全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第1期
2009年2月
Vol. 21, No. 1
Feb., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)01-0135-04
由遗传因素引起的精神发育迟滞或智力低下
(mental retardation，MR)很早就受到人们的关注。
近年来，对非特异性MR(non-syndromic/non-spe-
cific mental retardation，NSMR)相关基因的搜寻、
定位和功能研究工作不仅是分子精神病学研究的热
点问题，同时也成为搜寻与智力或一般认知能力有
关的基因研究的热点问题。当前对 MR 基因的搜寻
研究方面取得了很大进展，数以百计的 MR 相关基
因被克隆与定位，其中仅有约15 个基因与NSMR 有
关[1]，重复报道最多的为 FMR2、OPHN1、GDI1、
PAK3、IL1RAPL1、TM4SF2、VCX-A、ARHGEF6
等。本文仅对其中的IL1RAPL1 基因研究情况简要
进行综述。
1　IL1RAPL1 基因简介
1999年Carrié等[2]在第34号X连锁非特异性精
神发育迟滞(MRX34)家系成员的X染色体Xp21.3 －
与精神发育迟滞有关的IL1RAPL1 基因研究进展
薛　敏，高晓彩*，张富昌
（西北大学生命科学学院人口与健康研究所, 西安710069）
摘　要：IL 1R AP L1 基因缺失、倒置以及突变会导致非特异性精神发育迟滞，因而与人类认知能力密
切相关。研究该基因的生物学功能与认知功能将为临床诊断和防治精神发育迟滞提供参考。本文综述了
IL1 RAPL 1 基因产物、基因的生理功能与认知功能的研究现状，并对今后的进一步研究工作进行了展
望 。
关键词：非特异性精神发育迟滞；IL1 RAPL 1 基因；IL1 受体辅助蛋白；认知功能
中图分类号：Q754；K749.33　　文献标识码：A
Research progress on mental retardation related gene IL1RAPL1
XUE Min, GAO Xiao-cai*, ZHANG Fu-chang
( Institute of Population and Health, College of Life Science, Northwest University, Xi’an 710069, China)
Abstract: Deletion，inversion and mutations of IL1RAPL1 (interleukin-1 receptor accessory protein –like, gene
1) are associated with non-specific mental retardation(MR). It may be associated with human cognitive ability.
Studying the biological and cognitive function of IL1RAPL1 is important for MR diagnosing and prevention.
This paper reviews the progress on IL1RAPL1 including its production, biological and cognitive function. The
further study work in this domain is also reviewed here.
Key words: nonsyndromic/non-specific MR; IL1RAPL1 gene; IL-1 receptor accessory protein; cognitive function
收稿日期：2008-09-01；修回日期：2008-09-19
基金项目：国家自然科学基金项目( 3 0 7 7 1 1 8 2 ,
30470577) ; 陕西省自然科学基金项目(2005C115)
*通讯作者：gaoxc@nwu.edu.cn
22.1处发现了一段缺失区段，并在该位置克隆出了
IL1RAPL1( interleukin-1 receptor accessory protein -
like, gene 1)，称之为白介素1受体辅助蛋白基因1，
又名OPHN4(oligophrenin-4)或TIGIRR-2(three immu-
noglobulin domain-containing IL-1 receptor-related 2)，
属于白细胞介素受体1(IL-1R)家族成员之一。
据NCBI数据库(www.ncbi.nlm.nih.gov)资料显
示，IL1RAPL1 基因全长约1 369kb，由11 个外显
子组成，除第11 号外显子大小为1 622bp 外，其
余10个外显子大小在 75－ 649bp之间。该基因的
转录产物mRNA 长度为3 624bp，5 翻译起始点在
mRNA 的第631bp 处，3 非翻译区长度为 903bp，
136 生命科学 第21卷
总开放阅读框(ORF)长度为2 091bp，从第2外显子
至第11 外显子编码696 个氨基酸。
2　IL1RAPL1 蛋白结构及生理功能
IL1RAPL1 基因编码的由696 个氨基酸组成的
IL1RAPL1蛋白属于IL-1/Toll受体家族成员之一。该
蛋白除了3个胞外Ig-like结构域和1个 胞内的TIR
结构域(TIR结构域是IL-1/Toll 受体家族的特征)之
外，还包含1 个特殊的由150 个氨基酸组成的C 端
结构域，这个结构域与任何已知功能的蛋白都无显
著同源性。Bahi等[3]的研究结果表明，IL1RAPL1蛋
白通过其特殊的 C 端结构域与神经元钙感受器 -1
(neuronal calcium sensor-1, NCS-1)相互作用，调节
Ca2+ 依赖的出胞作用。Gambino 等[4]研究发现，在
PC12 细胞中稳定表达的IL1RAPL1 可以诱导特定的
N型电压门控钙离子通道(N-type voltage-gated cal-
cium channels，N-VGCC)的沉默活性；而在NCS-
1 过度表达的PC12 细胞中可观察到特定的N-VGCC
的功能性损失，在IL1RAPL1 细胞中下调NCS-1 又
可观察到N-VGCC 活性的恢复。这些现象表明NCS-
1 能间接调节 N - V G C C 的活动，同时也证明了
IL1RAPL1 和 NCS-1 功能关联之间的相互作用。进
而也证实 IL1R AP L1 相关的精神发育迟滞是由于
N-VGCC 及或NCS-1 依赖的突触和神经元活性的破
坏造成的。Yoshida 和Mishina[5]通过研究斑马鱼与
哺乳动物的IL1RAPL1的同源蛋白Il1rapl1b，发现
Il1rapl1b对突触小泡的积累和随后的轴突末梢的形态
重塑的调节作用表现出显著的区域性。Il1rapl1b通
过TIR 结构域调节轴突末梢的形态改变；Il1rapl1b
和 NCS-1 在 C 端结构域刺激突触小泡的积累。这些
结果提示在形成突触的过程中Il1rapl1b对突触前膜
的分化起重要作用。
哺乳动物的白介素IL-1受体家族包括IL-1RI、
IL-1RⅡ、IL-1 受体辅助蛋白(IL-1RACP)、IL-1受
体相关蛋白(IL-1RrP)、ST2、MyD88、人类To11
样受体1—5(hTLR1-5) 等11个成员。IL1RAPL1蛋
白与白细胞介素1受体辅助蛋白(IL-1RACP)具有较
高的同源性。BLAST 分析表明，IL1RAPL1 蛋白与
人类IL-1RACP蛋白约有52%的同源性。人类的IL-
1RACP 的生物学功能已在多篇文献中进行了详细描
述[6-9]，其生理机制见图 1。
图1　IL-1及其受体辅助蛋白(IL-1RACP)生理机制图
137第1期 薛　敏，等：与精神发育迟滞有关的IL1RAPL1 基因研究进展
IL-1家族三个成员都能与IL-1RI及IL-1RⅡ结
合。IL-1与受体结合后，IL-1RI 与 IL-1RAcP 结合
形成IL-1受体复合物，激活IL-1受体复合物的下游
信号IL-1受体相关蛋白激酶(IRAK)，然后IRAK1与
转导IL-1 信号的TRAF6 相互作用，从而启动一系
列的信号级联放大事件，包括 c-Jun 氨基端激酶
(JNK)和转录调控因子NF-κB，调控核中许多促炎
基因(proinflammatory genes)的表达。通过对诱导炎
症反应的研究，在刻画IL-1信号机制方面取得很大
进展。尽管有证据表明IL-1受体在海马体的齿状回
中表达，以及在海马体中引入IL-1后引起海马神经
递质水平的持续变化等证据证明细胞因子也许对精
神病学稳定状况具有某种影响，但对IL-1信号通路
在中枢神经系统生理学中的级联放大仍知之甚少。
3　IL1RAPL1 基因与精神发育迟滞关系的研究
对 IL1RAPL 1 基因与精神发育迟滞的关系研
究，主要是以 M R 患者及其家系人群为对象开展
的。通过对 M R X 患者基因突变的研究结果显示，
IL1RAPL1 基因出现无重复缺失、倒置以及突变等
是造成 MR 的主要原因，提示 IL1RAPL1 基因的功
能丧失或非正常表达与人类精神发育迟滞具有相关
性。Jin等[10]在对具Backer 肌肉萎缩症、甘油激酶
缺陷、先天肾上腺发育不全及智力低下症状兄弟的
缺失相邻基因研究中发现，抗肌营养不良蛋白基因
和 I L 1 R A P L 1 基因首尾相连，其缺失导致编码
IL1RAPL1 蛋白细胞内信号结构域的3 号外显子缺
失。因而他们认为，IL-1、IL-18 等相似分子在中
枢神经发育和功能方面都具有很重要的作用；
Sasaki 等[11]在1个2岁和1个9个月日本MR幼童中
也检测出了该基因的缺失现象；Lepretre等[12]在对1
个 6 岁 MR 儿童研究中，确定存在 X 染色体倒置现
象inv(X) (p21.3-q27.1)，其母亲也发生了X染色体
倒置，经荧光原位杂交法(FISH)诊断，IL1RAPL1
基因在Xp21.3处被倒置所打断； Carrié等[2]对在三
兄弟为非特异性 MR 的家系中，发现在 IL1RAPL1
基因的第11号外显子中有C/A转换，导致错义突变
tyr/stop(将酪氨酸密码子突变为终止子)。其他研究
[13-15]也发现了不同类型的IL1RAPL1基因突变与非特
异性 MR(NS M R )的关系。
4　IL1RAPL1 基因的认知功能研究进展
对IL1RAPL1 基因与认知功能关系的研究，目
前主要是以模式动物为研究对象而开展的。真正该
基因与人的认知能力关系的研究还少见报道。
以动物为材料对IL1RAPL1 基因认知功能的研
究主要集中在对该基因的动物同源基因的脑结构表
达研究以及对IL-1信号通路对学习记忆生理过程的
影响作用研究方面。Carrié等[2]对 IL1RAPL1基因克
隆的同时，还以小鼠为材料对鼠类Il1rapl基因的脑
表达状况进行研究。结果表明，鼠类Il1rapl 基因
除在诸如海马、齿状回、嗅内皮层等脑结构中高度
表达外，还在杏仁核、嗅旁回、乳头体等脑区中
表达，这些区域都是与记忆、注意密切联系的脑结
构。继Katsuki等[16]报道了IL-1信号通路对鼠类海
马CA3区的长时程增强有促进作用后，其他研究[17-19]
也证实了IL-1信号通路可以通过调整海马中枢神经
的活性从而对调控学习和记忆生理过程具有重要作
用。此外，这一结果还被一些IL-1 信号通路损伤
实验设计[20-22]所得到的IL-1信号通路损伤会对海马
记忆过程和突触可塑性产生影响的结果所证实。
4　展望
当前，对IL1RAPL1 基因及其产物的结构、基
因的生理、生化功能已做了大量研究，已有了较为
丰富的认识，但对该基因与人和动物认知能力关系
的研究仍有不足。在对IL1RAPL1 基因与人类认知
能力关系的研究中尚有不少需要解决的问题，主要
表现在：第一，以人类 MR 个体为对象的研究，虽
提示了IL1RAPL1基因的功能丧失或非正常表达与人
类精神发育迟滞具有相关性，但该基因的正常多态
性与人类认知能力的关系还未确定，需要采用较大
样本的随机人群作为对象，通过对其基因多态性与
认知成绩的关联分析，间接探讨IL1RAPL1 基因多
态性与人类认知能力的关系；第二，IL-1RACPs 的
生物学功能以及认知功能的研究结果虽已暗示了参
与IL-1信号通路之中的IL1RAPL1 基因对人类认知
能力可能具有潜在的影响以及可能的影响机制，但
仍需要建立动物模型，通过对基因表达水平与动物
不同学习记忆能力的关联分析，进一步探讨了该基
因对认知能力影响的可能机制。
[参　考　文　献]
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