全 文 ：第24卷 第4期
2012年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 4
Apr., 2012
文章编号：1004-0374(2012)04-0374-06
MeCP2与神经发育性疾病
何艳琴1,2，公晓红2，王红艳2，杨章民1*
(1 陕西师范大学生命科学学院，西安 710062；2 复旦大学生命科学学院，上海 200433)
摘要：作为一种转录抑制因子，甲基化 CpG结合蛋白 2 (MeCP2)含有结合甲基化 DNA和转录抑制两个特
征性的结构域，具有调节转录激活、调节染色体构象、参与 RNA剪切等多种功能，在神经发育过程中起
着重要的作用。近来的研究表明，MeCP2基因突变与 Rett综合征、孤独症等多种神经发育性疾病相关，已
成为研究基因型与人类神经发育性疾病关系的一个热点。就MeCP2在 Rett综合征、孤独症及药物成瘾方
面的进展作一综述。
关键词：甲基化 CpG结合蛋白 2；RTT；孤独症；药物成瘾
中图分类号：R749; R742.8; R741　　 文献标志码：A
MeCP2 and neurodevelopmental disorders
HE Yan-Qin1,2, GONG Xiao-Hong2, WANG Hong-Yan2, YANG Zhang-Min1*
(1 Shaanxi Normal University School of Life Sciences, Xi’an 710062, China;
2 School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai 200433, China)
Abstract: As a transcription repressor, methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2) comprises two functional domains:
methyl DNA binding domain and a transcription repression domain. MeCP2, which acts as a multifunctional nuclear
protein in several cellular aspects(such as the chromatin remodelling, transcription activation, regulation of RNA
splicing and so on), may plays important roles in the process of neural development. Recent researches show that
MeCP2 gene mutation is implicated in neurodevelopmental disorder, including Rett syndrome and autism. So
MeCP2 gene has become a hotspot in the study of the relationship between the genotype and the human
neurodevelopmental diseases. This review summarizes the latest advances on MeCP2 in Rett syndrome, autism and
drug addiction.
Key words: methyl-CpG binding protein 2; Rett syndrome; autism; drug addiction
收稿日期：2011-12-21； 修回日期：2012-02-01
基金项目：国家自然科学基金项目(30900404)；国家
重点基础研究发展计划(“973”项目)(2009CB522007)
*通信作者：E-mail: yzhangmin@snnu.edu.cn; Tel: 029-
85310266
自从 1999年发现 MeCP2基因是 Rett综合征
(Rett syndrome, RTT)的致病基因以来 [1]，人们对
MeCP2基因本身的结构、功能及其在神经发育中的
作用进行了大量的研究并取得了显著的进展。孤独
症 (autism)是一种神经发育性疾病，它的有些表型
与 RTT很相似，因此，MeCP2是否在孤独症发病
过程中发挥作用引起了人们的广泛关注。研究发现，
神经发育性疾病多涉及到神经元突触可塑性的变
化，而一般认为药物成瘾 (drug addiction)是一种神
经环路可塑性的紊乱。近年来有关MeCP2在药物
成瘾中的作用研究取得了显著的进展。本文就
MeCP2基因结构功能及目前在各类精神疾病中的研
究结果做一个简单的综述，将从疾病症状、动物模
型、基因型与表型的关系等方面概述 MeCP2在
RTT、孤独症和药物成瘾中的研究现状。
1　MeCP2基因的结构与功能
DNA甲基化是调节基因表达的一个关键方式，
何艳琴，等：MeCP2与神经发育性疾病第4期 375
其作用是通过转录因子的直接抑制或者由启动子
特定区域的甲基化调控 DNA 相互作用来调节
的 [2-4]，通过转录抑制因子与协同抑制因子识别
甲基化 DNA序列或者由核小体结合甲基化 DNA
结合蛋白均可以导致染色体的压缩。在脊椎动物
中，有两个甲基化 CpG结合蛋白家族，分别是甲
基化结合域 (MBD)家族和 Kaiso家族 [5]。目前已经
确定的 MBD家族成员有五个：MeCP2、MBD1、
MBD2、MBD3和MBD4。它们有一个共同的MBD
结构域，但MBD3的MBD区域存在一个突变，使其
不能结合甲基化的 CpG。不同于MBD家族，Kaiso
家族没有MBD结构域，而是通过锌指结构结合甲
基化的 CpG，来实现其转录抑制功能。
MBD家族成员的功能各异 [6]。已发现MBD1
可以和组蛋白 3赖氨酸 9(H3K9)、甲基转移酶
(SETB1)形成稳定的复合体，此复合体与处于细胞
周期 S期的复制机器 (replication machinery)相互作
用，已观察到这种作用促进 H3K9甲基化，影响复
制依赖的深色体组装。MBD2通过特异性的甲基化
作用，结合在基因的启动子上来介导基因的沉默，
它是甲基化 CpG结合蛋白 1(MeCP1)转录抑制复合
体的甲基化 DNA结合元件 [7]，对小鼠肠道肿瘤的
形成也至关重要。MBD3不能直接结合甲基化的
DNA，所以严格来说MBD3不是一种甲基化 CpG
结合蛋白，将其归为MBD家族成员只是基于MBD
序列的同源性。它是核小体改装和去乙酰化 (NuRD)
协同抑制因子复合体的一个元件。MBD3作为一个
特征性的转录因子参与基因的沉默，但它不能选择
性地识别 DNA的甲基化作用。MBD4是一个 DNA
T:G错配的修复酶，可以作用于甲基化 CpG位点的
最小突变 [8]。因此，除了MBD4，其余MBD家族
的成员在体外都可以作为转录抑制因子起作用。
蛋白质的功能与其结构是密切相关的，近年来
生物物理学溶解和蛋白酶消化实验显示，MeCP2
是一个自身带有无序结构的蛋白，包含至少六个不
同的结构域 [9]，从 N末端到 C末端依次为 HMGD1、
MBD、HMGD2、TRD、羧基端区域CTD-α及CTD-β[10]。
大多数的 N-端区域称为 HMGD1，与 HMGA2蛋
白的氨基酸组成相似，与MBD相邻。MBD由 85
个氨基酸所组成，可以特异地结合于对称的 CpG
二核苷酸 5位甲基化的胞嘧啶上。体外 DNase I足
迹法分析显示，MeCP2的结合可以保护任何单个甲
基化 CpG位点周围区域的 12个核苷酸，而MeCP2
结合 DNA需要甲基化结合域 (MBD)和转录抑制域
(TRD)两个重要的功能性结构域。当MeCP2结合
于甲基化的 CpG岛时，TRD结合辅助抑制因子
Sin3A，与组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)组成转录抑
制复合体，使核小体中的组蛋白 H3、H4的尾部去
乙酰化，导致染色体因压缩而不能转录，从而发挥
转录抑制作用。第二个 HMG类似的区域 (HMGD2)
有非结构性的构象，位于MBD与 TRD之间。Adams
等 [10]的实验中将MeCP2的 C末端分为两个区域：
CTD-α (氨基酸残基 310~354)和 CTD-β(氨基酸残
基 355~486)。CTD-β 包含两个基序：位于残基
366~372 的 7 个连续的组氨酸区和位于残基
381~393的含有一个多聚脯氨酸区的WW蛋白结合
基序。已证实WW的蛋白结合基序 (残基 384~387)
可以与剪接因子，如 FBP、HYPCII、转录因子相
互作用。另外，CTD-β中的多聚脯氨酸区可以结合
HMGB1。
在功能方面，MeCP2结合转录抑制复合体，
或者结合 N-CoR和 c-Ski [11] 等转录沉默因子来发
挥转录抑制作用。不同的是，MeCP2也具有活化
转录的作用，已经证实它可以在 6个选择性活化基
因的启动子区介导活化，而且能够在相同的基因中
以活化的形式而非抑制的形式与转录活化因子
cAMP反应元件结合蛋白 1(CREB1)相互作用。另
外，MeCP2可以通过对组蛋白翻译后水平的修饰
间接改变染色体的构象。体外研究表明，MeCP2是
一个复杂的多功能核蛋白，在调节染色体构象中起
着组蛋白去乙酰化酶的作用，在没有 DNA甲基化
作用、ATP或者其他蛋白，如 mSin3A的情况下，
它可以直接压缩染色体 [12]。在一些研究中发现，
MeCP2在剪接位点的选择及与 RNA的结合方面也
起着关键的作用，可以通过与 YB-1的相互作用来
影响 mRNA的剪切 [13]。YB-1蛋白是一个高度保守
的信使核糖核蛋白颗粒 (mRNPs)的组成元件，为
主要的 mRNA包装蛋白，调节 mRNA的半衰期和
在蛋白质翻译过程中的活性。而 MeCP2自身对
RNA有高亲和性，可以直接结合 RNA，调节其剪接。
除了以上功能，MECP2还具有形成 DNA-MECP2-
DNA桥、结合活化的转录启动子、使染色体成环
等功能。
MeCP2是一种丰富的染色质结合蛋白，包含
MBD和 TRD两个特征性区域，属于 DNA结合蛋
白大家族中的一员。MeCP2蛋白的表达具有组织和
细胞特异性。在脑、肺、脾的表达水平最高，且优
先出现于成熟神经元中，在神经系统中，主要表达
生命科学 第24卷376
于神经元内，神经胶质细胞基本不表达 [14]。人类的
MeCP2基因位于染色体 Xq28区，基因全长 76 kb，
包括 5´非翻译区 (5´UTR)、4个外显子、3非翻译
区 (3´UTR)。MeCP2基因的 3´UTR是迄今发现的
最长的 3´UTR之一，长达 8.5 kb，此区域存在高度
保守区域，有数个多聚腺苷酸位点，通过对这些多
聚腺苷酸的剪切，可产生 1.9 kb、7.5 kb、10.1 kb
三种不同长度的 mRNA转录本 [15]。1.9 kb的 mRNA
主要在骨骼肌、心肌和脾脏中表达；10.1 kb的mRNA
主要在脑、肾脏、胰脏和骨骼肌中表达；而 7.5 kb
的 mRNA表达量很低，目前对于不同转录本的功
能特点尚不完全清楚。因剪切位点的不同，MeCP2
有两种剪切异构体，外显子 1、3、4组成的MeCP2-
e1与外显子 2、3、4组成的MeCP2-e2。两者的 N
末端不同，其余部分相同。MeCP2-e1的 N末端有
21个氨基酸残基，而 MeCP2-e2的 N末端有 9个
氨基酸残基，这些结构上的明显差异及其在出生
后幼鼠脑的丘脑背侧与丘脑下部之间分布的不同 [16]
暗示了两种异构体在功能方面有着重要的差异。两
种异构体存在不同的转录能力，而且在不同组织不
同发育阶段存在表达差异，MeCP2-e2在大脑、胸腺、
肺中的表达低于 MeCP2-e1，在神经元分化时
MeCP2-e2的表达也明显低于MeCP2-e1，这种表达
差异的原因和对功能的影响目前还不甚清楚 [17]。
2　MeCP2基因与Rett综合征
RTT是一种起病于婴幼儿期的神经发育性疾
病。1966年，奥地利 Andreas Rett首先描述了 Rett
综合征 [18]。Hagberg等 [19]在 1983年首次以 Rett综
合征为名在国际刊物上报道了 35例患者。1988年，
国内吴希如等首先报道了中国的病例。RTT主要累
及女孩，女孩的患病率约为 1/15000 ~ 1/10000。典
型的 RTT患者表现为：从出生后 6个月至 18个月
生长发育基本正常，之后出现发育停滞，头围增长
缓慢，有孤独症样行为，继而出现智力和运动能力
倒退，步态不稳，呼吸不规则和手的刻板行为如绞
手、拍手、搓手等。随着小孩的长大，会出现严重
的智力低下，惊厥发作，失去行走能力等，到疾病
后期还可能出现骨骼改变，脊柱侧凸等。
为了研究MeCP2在 RTT中的作用，人们建立
了小鼠模型，产生带有无效或者截短突变的基因改
造小鼠，这些突变型小鼠的神经表型与 RTT患者
的表型相似 [20-22]。MeCP2无效的雌鼠和雄鼠出生后
的 6~8周没出现任何表型，在 12周之前突变的雄
鼠出现了快速衰退、步态笨拙、呼吸不规则、发抖
等，然后相继死亡。详细的组织学检查显示突变型
小鼠的脑和神经元的大小比野生型小鼠的更小。带
有MeCP2的 C末端截短突变的突变型小鼠存活时
间较长，但是在出生后的 6周会出现 RTT的表型。
条件性敲除小鼠MeCP2基因后，出现的行为特征
与 RTT患者惊人的相似 [23]，表现为严重的运动学
习缺陷、焦虑不安行为的增加、社交的缺乏、学习
和记忆相关的行为改变等。有趣的是，对小鼠基因
进行改造使MeCP2过表达 [24]，可插入一个大的基
因组克隆，这个克隆来自于一个包含MeCP2位点
的 P1来源的人工染色体 [25]，或者让 MeCP2转基
因在内源性神经元特异性启动子 Tau的控制下表
达，而启动子 Tau允许有丝分裂后神经元特异性
的过表达 [26]。在这些MeCP2过度表达的小鼠模型
中可以看见许多与 RTT患者相同的表型，如严重
的机能失调、活动能力减退和发抖等症状，而且大
约 30%过度表达MeCP2的小鼠在一岁左右死亡 [27]。
这些小鼠模型说明，对于正常的中枢神经系统功能
来说，体内MeCP2的平衡调节是必要的，MeCP2
的表达不足或者过度都会导致类似于 RTT患者的
症状。
为了探讨治疗 Rett syndrome的可能性，2007
年，两个实验室报道 [28]在MeCP2基因失效小鼠中
再次引入MeCP2能显著逆转其严重的表型。其中
一个实验室的研究者将一个 loxP-stop-loxP cassette
放在基因组MeCP2位点之前阻碍内源性MeCP2表
达，再通过激活 Cre重组酶可以在内源性调节机制
的作用下重新表达MeCP2。通过控制 Cre量到一个
适中的水平来逐渐激活 Cre，发现MeCP2敲除鼠几
乎所有的严重表型都被成功逆转。该突破性的研究
是在 Rett综合征小鼠模型中首次成功的遗传拯救，
目前研究者们正努力试图用重组病毒技术找到一个
安全有效的方法来将MECP2植入人脑中来治疗相
关的精神疾病，不过这可能需要很长一段时间。
研究证实，80%~90%的典型 RTT患儿中存在
MeCP2基因的突变，而在非典型 RTT患儿的突变
率为 20%~40%，其突变多发生在外显子 3和 4，包
括点突变、缺失、插入和染色体重排。MBD区以
错义突变为主，TRD区、C末端以无义突变和移码
突变为主 [29]。这些突变可以导致 MeCP2 蛋白截
断、不稳定或者折叠异常而失去正常功能。RTT有
一定的遗传异质性，除与MeCP2突变区域有关外，
还取决于 X染色体失活 (XCI)，与 CDKL5/STK9、
何艳琴，等：MeCP2与神经发育性疾病第4期 377
NTNG1基因的突变也有关 [30]。
以往认为 RTT为 X连锁显性遗传，半合子男
性胚胎致死。近来研究表明，男性患者也可携带
MeCP2基因突变，在男性中由 MeCP2突变所导
致的精神发育迟滞 (MR)并不罕见，致病的MeCP2
突变在MR男性患者中的频率为 1.3%~1.7%[31]。首
次发现的案例是两个带有 Klinefelter综合征 (47，
XXY)和 Y141X[32]或者 T158M[33]突变的男孩。已
报道的第一个体细胞嵌合体患者带有一个 P56fs突
变，出现了典型 RTT表型。随着MeCP2突变在男
性患者中的发现，对其基因型与表型的关联研究越
来越多。目前主要把男性患者分为三组 [31]：第一组
男性患者带有的突变在典型 RTT案例中也有，这
些男孩表现为严重的脑病，通常死于一岁左右。如
果患者伴有 Klinefelter核型或者体细胞嵌合，那么
临床表型会减轻，表现为典型 RTT；第二组男性患
者中的突变未在女性 RTT患者中发现，遗传自母亲，
这些患者可以存活到成人期，临床表现从严重到轻
微的非特异性MR不等；第三组的男性患者是带有
整个MeCP2基因 (或者邻近基因 )的重复现象，临
床表型严重，包括张力减退，反复发作的呼吸道感
染，严重的MR，语言发育缺失，抽搐及痉挛等。
RTT表型和基因型的相关性是一个非常复杂的
问题，目前尚无定论。Cheadle等 [34]认为，MeCP2
基因的截短突变较错义突变所导致的表型更为严
重，且远端较近端的截短突变所导致的表型较轻。
Zappella等 [35]的研究结果表明，早期截短突变导致
经典的 RTT，而晚期截短突变引发经典 RTT或保
留语言功能的突变者 (preserved speech variants, PSV)。
在女性中，拥有 C末端截短蛋白突变的 RTT患者
的临床症状往往比拥有 N末端突变和错义突变的患
者的症状更轻，更不典型。
3　MeCP2基因与孤独症
孤独症又称自闭症，起病于婴幼儿时期，是一
种以语言障碍、社交障碍和刻板狭隘的兴趣为基本
临床特征的广泛性发育障碍 (pervasive develo-
pmental disorder，PDD)，常常合并精神发育迟滞、
感知觉和情绪等方面异常。孤独症主要发生在男性
中，男女比率为 4∶ 1[36]，严重影响儿童身心发展。目
前认为它是由遗传、神经生化、病毒感染、免疫系统、
家庭环境、营养等多种因素所引起的 [37], 其中遗传
因素被认为在孤独症的发病中占据重要地位 [38]。同
卵双生子共患孤独症的概率为 60%~80%，异卵双
生子共患病概率为 0%~5%，患者同胞患病概率为
3%~5% [39]。近年来的流行病学研究显示，孤独症
的患病率正以较快的速度逐年增加。
根据《美国精神障碍诊断与统计手册》第 4版
(DSM-IV)，孤独症和 RTT均属于广泛性发育障碍 (
PDD)，两者具有许多相似的临床表现。这种临床
表型的相似性使人们推测孤独症与 RTT可能具有
某些共同的发病机制。2002 年，Beyer等 [40]在 152
例孤独症患儿中发现了 3例MeCP2基因编码区突
变；Carney等 [41]在 69例女性孤独症患儿中发现了
2例突变；而 Vourc’h等 [42]、Lobo-Menendez等 [43]
分别对两组 (共计 158例 )孤独症进行的MeCP2基
因突变分析中未发现MeCP2 基因编码区突变。由
此有人推断MeCP2基因编码区突变可能并不是孤
独症的主要致病基因。以上研究均局限在MeCP2
基因的编码区，对 MeCP2基因调控区 (如 5´/3´
UTR、启动子区等 )的突变分析可能对研究孤独症
有重要的意义。
4　MeCP2基因与药物成瘾
药物成瘾 (drug addiction)是一种以强迫性反复
用药为主要特征的慢性复发性脑疾病。据联合国禁
毒署统计，全球毒品滥用者已有 2亿 ~3亿，近年
来在我国也迅速蔓延，药物滥用和成瘾已经成为国
内外突出的社会和医学问题。海洛因、吗啡等阿片
类物质是全球主要毒品种类之一，其滥用形势非常
严峻。阿片类药物作用特征具有激活脑内奖赏系统，
产生强烈的精神满足感或欣快感，使个体表现出对
毒品的渴求和觅药行为，即所谓的奖赏效应。奖赏
效应的形成是通过神经元突触可塑性的改变而产生
的。药物成瘾是遗传因素、药物的效应和环境因素
共同作用的结果。家系调查、双生子和寄养子等研
究表明，在众多物质成瘾中，海洛因成瘾的遗传率
最大为 0.54。随着分子遗传学的快速发展，遗传因
素在药物成瘾中的作用越来越受到关注。
如前所述，MeCP2是神经活动的一个重要调
控分子，可以调节基因表达以及学习和记忆。学习
记忆涉及到神经元可塑性的改变，而普遍认为药物
成瘾是一种神经元可塑性的紊乱，据此人们推断
MeCP2参与调节成瘾。脑源性神经营养因子 (BDNF)
是首个公认的受MeCP2调控的下游靶分子。它是
神经营养因子家族成员之一，在脊椎动物神经系统
中发挥重要作用，可维持胚胎神经元的存活、分化、
生长、联系和可塑性。研究表明，BDNF也参与了
生命科学 第24卷378
神经元可塑性相关过程如记忆、学习及吸毒等。就
目前而言，人们认为MeCP2在药物依赖中可能的
功能有 [44]：第一，持续的药物摄入会增加脑区相关
区域中MeCP2的表达，尤其在背侧纹状体；第二，
在大脑的奖赏系统中，成瘾影响药物诱导的神经元
可塑性，MeCP2被认为在有丝分裂后的神经元中是
一种神经元可塑性的重要调节因子；第三，药物的
成瘾性摄入使纹状体中控制行为的区域从其腹侧迁
移到背侧，减少了它的自控力。
为了研究MeCP2与药物成瘾的关系人们构建
各种小鼠模型，Im等 [44]发现在持续静脉注射可卡
因的小鼠的背侧纹状体神经元中MeCP2表达增多，
在同样持续给药的情况下，由慢病毒介导敲低背侧
纹状体中的 MeCP2 表达后发现小鼠对可卡因的
摄入量减少。综合各种小鼠模型结果 [43]发现，敲
除纹状体中的MeCP2可以降低小鼠对可卡因的摄
入； miR212能抑制纹状体MeCP2的表达；MeCP2-
miR212互作不仅可以控制小鼠对可卡因的摄入，
也可调节成瘾的易感性，控制纹状体中 BDNF的水
平； BDNF能够提高强迫性的药物摄取行为。Feng
和 Nestler[45]报道，药物的摄入可以增加背侧纹状
体中MeCP2的水平，抑制 miR212 和 miR132的增
加，从而提高 BDNF的表达来促进更多的药物摄取。
Klein等 [46]研究发现，miR212 /miR132抑制MeCP2
的翻译，而MeCP2能直接抑制 BDNF基因。另外，
由药物激活的 CREB可以刺激 BDNF和 miR212 /
miR132的表达，反过来，miR212 /miR132能增强
CREB活性，并且 CREB能与 MeCP2竞争启动子
结合位点。总之，它们之间的相互作用是相当复杂
的，现有的研究多数是生理学和形态学上的，基因
多态性与药物成瘾之间的关联研究尚无报道。要更
好地了解MeCP2在药物成瘾中的作用还需要更多
其他方面的工作。
总之，MeCP2基因是一个与神经发育密切相
关的基因，带有MBD与 TRD两个特征性的功能域，
自身存在无序的结构，具有转录抑制、转录激活、
调节染色体构象、参与 RNA剪切等多种功能。各
种神经发育性疾病，虽然有不同的遗传基础，但在
表型、病理、发病机制等方面有很多重叠之处，也
多累及突触可塑性的改变。MeCP2作为人类神经发
育性疾病的一个重要候选基因，深入地研究其结构
功能和作用靶基因，及其在疾病发生发展中的作用，
有利于对临床诊断治疗提供重要有益的参考。
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