全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第5期
2009年10月
Vol. 21, No. 5
Oct., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)05-0729-05
收稿日期：2009-08-27
基金项目：国家自然科学基金项目(30625014；90919028)
*通讯作者：Tel:021-65988560; E-mail:jhkang@tongji.
edu.cn
诱导多能干细胞在心血管疾病研究和治疗中的应用
王弘恺1,2，康九红2*
（1 复旦大学上海医学院，上海 200032；2 同济大学生命科学与技术学院，上海 200092）
摘　要：诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPS细胞)不仅具有与胚胎干细胞(embryonic stem
cell, ESC)相似的各项特性，相对于ESC，iPS 细胞，尤其患者特异性iPS 细胞还具有来源方便、不存
在免疫排斥和伦理问题以及可以保留特定个体基因型等优点，为再生医学提供了可能的细胞来源。该文
主要从心血管药物的筛选、疾病模型的建立、iPS 细胞应用于心脏移植研究等方面入手，探讨了iPS 细
胞在心血管疾病研究和治疗中的现状和未来。
关键词：干细胞；诱导多能干细胞；心血管疾病；药物筛选；疾病模型；干细胞移植
中图分类号：Q813; R54　　文献标识码：A
Application of induced pluripotent stem cells in cilinical
cardiovascular diseases
WANG Hong-kai1,2, KANG Jiu-hong2*
(1 Shanghai Medicine School, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2 School of Life Science and
Technology, Tongji University, Shanghai 200092, China)
Abstract: Besides the similar pluripotency and self-renewal with embryonic stem cells(ESCs), induced pluripotent
stem cells(iPS), especially patient-specific iPS cells can also avoid the immunological rejection and the genome
of the individual. Thus iPS cells are recognized as the potential and promising seed cells in regeneration
medicine. Here we review the studies on the mechanisms and cilinical application of iPS cells in cardiovascular
disease.
Key words: stem cell; induced pluripotent stem cells; cardiovascular disease; drug toxisity testing; disease model
derivation; stem cell transplantation
心血管疾病(cardiovascular disease)包括心脏和血
管疾病，在我国的死因构成比中约占40%，位居首
位，严重危害了人们的健康。由于心肌细胞是一种
终末分化的细胞，一旦心肌发生缺血梗死或者别的
创伤导致心肌细胞死亡，这种创伤就是不可逆的。
因此，尽管不断有新型药物的研发和新型治疗技术
的推广以改善心血管疾病传统的治疗模式，但现有
的治疗心血管疾病的手段还不能降低已经发生器质
性损伤的患者的病死率，这也是为何晚期心衰患者
或者冠心病患者的病情进行性恶化，生活质量差，
最终导致死亡的一个主要原因[1]。虽然近年来发展
的移植技术可以有效地解决这一问题，但由于活体
心脏来源缺乏以及异体免疫排斥等，移植术的应用
受到很大的限制。2002年，Strauer等[2]通过经皮腔
内冠状动脉成形术将骨髓干细胞移植入10名心肌梗
死患者的梗死冠脉，证实多能干细胞人体移植可以
改善心肌梗死的梗死面积，从而达到治疗效果[2]。
至此将干细胞技术引入临床，展示出多能干细胞在
心血管疾病治疗中广泛的应用前景。
目 前 应 用 于 心 血 管 疾 病 的 多 能 干 细 胞
(pluripotent stem cells)种类繁多，例如骨骼肌成肌
细胞、骨髓间充质干细胞、内皮祖细胞、肝脏干
730 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
细胞、造血干细胞等。1996 年，人类胚胎干细胞
(human embryonic stem cell，hESC)被科研工作者成
功分离并体外培养[3]，此后Amit等[4]通过长期培养
及诱导分化实验证实，hE S C 不仅具有分化为内、
中、外三个胚层的多能性，而且具有持续分裂的自
我复制能力，其分裂能力与全能性要远远高于已经
部分分化的多能干细胞，这给移植医学带来极大的
希望和曙光。可是如何克服人类胚胎干细胞面临的
伦理和免疫排斥问题，从而应用于临床一直困扰着
生命科学工作者。 2006年，Takahashi和Yamanaka[5]
首次报道通过逆转录病毒将 Oct3/4、Sox2、c-
Myc、Klf4 等 4 个因子导入小鼠成纤维细胞，经培
养得到一种具有类似ESC的具有分化为内、中、外
三个胚层潜能的类干细胞，命名为诱导多能干细胞
(induced pluripotent stem cells，iPS细胞)。iPS细
胞，尤其是患者特异性iPS 细胞的出现，完全克服
了伦理和免疫排斥两大难题，大大拓宽了多能干细
胞种子的来源，将干细胞研究和再生医学推向了一
个全新的境地。本文的目的在于探讨iPS细胞作为
多能干细胞应用于心血管疾病治疗的现状与前景。
1　iPS细胞的全能性和临床应用的安全性
1.1　全能性　Takahashi和Yamanaka等[5]以Fbxl5为
筛选标记，向小鼠成纤维细胞中导入Oct4、Sox2、
c-Myc、Klf4 4个关键基因并获得最初的鼠源iPS细
胞后，将其与 E S C 分别在形态学、基因标志物、
表观遗传学以及诱导胚状体及畸胎瘤等方面进行了
详细的对比，发现iPS 细胞与ESC的各种生物学特
性虽然不是完全一致，但非常相似。2 0 0 7 年，
Takahashi等[6]在前人的基础上使用相似的逆转录病
毒介导的方法，向人成纤维细胞内导入上述4 个因
子，成功获得了人的iPS细胞并且在体外培养和畸
胎瘤形成中观察到该iPS细胞可以分化为全部三个胚
层。随后，诱导iPS细胞向各种方向分化的实验进
一步证明了iPS细胞的分化潜力。对比了向心肌分
化的iPS细胞与ESC，发现虽然iPS细胞形成胚状体
的效率与速度比ESC慢，但是由iPS细胞分化而来
的心肌细胞在组成、结构和功能上与来源于ESC的
心肌细胞非常相似。Wernig 等[7]沿用 Okabe 等[8]诱
导分化ESC 的方法，成功地由iPS 细胞分化出具有
典型神经祖细胞形态与蛋白表达的神经干细胞，之
后通过培养分别得到神经元、星形角质细胞和少突
细胞，以及拥有多巴胺活性的神经细胞，并且这些
细胞能够在帕金森小鼠的脑内表现出神经细胞的功
能。随后的大量研究显示，iPS 细胞还能分化为有
功能的肝细胞[9]、胰腺细胞[10]、视网膜细胞[11]和骨细
胞[12]等。这些研究都证明iPS细胞具有与ESC相似
的多向分化的潜能，并有可能取代干细胞进入临床
治疗 。
1.2　安全性　长期观察发现，借助反转录病毒向细
胞导入Oct4、Klf4、Sox2、c-Myc 等因子诱导的
iPS细胞导入小鼠体内后极易生长肿瘤[10]。究其原
因，可能是因为诱导因子中含有致癌基因 c-Myc，
逆转录病毒附带的一些因子误激活了宿主的一些致
癌基因，或者是反转录病毒本身诱导细胞产生了肿
瘤等。这些都是iPS细胞走向临床的巨大障碍。为
了解决这个问题，国际上很多实验室尝试在不带入
逆转录病毒的情况下诱导iPS细胞的产生，并取得
了巨大的成功。Stadtfeld等[13]和Okita等[9]先后利用
不容易整合到宿主基因的腺病毒及质粒为载体向目
的细胞导入上述4个因子诱导iPS细胞产生 ；Woltjen
等[14]利用piggyBac为中介向细胞内导入上述4个因
子诱导iPS细胞；Gonzalez等[15]则利用单个多顺反
子的媒介同时导入上述4 个因子的方法诱导iPS 细
胞；Zhou等[16]将 Yamanaka 因子的蛋白质产物导入
细胞诱导iPS 细胞。结果，这些方式都在不带入逆
转录病毒的情况下成功产生了iPS细胞，而且这些
iPS 细胞同样能表达ESC 的典型标志，如NANOG、
SOX-2、SSEA-1 等，并能分化出三胚层，表现出
与由逆转录病毒诱导的iPS细胞和ESC极为相似的特
性。由此iPS 细胞的安全性得到了可靠的提高。当
然，癌症发生的危险性虽然能通过这些方式大大降
低，但是在没有完全阐明 iPS 细胞产生机制之前，
我们仍然不能说 iPS 细胞应用于临床就是安全的，
iPS细胞的安全性和潜在危险性都需要通过长期的观
察和实验加以证实。此外，与ESC 相似，如果iPS
细胞不经诱导定向分化就导入受体体内亦存在产生
畸胎瘤的风险。
1.3　相对于ESC 的优越性　研究证实相较于ESC，
iPS细胞的来源很丰富。最初的iPS细胞是由鼠成纤
维细胞诱导产生的，目前人们已经分别从人B 淋巴
细胞[17]、胰腺细胞[18]、肝细胞和胃细胞[19]、神经
细胞[20]、睾丸细胞[21]、骨髓细胞[22]等诱导出了iPS
细胞。可以肯定，体内的大部分细胞都有可能被转
化为iPS 细胞，相比之下ESC一般需要取自异体供
者，来源受到了很大的限制并且成本也比较高。
从iPS细胞诱导方式的演化过程也可以清楚地
看到，由于不再必须向细胞基因组内导入外源病毒
和基因，iPS 细胞的安全性得到了极大提高。其分
731第5期 王弘恺，等：诱导多能干细胞在心血管疾病研究和治疗中的应用
化方面的全能性也得到了不断的验证。同时，合理
运用iPS 细胞可以避免免疫排斥。在移植治疗中，
不论是完整器官的移植还是多能干细胞移植，目前
面临的最大的障碍就是免疫排斥。虽然临床上有药
物能降低患者对异体移植物的排斥反应或者通过对
移植物的特殊处理去除其特异抗原，但是往往远期
效果不尽如人意。况且免疫抑制药物价格不菲，其
副作用也会导致患者免疫能力下降。iPS 细胞的最
大特点就是能从患者自身获得，从而表达与自身相
同的抗原。因此在移植治疗中，由iPS 细胞分化而
来的组织不会遭到自身免疫系统的攻击，相对于异
体来源的ESC 能省去大笔用于免疫抑制的花费，更
重要的是，应该也能够提高移植物的生存时间。由
iPS 细胞分化而来的心肌细胞不论在形态、基因表
型、分子标志物、蛋白的表达还是功能上都和由
ESC 分化来的细胞极其相似，更充分证明了iPS 细
胞具有取代ESC进而应用于临床治疗的巨大潜力和
优势 。
2　iPS细胞向心血管细胞的定向分化
iPS细胞问世后，科学家们立刻对iPS细胞的定
向分化进行了广泛的探索。2008年，Narazaki等[27]
首先将原始iPS细胞置于涂有DM(differentiation
m e d i u m，基本细胞培养液加上 10 % 胎牛血清及
5×10-5 mol/L 2-巯基乙醇)的IV号胶原蛋白培养基上
诱导出中胚层细胞[27]，并筛选出表达Flk1(内皮细胞
和血细胞最早的分化标志[23])的干细胞。之后通过
将Flk1+ 细胞培养于含有100 ng/mL人类VEGF165 及
0.5 mmol/L的8-bromo-cAMP的DM培养基[24]中培养
出了血管内皮干细胞，通过将Flk1+ 与 OP9 基质细
胞共同培养的方法[25,26]得到了淋巴管内皮细胞以及心
肌细胞。Narazaki等[27]发现由此分化而来的血管内
皮细胞能形成类血管，可以正常表达 C D 3 1 或
SMA，而且 CD31+ 和 SMA + 细胞还能相互连接，同
时证明这些细胞能进一步分化为微动脉与微静脉。
这样分化来的淋巴管内皮细胞也能表现出和ESC分
化而来的淋巴管内皮细胞相似的特性，而靠这种方
法得到的心肌细胞不仅能正常表达心肌钙蛋白 T，
而且其中一部分可以持续跳动2 个月以上，表达几
乎所有心脏细胞标志物，如 N k x 2 . 5 、α-M H C 、
HCN4，还有传导系统及起搏系统标志物。Sawicke
和Sturala[28]使用类似的方法由iPS细胞获得了心肌细
胞，同样发现由iPS细胞分化而来的心肌细胞在组
成、结构和功能上与源于 ECS 的心肌细胞非常相
似。RT-PCR显示源于iPS细胞的心肌能表达一些具
有代表意义的心肌基因，例如 Me s p 1、F O G - 2、
GATA-4、Nkx2.5、ANF、ALPHA-MHC 等。在他
们的研究中，由iPS细胞分化而来的心肌细胞中发
现了钙离子的活动，表现出搏动的自律性，以及 β-
肾上腺素和毒蕈碱能的信号传导系统。这些研究不
仅证明了利用iPS细胞向心血管分化的可行性，也
进一步提示iPS细胞具有作为心血管移植治疗中种子
细胞的潜力。
3　iPS细胞在心血管疾病研究和治疗中的应用
3.1　药物筛选　心血管疾病的临床及科研工作者通
过长期临床治疗与观察发现，一些心血管药物或者
非心血管药物(精神病药物、镇静药、止咳药等)都
有可能是致死性心律失常，特别是尖端扭转型室性
心动过速的诱因[29,30]。由于缺少心肌的体外模型，
许多新药的心脏毒性往往要等到其进入临床试验阶
段才会显现，这给患者带来很大的生命危险。同
时，由于患者体质及病情各异，不同的药物在同一
个患者身上会有不同的作用效果，如何选择对特定
患者最有效的药物也是临床医生常常思考的问题。
iPS细胞的出现首先极大地增加了体外心肌细胞的来
源，还使获得并研究患者的心肌细胞对特定药物的
反应成为了可能。不少研究者已经就iPS细胞用于
临床药物筛选的可能性进行了有益的尝试。Tanaka
等[31]在2007年使用iPS细胞201B7细胞株进行了这
方面研究。他们首先利用RT-PCR 发现由iPS 细胞
分化而来的心肌细胞中表达了钠离子通道基因
SCN5A、钙离子通道基因Cav1.2 和钾离子通道基因
KCNH2。随后利用MEA(multi electrode arraysI)系
统[32]分别记录了在奎尼丁(作用于钠通道)、维拉帕
米(作用于钙通道)、E-4031(作用于钾通道)作用下
心肌细胞的电生理活动，发现该心肌细胞对这些药
物都有类似正常细胞的反应，进一步证明了各离子
通道的存在和该心肌细胞能够对特定药物发生正常
反应。最后他们加入去甲肾上腺素并记录到了心肌
收缩频率的提升。Yokoo等[33]也使用iPS细胞201B7
细胞株从心肌搏动频率和收缩能力做了相似的研
究。他们发现 β受体激动剂、肾上腺素和异丙肾上
腺素能随剂量升高而增加心肌细胞搏动频率，相反
β 受体阻断剂、钠通道阻断剂、普鲁卡因、美西
律和氟卡律对心率没有影响。同时，维拉帕米能降
低心肌搏动频率，而且到一定浓度的时侯能导致心
肌停搏。在测定心肌细胞收缩力的变化时发现，肾
上腺素和异丙肾上腺素能提高心肌细胞收缩能力，
相反胺碘酮、心得安、美西律对心肌细胞收缩力没
732 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
有影响。维拉帕米、普鲁卡因和氟卡律能降低心肌
细胞收缩能力。
这些研究说明由iPS细胞201B7分化而来的心肌
细胞具有与正常心肌细胞相似的离子通道、信号传
导系统，并且能对相应药物作出相应反应。同时，
这些研究也提示，将iPS细胞来源的心血管细胞用
于新药筛选以及毒性测试是完全可行的。而且，利
用iPS细胞可以分化为不同种类的细胞，诸如心血
管细胞、起搏细胞、传导细胞的特性，还可以研
究这些不同种类的细胞对同一药物的反应性。当
然，由于现在有关iPS细胞的药物研究还局限于体
外，在体内特定环境下iPS细胞来源的细胞对药物
的反应是否会和正常来源的体细胞相同，人们还不
得而知。
3.2　制造遗传性心血管疾病模型　随着基因技术的
完善，研究人员可以通过各种生物工程手段获得拥
有特定基因型的模型小鼠用于疾病的研究。但是这
种方法是在已经明确该基因作用的基础上实现的，
对于大部分遗传性疾病，人们并不知道是哪些基因
在起主要作用，这大大限制了遗传性疾病模型的建
立。从患者身上获得的iPS细胞因为能保留患者的
特殊基因型，为研究遗传性疾病发病机制、治疗方
法提供了前所未有的机遇。Park等[34]已经由iPS细
胞建立了半腺酐脱胺酶缺乏的重症联合免疫缺陷、
戈谢病、帕金森病、亨廷顿病、1 型糖尿病、唐
氏综合征等遗传性疾病模型。Ebert等[35]建立了脊髓
性肌萎缩(SMA )模型并发现了 SMA 的一些疾病机
制。心血管疾病中已发现诸多遗传性疾病，包括高
血压、冠心病、肥厚性心肌病、长 QT 综合征等，
但目前还没有iPS细胞用于建造心血管疾病疾病模型
的报道。可以预见，iPS 细胞技术应用于建造心血
管疾病模型指日可待，并将成为未来研究与治疗该
类疾病的宝贵财富。
3.3　细胞移植　ESC分化而来的心肌细胞移植实验
很早就开始在小鼠身上进行。研究发现，直接向心
肌梗死区域注射ESC源的心肌细胞或者通过冠状动
脉向梗死区域注射ESC源的心肌细胞能获得良好的
再生效果，然而通过支架植入心肌细胞却不能和小
鼠心脏结合[36]。就生存时间来说，ESC细胞分化而
来的心肌细胞的功能期最长是6个月[37]，而且时间
与移植组织体积大小成反比。移植后的心肌细胞致
瘤的报道比较少见，但是在其他移植领域却发现由
ESC分化来的移植细胞有致瘤的现象[38]。可见，即
使在ESC领域，干细胞移植仍然存在不少问题有待
解决 。
Nelson等[39]在2009年7月份报道，将由iPS细
胞分化而来的心肌细胞移植入具有完整免疫系统的
成年小鼠梗死心脏内，能够观察到功能性的新生心
肌。鉴于iPS 细胞和ESC 的相似性，出现在由ESC
分化而来的心肌细胞上的问题很可能也是iPS细胞移
植应用上不得不面对的障碍。虽然需要进一步证
实，没有免疫排斥现象也许能延长iPS 细胞分化而
来的心肌细胞在宿主内的存活时间。iPS 细胞的另
一特性是获得渠道广泛，这给人们更多的iPS细胞
株的选择空间，也许由别的细胞而不是成纤维细胞
获得的iPS细胞分化而来的心肌细胞能表现出更好的
功能和寿命，等等。所有这些都证明，与 ES C 比
较，iPS 细胞移植治疗具有更大的潜力和优越性。
4　总结与展望
综上所述，iPS 细胞的出现对心血管疾病的研
究乃至整个再生医学领域都是个有力的强心剂，特
别是在移植治疗、药物筛查和疾病模型建造方面有
其独到的优势，但结合近来的发展，iPS 细胞在如
下领域将有更加诱人的前景。
近期有学者报道了p53的缺失能使iPS细胞的生
成效率提高到10%[40]，类似的越来越多的研究将极
大地促进iPS 细胞重编程机制研究，为揭开细胞编
程和重编程的面纱做出巨大贡献。随着研究的进
展，如果能利用细胞重编程机制使终末分化细胞
(如心肌细胞)跳过iPS细胞阶段直接获得分裂活性或
直接转化为其他细胞，使这些细胞具有一定的自我
生长和相互代偿能力，或许能取代细胞移植在临床
领域的应用，同时也将省去定向分化诱导的过程。
心脏或血管组织工程学的研究一直是再生医学的重
要课题，如今还没有iPS细胞用于组织工程学的相
关报道，但iPS细胞肯定也能在这个领域发挥重要
作用。同时干细胞安全性的评估(包括致癌性)仍然
是至关重要的，详尽的机制研究，权威的安全范围
标准，必将推动规范iPS细胞以及其他多能干细胞
在临床上的应用。
[参　考　文　献]
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