全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第4期
2009年8月
Vol. 21, No. 4
Aug., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)04-0517-07
收稿日期：2009-04-23；修回日期：2009-06-23
基金项目：国家自然科学基金项目(90709012；30772562；30600760)；国家重点基础研究发展计划“973”项目
(2004CB518907)；国家高技术研究与发展计划“863”项目(2007AA02Z400)
*通讯作者：Tel: 010-66931625; E-mail: zhouwx@nic.bmi.ac.cn
　
Reticulons家族蛋白研究进展
周金武，程肖蕊，周文霞*，张永祥
(军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850)
摘　要：Reticulons (RTNs)蛋白是一类广泛存在于真菌、植物及动物等真核生物的膜蛋白，主要定位
于内质网，尤其是管状内质网，原核生物中至今尚未发现其同系物。哺乳动物基因组中有 R T N 1 、
RTN2、RTN3 及 RTN4 共四类相互独立的基因，因启动子及选择性剪接方式不同每个基因可产生不同转
录本。RTNs 家族成员氨基端序列高度可变且大小显著不同，羧基端的约200 个氨基酸残基则高度保守，
被称为内质网蛋白同源结构域(reticulon-homology domain，RHD)。RTNs高度可变的氨基端赋予其各成
员物种特异性及细胞特异性的功能，羧基端的 RHD 则是其执行基本细胞功能的基础。越来越多的研究
结果表明，R T N s 可参与蛋白转运、参与膜结构形态发生或稳定及细胞分裂、构成内质网膜通道或转
运体、调节细胞凋亡、调节 β 分泌酶(β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1)活性及抑制神经再生等。
该文就 RTNs 家族各成员基因和蛋白的结构特性以及功能特点的研究进展进行简要综述。
关键词：reticulons(RTNs)；拓朴结构；蛋白转运；β 分泌酶；神经再生
中图分类号：Q 5 1 　　文献标识码：A
The progress of the study on reticulons protein family
ZHOU Jin-wu, CHENG Xiao-rui, ZHOU Wen-xia*, ZHANG Yong-xiang
(Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing 100850, China)
Abstract: Reticulons(RTNs), predominantly associated with endoplasmic reticulumare(ER), especially tubular
ER, widely exist as a family of membrane-bound proteins in eukaryotic organisms including fungi, plants and
animals, but no homologues have been identified in prokaryotes so far. There are four independent RTN genes,
such as RTN1, RTN2, RTN3 and RTN4 in mamalian genome, and each of them produces a range of transcripts
due to deferential promoter usage and/or alternative splicing. All RTNs share a highly conserved C-terminal
reticulon homology domain(RHD) of 200 or so amino-acid residues whereas the N-terminal regions are highly
variable in sequence and length. It is the variability in N-terminus and the conservation in C-terminus of RTNs
that confers species/cell-specific functions and a common cellular fuction to each member respectively. Many
studies indicated that RTNs participate in protein trafficking and membrane strctural morphogenesis or
stabilization, play a role in cell division, form channels or transportors in ER, regulate apoptosis, modulate BACE1
negatively, inhibit neuron regeneration and so on. So this review focuses on the recent progress in the structure
and functions of RTN genes and proteins.
Key words: reticulons(RTNs); topological structure; protein trafficking; BACE1 (β-site APP cleaving enzyme 1);
neuron regeneration
518 生命科学 第21卷
早在1991 年，Wieczorek 等[1]于大鼠脑cDNA
文库中克隆出RTN1 称之为C1-13，并发现该基因
表达具有神经组织特异性；此后不久，Roebroek等[2]
采用两种肺癌单抗从小细胞肺癌细胞系(NCI-H82)及
神经内分泌细胞中鉴别出 RTN1，并发现 RTN1 基
因特异性表达于神经内分泌细胞，故将其命名为神
经内分泌特异蛋白(neuroendocrine-specific protein，
NSP)基因；Velde等[3]则进一步采用免疫细胞化学研
究发现NSP锚定于内质网膜上，因而将其重新命名
为Reticulons(RTNs)。随后利用基因克隆及检索表
达序列标签数据库分析研究，将一系列蛋白质归类
至 RTN 家族，并发现 RT Ns 广泛存在于真菌、植
物及动物等真核生物，且主要锚定于内质网。哺乳
动物基因组中有 RTN1、RTN2、RTN3 及 RTN4 共
四类相互独立的基因，因启动子及选择性剪接方式
不同每个基因可产生不同转录本[4,5]。尽管RTNs的
精确细胞学功能有待确定，但是已有大量研究结果
表明，RTNs 具有参与蛋白转运、参与膜结构形态
发生或稳定及细胞分裂、构成内质网膜通道或转运
体、调节细胞凋亡、调节 β 分泌酶(β-site APP
cleaving enzyme 1，BACE1)活性和神经再生等广泛
的生物学功能，在机体中发挥重要作用。下面就
RTNs 的结构和生物学功能的研究进展作一综述。
1　Reticulon家族基因和蛋白质的特性
1.1　Reticulon家族基因和蛋白质基本结构　哺乳动
物RTN基因组结构的共同特征是跨度较长并含有多
个大的内含子，且其第一个大内含子均含有选择性
起始位点翻译的启动子，因而可产生不同的5端转
录本；此外，各 RTN 基因前面几个内含子或外显
子中含有多个掩蔽性剪接位点，这些位点有可能决
定了RTN 组织或细胞类型特异性剪接变体的产生；
与此相反，编码 C 末端内质网蛋白同源结构域
(reticulon-homology domain，RHD)的基因构成则较
为稳定。因而与此基因特性相应地可产生含趋异的
或不同的N 末端区和高度保守的C 末端区的多种剪
接变体。人 RT N 1、R T N 2、R T N 3 及 R T N 4 基因
染色体定位及其蛋白亚型等具体情况见表1。
所有RTNs蛋白羧基端都有由150－200个氨基
酸残基组成的RHD。RHD 包括两段疏水跨膜区、位
于两个跨膜区的由 66 个氨基酸残基组成的亲水环
Nogo-66，以及一段亲水尾。RHD 具有保守性，它
使得 RTNs 具有共同的功能，如将 RTNs 锚定到膜
结构、介导蛋白质相互作用等。而RTNs 氨基端序
列及长度上则高度可变，从而使得RTNs 各个成员
以及各个成员的亚型各自呈现出特异性的功能，尽
管如此，RTNs 氨基端仍具有一些共同的较为保守
的结构特点：含有大量带负电荷的氨基酸残基、富
含脯氨酸和丝氨酸并表现出多个一致的磷酸化位
点[2,6] ；除固有的结构域特异的生物学作用外，氨
基端这些相对保守的结构特点也可能在诸如亚细胞
表1　人RTNs基因和蛋白的基本信息
类型 染色体定位 亚型 开放阅读框 外显子数 氨基酸数 相对分子 跨膜区(aa)
(bp) (aa) 质量 跨膜区1 翻转结构 跨膜区2
RTN1 14q23.1 A 210-2 540 10 776 84 k 618-640 - 707-729
B 291-1 361 356 39 k - - -
C 297-923 208 24 k 35-57 - 138-172
R T N 2 19q13.32 A 229-1 866 11 545 59 k 74-396 - 464-486
B 231-1 649 472 51 k 301-323 - 391-413
C 231-1 061 276 30 k - - -
D 45-662 205 22 k 19-41 - 121-155
R T N 3 11q13 A 188-3 229 9 1 013 111 k 846-868 926-948 953-975
B 188-955 255 28 k 87-109 - 189-211
C 188-913 241 27 k 69-91 - 176-198
D 188-898 236 26 k 69-91 149-171 176-198
R T N 4 2p16.3 A 299-3 877 14 1 192 130 k 1 026-1 048 - 1 126-1 148
B 175-3 135 986 109 k 820-842 - 920-942
C 299-1 477 392 42 k 226-248 - 326-348
D 299-1 420 373 40 k 206-228 - 308-330
E 215-814 199 22 k 32-54 - 134-156
注：资料来源于http://www.ncbi.nlm.nih.gov和http://www.hprd.org
519第4期 周金武， 等：Reticulons家族蛋白研究进展
定位及蛋白质相互作用中起调节作用[6,7]。人 RTNs
各成员基本结构见图 1。
图 1　人RTN1、RTN2、RTN3 及 RTN4 蛋白质各亚
型结构对比
注：除RT N1 -B 和 R TN 2 -C 外，所有成员结构相似，包括
由两段跨膜区、亲水环及C 末端亲水尾组成的RH D 和高度
变异的N 末端，其中RT N3 -A 及 RT N3 -D 在环状区存在翻
转 结 构 ， 由 此 决 定 了 其 具 有 ω- 形拓扑结构。方块表示跨膜
区及翻转结构；短棒标记处表示参与蛋白相互作用的 C C
(Coiled Coil，卷曲螺旋)模序。资料来源于http://www.hprd.
org
图2　RTN蛋白质的拓扑结构
注：RT N 在膜上可能有多种拓朴结构，但目前的数据多支持其马蹄形和 ω 形拓朴结构。左图示RT N 3、R T N 4 及其同系物
可能的拓扑学结构[5]，右图示RTN4三种拓扑学结构(摘自：Genome Biol, 2007, 8(12):234)
1.2　Reticulon 家族蛋白的拓朴结构　哺乳动物
RTNs 的拓扑结构主要由羧基端 RHD 中两个疏水区
的跨膜节段数决定。目前已根据疏水区跨膜片段的
长度提出了两种羧基端疏水区的拓扑结构，即马蹄
状拓扑结构和ω-形拓扑结构；而其拓扑结构反过来
又决定其氨基端面向胞质或内质网腔[4]。生物信息
学分析表明多数RTNs 蛋白在膜上采取马蹄状拓扑
结构，但包括 RTN3 在内的几个 RTNs 成员同时也
可采取另一种拓扑学模式即ω-形拓扑结构，其亲水
环中一小段翻转结构区(flip-flop region)折回膜内(图
2 和图 3)。
RTN3 在膜上可呈 ω- 形拓扑结构(图3)，其第
一个跨膜结构域(TM1)为其膜整合所必需，破坏该
结构域可导致 RTN3 蛋白错误折叠且不能整合到膜
上，而包括整个TM2 在内的C 末端区缺失却并不影
响 RTN3 整合到膜上。尽管 TM2 对于 RTN3 膜定位
并非必需，但破坏该结构域将影响 R T N 3 正确折
叠；而破坏 TM1 和 TM2 则会影响 RTN3 的稳定性
及其与BACE1 相互作用[8]。确定RTN3 的拓扑结构
不仅可解释与BACE1 的相互作用，也有助于理解阿
尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)患者脑中
RTN3寡聚物或聚集物在诱发营养不良神经突形成中
的具体作用。
有几组研究提示RTN4(也称为Nogo)可能采取
马蹄状拓扑结构(图2)，质膜上RTN4氨基末端区取
向具有双向性，这表明其跨膜区(主要是第一跨膜
区)可能以一种灵活的机制贯穿膜双层小叶或自单层
小叶中折回，相应地，氨基末端或环状区存在于细
520 生命科学 第21卷
胞表面，这与 RTN4 潜在的功能如 RTN4-A 抑制突
起延伸相一致。此外，来自过表达RTN4 的非神经
元细胞COS-7 的研究资料支持第三种拓扑模型(图
2)，即 N 末端和 Nogo-66 均面向胞外[9]。事实上
RTN4 中环状结构域即Nogo-66 介导其与RTN4 受体
(Nogo-66 receptor，NgR)及黏附分子Caspr结合。
其他RTNs环状区受体的鉴定不仅可扩大RTNs成员
信号通路的范围，更有助于理解RTN家族的一般功
能。
以上这些结果提示哺乳动物RTNs 在内质网和
质膜上有着不同的拓扑学结构，其构象的多样性可
能使RTNs 在细胞中执行多种功能，也反映出不同
类型细胞中 RTNs 功能的多样性。对于 RTNs 结构
的研究依然有许多问题需要解决，如RTN跨膜区三
维结构及RTNs 采取不同拓扑结构的分子机制或分
子伴侣等未知问题。
1.3　Reticulon家族基因和蛋白表达分布　RTN1的
转录本几乎只在神经元和神经内分泌细胞中表达，
脑中RTN1-C 表达于小脑和大脑，而 RTN1-A 则表
达于垂体及甲状腺。RT N 1 主要定位于内质网。
RTN2 虽然在不同组织中均有一定的表达，但
主要表达于骨骼肌，然而在人和小鼠脑区可检测到
RTN2- B，而 RTN2- C 则在骨骼肌中显著高表达。
RTN2 除定位于内质网外，在成肌细胞中还与中间
纤维结蛋白共定位，而在肌管中则与 α 肌动蛋白有
关，似乎与肌肉 Z 带有关。
RTN 3 的 3 个转录本在很多组织中都有表达。
RTN3 在中枢神经系统中高表达，RTN3-B 在脑中表
达水平最高，且主要表达于皮层区及小脑神经元[6 ]。
R T N 3 除定位于内质网膜上外，也存在于高尔基
体、轴突、树突和生长锥[10 , 1 1 ]。
RTN4-A 在少突胶质细胞、成人中枢神经系统
有髓神经纤维细胞中高表达，在心脏和睾丸中有微
图3　RTN3在膜上的拓扑学结构[10]
弱表达，在胚胎的肌肉中也有表达；RTN4-B 在中
枢和外周神经系统中以及外周组织均有表达；
RTN4-C 在骨骼肌中特异性高表达，而在肝脏及肾
脏中表达较弱。RTN4-A 除了定位内质网膜上，在
少突胶质细胞和成纤维细胞的高尔基体和细胞膜中
少量存在；也存在于成人中枢神经系统髓鞘外层环
和内层环[10]。
RTNs 的组织表达与亚细胞定位与其功能相一
致，如内质网中 RTN3 通过其胞质侧亲水性 C 末端
与同样锚定于内质网膜的BACE1 相互作用并抑制其
活性，而位于少突胶质细胞表面的RTN4-A 通过其
胞外侧N末端及Nogo-66 与神经元表面受体相互作
用抑制突触再生；相反 RTNs 亚细胞定位的改变则
与疾病的发生相关，如AD 中 RTN4-A 及其受体NgR
定位改变可导致神经突起异常延伸。RTNs 蛋白的
亚细胞定位可能与它们的 mR NA 分布有关。
2　Reticulon家族蛋白的生物学功能
因RTNs结构的多样性决定了RTNs具有多样的
生物学功能，如抑制 BACE1 活性、抑制神经元再
生、调节细胞凋亡等，下面主要将哺乳动物 RTNs
功能的研究进展进行归纳。
2.1　参与蛋白转运　研究表明，RTNs 可在内质网
至高尔基体、胞内体、突触小泡及质膜的物质转运
中发挥作用。RTN1-A 和 RTN1-B 能与网格蛋白相
关蛋白(clathtin-associated protein，AP50)结合，
AP50 与细胞内吞作用有关，RTN1-A 和 RTN1-B 在
氨基端的168 氨基酸的同源区可能在细胞内吞过程
中起作用，RTN1-C 与细胞膜及胞内体中SNARE 相
互作用并调节胞吐作用。Liu 等[12]发现 RTN2-B 在
EAAC1 自内质网至细胞表面的转运过程中扮演着正
向调节因子的角色。Wakana 等[11]发现 RTN3在早期
分泌途径中内质网与高尔基体间跨膜转运中发挥作
用，异位表达 RTN3 可阻断介导逆行转运的小管形
成；HeLa 细胞过表达RTN3 可阻断自高尔基复合体
至内质网的逆向转运，且 RTN4-A 与 RTN4-B 可与
参与胞吞作用的AP-2接头蛋白复合体中AP50组件
相互作用。最近，Xiong 等[13]发现，通过 RNA 干
扰(RNA interference, RNAi)下调RTN4-A基因表达，
可减少PC12细胞多巴胺(dopamine, DA)的释放量，
而其总量未变。RTNs 表达改变及其对胞内转运可
能的影响之间的关系仍在进一步研究中。
2.2 　参与膜结构形态发生或稳定及细胞分裂　RTNs
可能通过蛋白-蛋白相互作用将内质网结合至细胞骨
521第4期 周金武， 等：Reticulons家族蛋白研究进展
架上，从而在稳定内质网网状结构中发挥作用[4]，
对此Shnyrova等[14]有较详细综述。事实上携带多个
SH3 结构域结合位点的 RTN1、RTN2 及 RTN3 氨基
端富含脯氨酸的性质表明，推测RTNs 可与一系列
细胞骨架蛋白及信号分子相互作用。RTN4 可能在
调节内质网形态及功能中发挥作用[15]。现已证实
RTN4-A 与 α- 微管蛋白及髓磷脂碱性蛋白(myelin
basic protein，MBP)免疫共沉淀，进一步研究则表
明RTN4-A 在核膜形成中发挥作用并为内质网形成
所必需[9,16]。另有研究证明，RTN4-A 可能在细胞
分裂过程中发挥作用。近来Yoko Shibata等[17]研究
认为，酵母及哺乳动物细胞中RTN与 Dp1/Yop1p 形
成非移动性寡聚物对于其定位至内质网管状区以
及形成内质网小管很重要。Anderson和Hetzer[18]
研究发现，过表达内质网小管形成蛋白reticulon 3、
reticulon 4及DP1可抑制核膜形成及细胞核伸展，而
其敲除则加速细胞核组装，这表明内质网成型蛋白
(ER-shaping proteins)直接参与细胞核区室重构。
2.3　构成内质网膜通道或转运体　RTNs 成员间可
通过RHD间相互作用形成同源或异源聚合物并可能
形成孔状结构[4]，如 RTN1-A 与 RTN1-B 可在内质网
形成相对分子质量约 5 0 0 k 的聚合物，这是由于
RTN1-A 与 RTN1-B 氨基端存在168 个氨基酸残基的
同源区的原因，RTN1-C 因缺少这一同源区而不能
与RTN1-A 聚合。该聚合物被认为以孔状结构发挥
作用，但缺少进一步的证据。RTN4-A/B/C 分布于
细胞表面并在不同类型细胞中相互作用，其羧基端
两段疏水片段可在内质网膜或细胞表面形成通道或
转运体。
2.4　调节细胞凋亡　研究表明RTNs可调节细胞凋
亡。RTN4-B 可与Bcl-XL 及 Bcl-2 相互作用，阻断
其自内质网易位至线粒体而降低其抗凋亡活性。但
RTN4-B 的促凋亡作用则尚未完全证实，因为一些
研究表明RTN4-B 可诱导各种癌细胞系凋亡，另一
些研究则不支持这一结论[19]。通过在人胚肾细胞
HEK293 中过表达 RTN4-C 的实验研究，结果表明
RTN4-C是通过c-Jun氨基末端激酶/应激活化蛋白
激酶(c-Jun N-terminal kinase/stress activated protein
kinase，JNK/SAPK)-c-Jun 通路激活caspase-3 及
p53，而不是通过p38 诱导了细胞凋亡[20]。
另有研究表明，钾剥夺引发的小脑颗粒神经元
细胞死亡可导致 RTN3-A1、RTN3-A2、RTN3-A4
表达下调[6]，而 caspase 抑制剂Z-VAD-FMK 可逆转
该作用，表明 RTN3-A1、RTN3-A2、RTN3-A4 表
达下调有赖于细胞凋亡过程[6]。此外，RTN3 也可
通过引发内质网应激而诱导细胞凋亡，但具体机制
不明[21]。Zhu 等[22]则报道RTN3 通过结合并介导抗
凋亡蛋白Bcl-2 向线粒体聚集从而增强其抗凋亡活
性。人肾癌细胞株Caki细胞过表达RTN3可通过上
调死亡受体5(death receptor 5，DR5)并下调c-FLIP
而增强 TRAIL 介导的凋亡作用。
RTN1-C 可与Bcl-XL 相互作用并影响其定位从
而降低其抗凋亡活性。除此之外，RTN1-C 还可与
促凋亡酶葡糖基神经酰胺合酶(pro-apoptotic enzyme
glucosylceramide synthase)相互作用并调节其催化活
性，增强非p53依赖的凋亡通路从而使转染RTN1-C
的人神经上皮瘤细胞 C H P - 1 0 0 对芬维 A 胺
(Fenretinide)诱导的细胞凋亡更敏感。Melino等[23]则
发现RTN1-C 羧基末端区具有结合核酸并诱导其凝
集的能力，可能与神经元凋亡有关。
2.5　调节BACE1 活性　BACE1 在 AD 发病中发挥重
要作用。H e 等[ 2 4 ]采用免疫共沉淀方法研究表明
RTN3 及 RTN4-B 可与 BACE1 相互作用，其胞内表
达水平的变化可显著调节BACE1 活性，其表达水平
增加可剂量依赖地降低BACE1活性并显著减少Aβ产
生，但并不改变Aβ40/42的比例，表明RTN3对APP
γ 位点切割影响极微；研究提示 BACE1 与 RTN3 及
其他 RTN 成员的相互作用发生在内质网及高尔基
体，进一步研究表明，BACE 1 的跨膜区而不是氨
基端催化区对于这种相互作用是必需的[19]，哺乳动
物RTN 成员C 末端高度保守的QID 三联体及BACE1
羧基末端区对于 RTN 与 BACE1 结合所必需，尽管
RTN3 在胞内可形成同源或异源二聚体，但 BACE1
主要结合 RTN 单体，破坏 QID 三联体并不影响其
二聚化及其亚细胞定位，但可显著减少与BACE1 相
互作用[25]。此外，Hu 等[10]发现在AD 患者脑中Aβ
沉淀周围，RTN3 聚积于一类独特的营养不良突起
即RTN3免疫反应性营养不良突起(RTN3 immunore-
active dystrophic neurites，RIDNs)中，这种营养
不良突起可损伤海马功能，如引起空间学习和记忆
以及突触可塑性损伤。进一步研究表明，高相对分
子质量RTN3 聚集物可诱发RIDNs 形成。检测表达
瑞典型突变APP的小鼠模型中环绕淀粉样蛋白斑的
营养不良突起表明其形成是继发于Aβ 沉淀的事件，
但Aβ 沉淀不太可能是引发AD 中营养不良突起形成
的惟一因素，除这类独特的营养不良突起RIDNs外，
522 生命科学 第21卷
Aβ沉淀周围还聚集着含APP、eAPLP-2(amyloid pre-
cursor protein-like protein-2)、泛素、GAP-43
(growth-associated protein 43)及 SNAP-25
(synaptosomal-associated protein of 25 kD)的营养不
良突起。
在体研究发现NgR可与APP外功能区氨基端和
羧基端及Aβ 直接相互作用并限制Aβ 蓄积、阻断Aβ
斑块沉淀，且培养成神经细胞瘤过表达NgR可减少
Aβ 产生；靶向破坏 NgR 表达可增加转基因小鼠脑
内 A β 水平并导致 A β 斑块沉淀及营养不良突起增
加。进一步证实NgR通过阻断 α 或 β 分泌酶接近底
物APP 而降低Aβ 水平[26]。因此，生理条件下神经
元胞体上 N g R 一方面可与少突胶质细胞髓鞘上
RTN4-A 相互作用抑制中枢神经系统突触再生，另
一方面与神经元胞膜上APP外功能区相互作用抑制
A β 生成，进而减少 A β 斑块沉淀；两者均可抑制
神经元突触异常延伸，故 NgR 提供了干预 AD 过程
的又一新位点。但尚未观察到Aβ 与 Nogo-66、髓
磷脂相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein，
MAG)及少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白(oligodendrocyte
myelin glycoprotein，OMgp)直接竞争结合NgR。
2.6　抑制神经再生　RTN4 存在于成人神经系统，
但在发育过程中及损伤后也有表达。RTN4-A 通过
其受体NgR复合物参与中枢神经系统(central nervous
system，CNS)轴突生长及再生抑制并限制CNS 的
可塑性[4]，RTN4-A 通过Nogo-66 环与由糖基磷脂
酰肌醇锚定(glycosylphosphatidylinositol-anchored，
GPI-anchored)的膜受体NgR、低亲和力神经生长因
子受体p75NTR 以及神经系统特异性跨膜蛋白LINGO-1
组成的复合物相互作用导致生长锥崩塌；肿瘤坏死
因子α(tumour necrosis factorα，TNFα)孤儿受体
家族成员TROY 在神经系统广泛表达，它可通过与
NgR 和 LINGO-1 相互作用从而介导RTN4-A 的抑制
作用[27,28]。RTN4-A氨基末端区(amino-nogo)存在另
外两个RTN4-A 特异的活性片段：NiR-N2 和 NiG-
220，可抑制神经突生长及成纤维细胞迁移[29]。
尽管通过不同的神经元结合位点发挥作用，但
Nogo-66及 NiG-N20最后汇合于Rho及 Rac1而抑制
神经突延伸。研究发现 NgR 也可与 MAG 和 O Mg p
结合并介导其抑制作用[4]。RTN4-A 也在发育期间
调节突触寻路(path finding)和成人CNS适应性应答
轴突损伤中发挥作用。另有研究表明RTN4-B 可抑
制轴突生长，而仅Kim 等[30]发现 Nogo-C 足以延缓
神经退变。
2.7　其他　研究表明RTN4-B 在血管壁内皮细胞及
平滑肌细胞中高水平表达，可通过氨基端促进内皮
细胞迁移并抑制血管平滑肌细胞迁移而调节血管重
构。在 RTN4 - A 和 RTN4 - B 基因剔除小鼠中转染
RTN4-B 可援救异常的血管扩张，且RTN4-B 以一种
未知机制在应答静压(hydrostatic pressure)的软骨细
胞中表达上调。Zhou等[31]发现，RTN4 3非翻译区
(RTN4 3UTR)插入/ 缺失多态性与扩张型心肌病
(dilated cardiomyopathy，DCM)间存在相关性。
3　小结
综上所述，RTNs 与其他蛋白分子间的相互作
用有赖于其拓扑结构及其取向，因而有必要进一步
研究其拓扑学结构及其分子构象。大量研究表明，
RTN3 及 RTN4-B/C 可通过羧基端高度保守的氨基酸
残基与 BACE1 相互作用而阻断 BACE1 接近其底物
APP，从而减少 Aβ40 及 Aβ42 的产生，但 BACE1
是否直接结合 RTNs 尚不清楚，RTN3 与 BACE1 相
互作用的分子机制及其生理学作用也有待阐明；除
RTN4-A 抑制中枢神经系统突触再生研究得较多外，
虽然发现其他 RTNs 成员可能发挥各种细胞功能，
如调节细胞凋亡、参与蛋白转运、参与膜结构形态
发生或稳定及细胞分裂、构成内质网膜通道或转运
体等，但这些功能还有待进一步深入研究。尤其是
RTNs 在神经退行性疾病，如AD 中的作用有待进一
步研究。有待进一步解决的问题还包括 RTNs 神经
元/非神经元受体及胞内相互作用分子。RTNs拓扑结
构和功能的深入研究，一方面对RTNs作为癌症和神
经退行性疾病如AD、肌萎缩性侧索硬化(Amyotrophic
lateral sclerosis, ALS)、多发性硬化(multiple sclerosis,
MS)、唐氏综合征(Down syndrome)等的标志物的确
证具有重要意义，另一方面研发 RTN 类似物，对
防治这类疾病具有重要意义。
[参　考　文　献]
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