C末
端序列 -ETXL与 α1-syntrophin 的 PDZ结构域结合，
磷酸化 α1-syntrophin的 Ser193 、Ser201位点，共同
定位于骨骼肌神经肌肉接头处，贯穿神经肌肉膜。
α1-syntrophin主要在骨骼集中表达[20]，是一个膜周
蛋白，其 PDZ区可结合C末端序列为 -E(S/T)XV的
蛋白[21]，SAPK3是MAPK家族中惟一含有此末端序
列的成员。
Court等[22]发现 SAPK3可定位于心肌细胞及
HEK293成纤维细胞的线粒体上，并活化线粒体蛋
白 Sab。Sab是 JNK2体外试验的底物。SAPK3激
活 Sab方式与 JNK2相同[23]，通过结合 Sab N末端
的 KIM1保守区来磷酸化 Sab Ser321，从而使其活
化。但与 JNK2不同，SAPK3也可磷酸化 Ser391位
点。KIM保守序列为：R/K(X)3-5LXL, KIM序列可
作为 SAPK3识别底物的一个标志。
前已述 γ射线照射细胞可激活SAPK3通路，此
通路的组成如下：γ射线→ATM→MKK6→p38γ→
Cds1→Cdc25C→Cdc2→G2期停顿，其中 Cds1是其
间接底物，而活化的 Cds1与 Chk1对 Cdc25C的活
性起负调节作用，Cdc25C水平的降低使得 Cdc2磷
酸化作用增强[24]，Cdc2调节细胞从G2期向M期的
过渡，引发 G2期停顿，从而使射线对细胞的损伤
减小到最低程度。
422 生命科学 第17卷
Ho等[25]在研究 p38γ通路对骨骼肌摄取葡萄糖
的影响作用中发现，p38γ可以激活葡萄糖转运蛋白1
(glucose transporter1, GLUT1)，却对GLUT4的表
达起负向调节作用。
3.3　SAPK3/ p38γ通路的生物学功能　由于 p38γ对
SB202190及 SB203580两种抑制剂不敏感，而两者
是研究 p38在体内生物学功能的重要工具，p38γ到
目前为止还没有找到任何其他抑制剂，所以对于深
入研究 p38γ的功能增加了一定难度，有关其功能的
研究报道也非常有限。
Elk-1、ATF2被SAPK3激活后可以结合到立即
早期基因启动子区，调节此基因的转录，并介导不
同的通路之间进行相互作用。
许多肿瘤细胞在放射线照射过程中产生抗性，
使得疗效下降[26]。而G2/M期停顿长短与此抗性密
切相关，G2期停顿越长，DNA损伤越轻。可通过
阻断ATM→ MKK6→p38γ或MRK→MKK6→ p38γ通
路以缩短G2期停顿，增强 γ射线或 IR杀伤细胞的能
力，RNA干涉可为肿瘤的放疗开辟一个新的方向。
MAPK信号级联中有多种独立的信号途径参与
了骨骼肌运动性适应的细胞调控过程。有数据表
明，长时间剧烈运动后，如马拉松长跑，骨骼肌
内 p38γ的磷酸化作用可增强 4倍，并且在运动停止
后的非工作肌中也有增加；p38γ对GLUT4的负调
节作用间接抑制GLUT4转位到肌膜，降低骨骼肌对
收缩刺激引起的葡萄糖摄取，防止血液中的葡萄糖
被过度转运；但 p38γ可刺激GLUT1的表达，增加
骨骼肌对基础葡萄糖的摄取。
Court等[27]发现心肌中有较高水平的 SAPK3表
达，仅分布于胞浆中，在心肌的发展及心肌病发生
过程中的表达量始终不变，且发现小部分SAPK3还
可与 α1-syntrophin结合为复合体定位于细胞膜，可
能对心肌细胞有一定的生物学效应。
4　ERK6信号通路
ERK通路是MAPK家族的经典通路，最具特征
性[28]。研究证实，ERK主要受酪氨酸激酶、GPCR
及 Raf家族的激活，然后转到细胞核活化一系列转
录因子，如 c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc及ATF2，
在调节细胞的增殖与分化方面起到重要作用[29]。
4.1　RhoA激活的ERK6通路　Marinissen等[30]发现
Rho家族小分子 GTP结合蛋白，如 RhoA、Rac、
Cdc42不仅控制 JNK的活性，还可经 ERK6通路调
节c-Jun基因的表达。此通路的组成为: RhoA→PKN/
其他→MKK6→ERK6→MEF2, jAP1→c-Jun。溶血
磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA)可通过调节RhoA
而激活 ERK6。RhoA的被激活位点在 Thr19，失活
的变异型 RhoAN19对 ERK6无作用[31] ；MKK6在
RhoA引起的细胞转化中起重要作用；被RhoA激活
的ERK6其特异性底物是MEF2A(mads box transcrip-
tion enhancer factor 2)、ATF2(activating transcription
factor 2)，各自以MEF2、jAP1应答元素来调节早
期应答基因 c - J un 的表达及细胞转化。有实验表
明，MEF2和MRF两个转录因子家族在骨骼肌分化
过程中起着决定性的调控作用；c-Jun氨基末端的
磷酸化还可以促进 c-Jun /c-fos异源二聚体及 c-Jun
同源二聚体的形成，这些转录因子可以结合到许多
基因启动子区的AP-1位点，增加特定基因的转录活
性，调节细胞的增殖与分化。
4.2　ERK6的生物学功能　Lechner等[3]于1996年克
隆出人 ERK6后，随即证实骨骼肌中的 ERK6可促
进C2C12成肌细胞向肌管的分化。在肌纤维的发育
过程中，由分裂产生的成肌细胞会融合入邻近的肌
纤维中，使肌纤维细胞核增加，同时使肌纤维增
粗、变长；当骨骼肌受损时，成肌细胞会被激活，
大量分裂、增殖，相互融合形成再生肌纤维。所
以 ERK6可能促进骨骼肌的发育，并在骨骼肌受损
后的再生过程中起关键作用。2003年 Tortorella等[2]
发现 ERK6几乎不在成肌细胞中表达，只在完全分
化的肌细胞中才能检测到，尤其在成肌细胞的分化
晚期显著增加，并指出 ERK6在调节和维持肌肉显
型方面有重要作用。另外，有人认为 ERK6可影响
由运动引发的肌肉代谢活动[32]。
5　问题与展望
综上所述，通过对 p38γ/ SAPK3基因的克隆与
鉴定、蛋白质结构与功能的分析以及级联途径中上
游与下游事件的解析等多方面的研究工作，已经判
明若干条途径，其上下游事件的神秘面纱逐渐被揭
开。但要完全揭示其作用机制，我们认为还需要深
入进行以下三个方面的工作：首先，必须设法发现
或找到 p38γ/ SAPK3特异性抑制剂，以便更深入彻
底地揭示其生物学功能，尤其在骨骼肌中是否还有
其他更重要的生理功能有待更深入的研究。其次，
仍需进一步发现新的上下游事件，已确定的还需要
完善其作用机理及功能。例如，是否可根据 PDZ、
KIM保守序列寻找 p38γ/ SAPK3新的底物？ Sab蛋
白、α1-syntrophin与激酶结合后到底发挥什么样的
生物学效应？再次，MAPK级联途径是一个交叉并
行的复杂体系，所以必须彻底了解与SAPK3、ERK6
423第5期 曾瑞霞，等：p38γ/SAPK3信号传导通路及其生物学功能
通路交叉的其他途径及其互作机理。
深入研究 p38γ/SAPK3信号通路，很可能对骨
骼肌细胞的生长、发育、分裂等多种生理过程以及
细胞恶性转化等病理过程具有更深远的意义。
[参　考　文　献]
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