全 文 ：第24卷 第7期
2012年7月
Vol. 24, No. 7
Jul., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)07-0653-07
组蛋白甲基化修饰酶与早期胚胎发育
张武文，李逸平*
(中国科学院上海生命科学研究院，生物化学与细胞生物学研究所，
上海市分子男科学重点实验室，中国科学院分子细胞生物学重点实验室，上海 200031)
摘　要：早期胚胎发育是胚胎发育中细胞分裂与分化最为活跃的时期，也是合子型基因大规模转录的时期，
而此时组蛋白的甲基化修饰也显示出动态学的变化。这一时期，在细胞内外信号的共同调控下，经历着一
系列基因的激活与抑制，许多调控机制参与其中的调控。而近年来的研究表示，表观遗传学调控显示越来
越重要的作用。组蛋白甲基化修饰是表观遗传学重要调控机制之一，在胚胎的早期发育过程中扮演着重要
的角色。就近年来组蛋白甲基化修饰酶在早期胚胎发育过程中的作用与功能做一简要综述。
关键词：胚胎发育；甲基化修饰；甲基化酶；去甲基化酶；表观遗传
中图分类号：Q512+.7; Q132.4 文献标志码：A
Histone methylated modification enzyme and early embryo development
ZHANG Wu-Wen, LI Yi-Ping*
(State Key Laboratory of Cell Biology, Shanghai Key Laboratory for Molecular Andrology, Institute of Biochemistry and
Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Early embryo development is the most active stage for cell division and differentiation. It is a stage for
initiation of large-scale transcription of zygotic genes. At this time, there is also dynamic variation in histone
methylated modification. There are some extracellular and intracellular signals working cooperatively to regulate a
series of genes expression and repression, many mechanisms participated in this regulation. In recent studies, the
regulation of epigenetics has been shown to play an important role in these biological processes. Histone methylated
modification is one of the key epigenetic regulation mechanisms that play critical roles in early embryo
developmental programs. This review summarized recent advances in the understanding of role and function of
histone methylated modification enzyme during the course of early embryo development.
Key words: embryo development; methylated modification; methylase; demethylase; epigenetics
收稿日期：2012-03-29； 修回日期：2012-05-02
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2011CB966301)
*通信作者：E-mail: yipingli@sibs.ac.cn; Tel: 021-
54921413
表观遗传学 (epigenetics)是 20世纪 80年代逐
渐兴起的一门学科，与经典遗传学以研究基因序列
对生物学功能影响为核心相比，表观遗传学研究在
没有细胞核 DNA序列改变时，基因发生功能可逆
的、可遗传的表达改变 [1]。在早期胚胎发育过程中，
不管从开始的卵裂到囊胚的形成，以及原肠胚的形
成到器官的发生，基因的表达都呈现出时空的表达
模式。而在这些过程中组蛋白甲基化修饰的水平与
定位也表现出动力学的变化，这些变化正是由于不
同的组蛋白甲基化修饰酶作用的结果。近年来的研
究显示组蛋白甲基化修饰酶在早期胚胎发育中起着
重要的作用 [2-5]。
组蛋白的甲基化修饰通常发生在组蛋白 H3和
H4的 N 末端的赖氨酸 (K)或精氨酸 (R)残基上，
可能通过存在着相近的不同残基上不同甲基化状态
的组合，继而通过多种分子参与对组蛋白甲基化修
饰的识别而引发多种生物学效应。赖氨酸甲基化修
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饰通常发生在组蛋白 H3赖氨酸 4、9、27、36及
79位残基，以及组蛋白 H4赖氨酸 20位残基。精
氨酸甲基化修饰通常发生在组蛋白 H3精氨酸 2、8、
17及 26位残基，及组蛋白 H4精氨酸 3位残基上 [6]。
除了对组蛋白 H3与 H4的甲基化研究外，对于
H2A与 H2B的甲基化修饰研究相当少。但是在酵
母的研究中发现，如果去除 H2A与 H2B的 N端，
则影响一大批基因的表达。在人类的基因研究中发
现，H2BK5甲基化与基因激活有关 [7]。除了核心组
蛋白外，连接组蛋白 H1能够发生 H1.4K26甲基化，
它常常受组蛋白甲基化酶 EZH2甲基化，与异染色
质的形成和转录抑制有关。
组蛋白甲基化修饰是促进还是抑制基因表达，
除取决于甲基化的位点外，还与甲基化的程度相关，
不同的甲基化位点与甲基化程度呈现了不同的生物
学功能。总之，组蛋白的甲基化修饰酶在早期胚胎
发育过程中充当着非常重要的角色 [8-9]。组蛋白甲
基化修饰酶包括甲基化酶与去甲基化酶。下面就组
蛋白甲基化酶与去甲基化酶在早期胚胎发育过程中
的作用与功能做一简要综述。
1　组蛋白赖氨酸甲基化酶在胚胎发育中的作用
组蛋白甲基转移酶 (histone methyltransferase,
HMT) 包括赖氨酸甲基化转移酶 (histone lysine
methytransferase, HKMT)和精氨酸甲基化转移酶
(protein arginine methyltransferase, PRMT)，催化组
蛋白甲基化。催化赖氨酸甲基化的酶被通称为含
SET (Su (var), Enhancer of zeste, Trithorax)结构域的
家族，进化上高度保守。SET结构域最初发现于果
蝇的 3个调节因子 Su (var)3~9、E (z)和 Trithorax，
其羧基末端均发现有一个长约 130个氨基酸的共
同序列，取首字母将该序列命名为 SET结构域。目
前研究较多的有 6个位点分别为 H3K4、H3K9、
H3K27、H3K36、H3K79 和 H4K20。酵母中 Dot1
以及其哺乳类同源物 DOT1以非 SET 结构域催化组
蛋白赖氨酸甲基化过程，该组蛋白甲基化位点为
H3K79。近期发现，赖氨酸的一个新位点 H3K64-
me3在小鼠早期发育过程中对小鼠臂间的异染色质
的形成有着重要的作用 [10]。HKMT有上百种，一
是含有 SET结构域的几个大家族 SUV39、SET1、
SET2、RIZ、SMYD、EZ、SUV4-20 及 PRDM 家
族等；二是不含 SET结构域的 DOT家族，主要是
DOT1[11-12]。组蛋白氨基末端修饰的方式和数量不
同可产生不同的表观遗传学信息。
1.1　含SET结构域的组蛋白赖氨酸甲基化酶
1.1.1　SUV39组蛋白赖氨酸甲基化酶家族
SUV39组蛋白甲基化酶家族主要包括：Suv-
39h1、Suv39h2、G9a、ESET/Setdbl、CLLD8/Setdb2
以及 EuHMTase/GLP1，主要催化 H3K9发生不同
程度的甲基化。SUV39主要在异染色质中发挥作用，
参与异染色质的形成以及转录抑制；同时 SUV39
也存在于常染色质的基因启动子区域，发挥抑制基
因表达的作用 [13]。
Suv39h1和 Suv39h2与定位在常染色质里的特
异基因的沉默有一定的联系。甲基化的 H3K9募集
HP1(异染色质结合蛋白 1)，从而诱导常染色质区
域的基因沉默。在斑马鱼早期胚胎发育过程中，
Suv39h1甲基转移酶调节一些斑马鱼特定器官的分
化。在 Suv39h1缺失的斑马鱼胚胎，H3K9me3的
表达水平下降，同时，在后续发育期中观察到其外
分泌胰腺、小肠及视网膜的分化均受到影响，但是
斑马鱼胚胎的肝脏与内分泌胰腺的分化却没有影
响。说明 Suv39h1对胚胎发育的特定器官的分化有
一定的作用 [14]。若将 Suv39h1-/-小鼠和 Suv39h2-/-小
鼠杂交，以产生 Suv39h双突变小鼠，在 197只小
鼠中，预计可以获得 46只 dn (double null mice)小鼠，
而实际只出生了 15只 dn小鼠，并且这些 Suv-39h
dn小鼠胚胎的正常发育终止于 E12.5[15]。说明小鼠
中 Suv39hl和 Suv39h2两种基因编码的甲基转移酶
对于小鼠胚胎发育十分重要。
Setdb2能够使组蛋白 H3K9发生三甲基化。
当其功能缺失时，斑马鱼胚胎整体的 H3K9me3表
达水平降低，并会引起胚胎背侧组织者的过度扩展，
胚胎中线图式紊乱和 Kupffer´s囊泡中纤毛数量显
著减少，最后导致胚胎内部器官的不对称破缺。这
一现象的产生可能是由于 Setdb2对下游 Fgf8信号
通路的负性调控所致：在 Setdb2 缺失的胚胎，
Fgf8的转录水平显著上调，抑制 Fgf8信号能够完
全矫正由于 Setdb2缺失所引起的不对称破缺，这
表明组蛋白甲基化酶修饰的表观遗传学机制在背侧
组织者和左右不对称轴建立中有着重要作用 [16]。
G9a主要发挥催化 H3K9二甲基化的活性，可以引
起常染色质区域基因的表达抑制，已发现多种转录
因子可以招募 G9a，从而引起下游基因的表达失活。
如果使小鼠中组蛋白转移酶 G9a 和 ESET失活可致
生长延迟以及早期胚胎死亡，表明常染色质区域
G9a介导的 H3K9甲基化对早期胚胎发生有重要意
义 [17]。
张武文，等：组蛋白甲基化修饰酶与早期胚胎发育第7期 655
1.1.2　SET1组蛋白赖氨酸甲基化酶家族
SET1组蛋白甲基化酶家族主要包括MLL1-5、
SET1 (ASH2)。MLL (mixed lineage leukemia)基因家
族主要催化 H3K4位点甲基化。H3K4 甲基化通常被
认为是基因的活化信号。现有的研究报道，可与甲
基化 H3K4修饰结合的效应蛋白主要有 TAF3、ING
家族、CHDl、BPTF、WDR5、JMJD2A和 BHC80[7]。
MLLs基因为混和系白血病基因，如果该基因
发生染色体易位，常常导致人类白血病 [18]。MLLs
基因是进化非常保守的一个基因家族，而且每种蛋
白均为具有 SET结构域特定 H3K4甲基化转移酶的
功能，同时它们是 Hox基因表达的调节子，而 Hox
基因在胚胎形成及发育过程中有着重要的作用。研
究报道，MLL1和MLL2在发育过程中对于长期维
持 Hox基因的表达形式有重要作用，同时在小鼠中
敲除MLL1的 SET结构域后可导致缺陷表型的产
生，表明 H3K4的甲基化对于调节表观遗传记忆有
重要作用 [19]。MLL1杂合子小鼠表现出个体小而且
发育滞后，同时伴随造血功能异常，血小板增加，
并发生贫血，且骨架发育畸形。并且同源异行盒基
因Hoxa-7与Hoxc-9从原来表达于头部漂移到尾部。
如果是MLL1缺失的小鼠，则是致死的。MLL1杂
合子的小鼠是高度不育的 [20]。
研究发现，MLL2基因对雌小鼠的生殖功能非
常重要，如果雌小鼠中的MLL2基因缺失，则会导
致小鼠的排卵异常或卵细胞死亡。在 1细胞小鼠胚
胎中敲除MLL2基因，则发现该小鼠的早期胚胎发
育阻滞在 8细胞期。与正常 2细胞胚胎相比，
MLL2缺失的 2细胞胚胎中 TRC (transcription requiring
complex, TRC；小鼠合子型基因开启的一组标记蛋
白复合物 )的表达量下降 30%，同时在MLL2基因
缺失的小鼠早期胚胎中发现 H3K4me3的表达量也
下降。这一研究表明，MLL2基因对小鼠合子型基
因的开启是非常重要的。MLL2又是 H3K4特定的
甲基化转移酶，MLL2缺失的胚胎中 H3K4me3表
达量的下降也说明MLL2目的基因中组蛋白甲基化
程度的下降，说明组蛋白甲基化在小鼠合子型激活
中扮演了重要的角色，MLL2组蛋白甲基化酶对小
鼠的早期胚胎发育至关重要 [18]。
1.1.3　SET2、EZ组蛋白赖氨酸甲基化酶家族
SET2组蛋白甲基化酶家族主要包括的酶有
NSD1-3、SET2及 ASH1，它们主要催化 H3K36发
生甲基化。它们主要影响基因转录延伸的过程。这
种组蛋白修饰方式大量存在于转录活化基因的编码
区。NSD1可介导 H3K36甲基化。NSD1被认为在
发育过程中有重要作用，并在人类急性髓系白血病
(AML)、多重骨髓瘤和肺癌中表现为突变。H3K36
甲基化的失调具有致癌性，且与 NSD1介导的
Hox-A转录抑制有关 [21]。
EZ组蛋白甲基化酶家族包括 EZH1与 EZH2，
催化H3K27发生甲基化修饰与转录抑制相关。EZH2
催化 H3K27甲基化，并通过与其他 PcG蛋白形成
polycomb抑制复合物 (PRC)而发挥作用，具有转录
抑制效应，在胚胎发育以及细胞分化过程中尤为重
要。研究发现，如果小鼠 H3K27甲基化转移酶
EZH2缺失则导致早期着床的胚胎死亡，并且母型
EZH2缺失将导致新生胚胎发育的迟滞，而父型等
位基因使滞育获得拯救。同时，发现 EZH2也参与
胚胎外胚层发育的过程，说明 EZH2在表观遗传重
组过程中扮演一定的角色 [22]。
1.1.4　Prdm组蛋白赖氨酸甲基化酶家族
Prdm是一类转录调节因子，在细胞的分化、
增殖与凋亡中有着重要的作用，在人类中，Prdm
基因家族包括 17个成员 (Prdm1~17)。其 N端含有
SET结构域，可能通过修饰染色体的结构来进行转
录调节，催化组蛋白 H3K9甲基化。一些 Prdm基
因在早期胚胎的发育过程中起着重要的作用 [23]。
如果去除斑马鱼中 Prdm5基因，则影响原肠
胚的下包、眼睛及前脑胞缺失。如果过表达 Prdm5
基因，则会导致斑马鱼早期发育前神经结构的变化，
从而形成大脑及不正常的体节。过表达 Prdm5基因
则会抑制非经典的 PCP Wnt信号通路；如果去除
Prdm5基因则会导致过度激活Wnt/β-catenin信号通
路。Prdm5甲基化酶能够调节经典与非经典的Wnt
信号通路来影响胚胎的发育 [24]。
小鼠的外胚层 Bmp信号能够激活 Prdm1与
Prdm14基因，从而抑制体细胞基因 Hoxb1的表达
来诱导 PGC (原始生殖细胞 )的重编程。随后 PGC
上调 Dppa3 和 Alpl基因，以及重新激活细胞全能
性的 Pou5f1与 Sox2基因。到胚胎第 8.5 d，H3K9-
me2组蛋白甲基化水平下降及消失，H3K27me3表
达量升高。而 Prdm8一般定位于成年小鼠的大脑与
睾丸中。当过表达 Prdm8基因时，发现类固醇生成
基因 p450c17与 LHR基因的表达受到抑制，说明
Prdm8基因在小鼠睾丸生成的过程中有着重要作用 [24]。
1.2　不含SET结构域的组蛋白赖氨酸甲基化酶
1.2.1　DOT组蛋白赖氨酸甲基化酶家族
DOT组蛋白赖氨酸甲基化酶家族包括 DOT1
生命科学 第24卷656
基因，催化 H3K79发生甲基化。H3K79甲基化修
饰主要存在于常染色质区，主要与染色质高级结构
的形成有关。DNA损伤相关蛋白 53BP1可以通过
TTD结构 (tandom tudor domain, TTD)识别 H3K79-
me2。53BP1通常定位在 DNA双链损伤位点 (DNA
double strand breaks, DSBs)，并可与 p53结合，促
进 DNA损伤修复。H3K79的甲基化酶 DOT1L 是
目前发现的唯一的不具 SET 结构域的赖氨酸甲基
转移酶。DOT1L可被招募到 MLL-AF10融合蛋白
的靶基因如 HOXA9上。DOT1L甲基 H3K79可使
HOXA9表达上调，导致淋巴性转化 [25]。
1.2.2　其他的不含SET结构域的组蛋白赖氨酸甲基
化酶
在果蝇中，Ptip作为 H3K4组蛋白甲基化酶
ALR与MLL3复合物的一部分，它与WDR5、RBBP5
及 ASH2相互作用，促进 H3K4发生甲基化，同时
调节 H3K27的去甲基化，主要通过 PcG与 trxG信
号通路对果蝇的胚胎在发育过程中的前后轴的发
育起着关键的作用 [26]。如果小鼠的早期胚胎 ZAR1L
基因发生突变，则会发生 2细胞阻滞。ZAR1L同
时能使 H3K4me2与 H3K4me3的甲基化水平下降。
ZAR1L能够在 2细胞期使 H3K9me3去甲基化与
H3K9me2甲基化水平升高，从而调节小鼠早期胚
胎的发育 [27]。
2　组蛋白赖氨酸去甲基化酶在胚胎发育中的
作用
自从 20世纪 60年代发现组蛋白甲基化修饰以
来，一直认为组蛋白甲基化反应是不可逆转的。直
到 2004年第一次发现 LSD1去甲基化酶，它能够
特异地去除组蛋白赖氨酸 H3K4的甲基化修饰
(H3K4-me1/2)[28]。2006年发现了含有 JMJC结构域
的去甲基化酶，能够特异地去除组蛋白赖氨酸
H3K36的甲基化修饰 (H3K36me1/2)[29]。这些研究
说明组蛋白的甲基化是可逆的，组蛋白甲基化的模
式处于一个动态的变化过程，组蛋白的甲基化与去
甲基化扮演着不同的生物学功能。目前，赖氨酸去
甲基化酶包括 LSD家族与 JMJC结构域家族，这两
个家族的赖氨酸去甲基化酶在早期胚胎的发育过程
中发挥一定的作用。
2.1　LSD组蛋白赖氨酸去甲基化酶家族
LSD包括 LSD1与 LSD2基因。LSD1是以 FAD
为辅助因子，以甲醛及非甲基化的赖氨酸残基
为产物的组蛋白去甲基化酶，它可以和 Co-REST、
BHC80、HDAC1/2 等蛋白形成复合物共同发挥生
物学作用。LSD1可识别 H3K4me1 和 H3K4me2，
并使其去甲基化，Co-REST自身为染色质相关的转
录抑制子，它与 LSD1形成复合物时可以改变
LSD1 的底物。此外，LSD1和雄激素受体 (AR)联
合作用可以使 LSD1成为 H3K9去甲基化酶，并成
为转录激活子，引起激素依赖的转录激活 [30]。
Di Stefano 等 [31]研究表明，敲除果蝇胚胎中
LSD1，引起组蛋白 H3K4 高度甲基化和基因表达
异常，从而导致果蝇胚胎的死亡。在果蝇的卵巢中，
发现 LSD1的表达量非常高，突变 LSD1的果蝇，
雄性果蝇生育力下降，而雌性果蝇出现排卵的异
常，从而导致生育力下降。Rudolph 等 [32]也发现敲
除 LSD1 后，引起 H3K4 甲基化失衡，导致果蝇不
育和死亡。这些研究说明，H3K4特异的去甲基化
酶 LSD1在果蝇的胚胎发育过程中有着重要作用。
如果利用 LSD1特异的抑制剂 Bisguanidine 1c (1c)
处理早期小鼠 1细胞胚胎，则在 2细胞胚胎内 H3K4-
me2的甲基化水平上升，同时 eIF-4C表达量也上升
(在 4细胞期表现出显著性上升 )，但是 Oct4的表
达量受影响较少。这些被处理的 1细胞胚胎 82.7%
发育阻滞于 4细胞期，且这种抑制效果是不可逆转
的。可见，LSD1组蛋白去甲基化酶在小鼠早期胚
胎发育过程中有着重要的作用 [33]。在对斑马鱼的研
究中，发现斑马鱼胚胎神经细胞的发育与 LSD1有
关，沉默 LSD1基因的斑马鱼胚胎活力减弱，胚胎
中神经细胞数量减少。
总之，LSD组蛋白赖氨酸去甲基化酶家族
LSD1在早期胚胎发育过程中有着重要的作用。对
该家族的另外一个基因 LSD2的相关研究甚少。
2.2　JMJC组蛋白赖氨酸去甲基化酶家族
2006年发现了含有 JMJC结构域的 JHDM1A
(JmjC domain-containing histone demethylase 1A)赖氨
酸去甲基化酶 [29]。JHDM1A可以特异地去掉 H3K36
的二甲基化修饰。JMJC结构域是一类组蛋白去甲
基化酶的共同基序。包含 JMJC结构域的蛋白质从
低等的酵母到人有很多种，其催化结构域都比较
保守 [34]。在人类中，大约有 30种蛋白含有 JMJC
结构域，根据整体的序列比对大致可以分成 JARID、
JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JMJD3、
PHF8、UTX/UTY以及仅含 JMJC结构域的蛋白质
等 9个亚家族 [35]。
2.2.1　JARID与JMJD2组蛋白赖氨酸去甲基化酶家族
哺乳动物 JARID家族存在四个同源物：JARIDa、
张武文，等：组蛋白甲基化修饰酶与早期胚胎发育第7期 657
JARIDb、JARIDc及 JARIDd。其他物种大多数只
有一种同源物。JARID主要催化目的基因 H3K4组
蛋白去甲基化 [36]。果蝇的 LID和线虫的 RBP-2基
因相当于哺乳动物中的 JARID基因，分别在果蝇
与线虫的发育过程中扮演着重要角色。在果蝇的研
究中发现，JARID的同源物 LID能够与MYC相互
作用。如果 LID表达下降，则会导致果蝇的致死。
LID是 MYC的共激活物，LID与 MYC的结合在
进化上非常保守。JARIDa基因敲除的小鼠是有活
性的，同时在造血功能与大部分行为上与野生型相
同；但是如果敲除 JARIDb基因，则小鼠胚胎早期
发育致死。如果在 ESCs细胞中高度表达 JARIDb，
则导致大部细胞分化受损，以及干扰神经细胞的分
化 [33]。
JMJD2家族包括 JMJD2a、JMJD2b、JMJD2c
及 JMJD2d。它们能够去除 H3K9与 H3K36的甲基
化修饰。JMJD2c在小鼠早期胚胎发育过程中的表
达具有时间特异性：从 2细胞期开始表达，在 4细
胞期达到最高水平，并逐渐下降持续到囊胚期。如
果去除 JMJD2c，则胚胎发育停滞在囊胚期。如果
在 ES细胞去除 JMJD2c，则会导致胚胎干细胞全能
性基因 Pou5f1、Sox2及 Nanog的表达量大大下降。
去除 JMJD2c基因则导致胚胎细胞增殖相关基因
Myc和 Klf4的表达量明显下降。正是去除 JMJD2c
基因影响了这些关键基因表达的下降，从而导致胚
胎早期发育的缺陷 [37]。这也说明 JMJD2c不仅对
ES细胞全能性具有调节作用，而且在小鼠胚胎早
期发育中也具有重要作用。
2.2.2　PHF8、UTX/Y及JMJD3组蛋白赖氨酸去甲
基化酶
PHF8是一种 Fe2+和 α-酮戊二酸依赖的组蛋白
赖氨酸去甲基化酶。人的 PHF8基因如果发生突变，
则会引发遗传性 X-连锁智力迟滞 (X-linked mental
retardation, XLMR)，并伴发唇裂的发生。PHF8可
催化 H3K9me2/1、H4K20me1及 H3K27me2 的去甲
基化；还通过 N端 PHD锌指结构域与 H3K4me3
结合，发挥转录共激活作用。PHF8可调节 rRNA
和多个涉及神经发育的蛋白编码基因如 JARIDc的
表达 [38]。
UTX常常定位于 X染色体，与 X染色体的激
活有关。与之相似的 UTY常常定位于 Y染色体。
JMJD3的结构与 UTX/Y非常相似。UTX/Y与 JMJD3
特异性催化 H3K27组蛋白发生去甲基化，H3K27-
me3是多能干细胞的标记之一。如果 H3K27me3的
甲基化水平下降，则会导致多能干细胞分化为成体
细胞，而在这个过程中 UTX家族起着重要的作用。
UTX与 JMJD3两个去甲基化酶是胚胎发育过程中
关键的酶。如果使斑马鱼中在 H3K27的去甲基化
酶 UTX缺失，则导致斑马鱼体节发育不完全 [39]。
3　组蛋白精氨酸甲基化酶与去甲基化酶对胚
胎发育的影响
组蛋白精氨酸甲基化酶 (protein arginine methyl-
transferase, PRMT)是一类催化组蛋白精氨酸发生
甲基化修饰的酶。不同的物种具有不同的亚型，人
类有 11种亚型如 PRMT1~11；酵母有四种亚型如
Rmt1/Hmt1、Rmt2、Rmt3及 Hsl7/Skb1；斑马鱼有
7种亚型如 PRMT1~7。斑马鱼的 PRMT又分为三
个类型，一型精氨酸甲基转移酶如 PRMT1、
PRMT3、PRMT4及 PRMT6可催化产生单甲基化
和非对称的二甲基化，常与基因的激活相关；二型
精氨酸甲基转移酶如 PRMT5与 PRMT7可催化产
生单甲基化以及对称的二甲基化，常与基因的抑制
有关；三型精氨酸甲基转移酶如 PRMT2没有甲基
化转换酶的功能，它一般做为共激活物参与其他精
氨酸甲基转移酶的作用 [40]。与组蛋白赖氨酸甲基化
修饰的研究相比，组蛋白精氨酸的甲基化修饰在早
期胚胎发育的研究相对较少。
Wnt/β-catenin信号通路在两栖类动物胚胎发育
过程中介导早期细胞、背腹轴的分化。斑马鱼中，
Wnt信号通路的 β-catenin能够募集组蛋白精氨酸甲
基化酶 PRMT2于其目的基因的启动子区域，从而
使目的基因 siamois与 xnr3发生不对称的 H3R8me2
甲基化，而 siamois与 xnr3基因的甲基化是斑马鱼
背部分化所必需。如果缺失 siamois和 xnr3基因的
甲基化则抑制背部的发育。说明这两个基因对背部
的发育很重要，如果抑制 β-catenin基因，则 siamois
与 xnr3基因上的 H3R8me2的表达量下降。说明
PRMT2介导的精氨酸甲基化修饰是 β-catenin信号
通路下游的关键过程之一。它对斑马鱼胚胎后续的
发育起着关键的作用 [41]。
精氨酸去甲基化酶主要为 PADI (protein-argin-
ine deiminase)家族，包括 PADI4与 JMJD6两种精
氨酸去甲基化酶。PADI4可以将甲基化的精氨酸
转换为瓜氨酸，但由于并非移除甲基，故 PADI4并
不是严格意义上的去甲基化酶。PADI4可特异性地
针对单甲基化的底物，使精氨酸脱亚氨基可以
在 H3R2、H3R8、H3R17和 H3R26以及 H4R3上发
生命科学 第24卷658
生 [42-43]。JMJD6 (Jumonji domain-containing protein 6)
为包含 JmjC (Jumonji-C) 结构域的铁及 α-酮戊二酸
依赖的加双氧酶，能够特异地将精氨酸上的甲基通
过羟基化的过程转化为甲醛，从而实现甲基的脱离，
从而使目的基因发生H3R2、H4R3去甲基化修饰 [44]。
4　结语
综上所述，在早期胚胎发育过程中，基因呈现
出时空的表达模式，而在此过程中组蛋白甲基化的
修饰也表现出动态学的变化，组蛋白甲基化修饰酶
参与了早期胚胎发育复杂的网络调控。研究早期胚
胎的组蛋白甲基化修饰对了解胚胎发育机制、揭示
胚胎发育成败的原因有着重要的意义。近年来组蛋
白的甲基化修饰酶在早期胚胎发育中的作用有着广
泛而深入的研究，但是仍有许是多悬而未决的问题，
如组蛋白究竟有多少种不同的修饰，组蛋白的密码
是怎么样被识别，由谁来识别，组蛋白甲基化修饰
的分子机制等，而这些问题的解决也将为研究胚胎
发育过程中遗传学调节与表观遗传学调节平衡问题
提供新的思路。
[参　考　文　献]
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