全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第4期
2009年8月
Vol. 21, No. 4
Aug., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)04-0473-06
脑血管疾病发生和防治的基础研究
苏定冯
(第二军医大学药理学教研室，上海 200433)
摘　要：以脑卒中为代表的脑血管疾病是非常严重的健康和社会问题。本项目结合我国国情，遵循优
势互补、强强联合的方针，整合我国现有的优势和已建立起来的研究队伍，进行以下四个方面的研究：
(1) 遗传学研究，探讨脑卒中和颅内动脉狭窄的易感基因；(2) 脑卒中发生的新的决定因素研究，探讨
预防脑卒中的新靶点；(3) 神经血管单元研究，探索脑卒中治疗的新策略；(4)转基因技术平台和化学生
物学小分子探针技术平台研究，探讨脑卒中发生发展过程中涉及的各种信号转导通路。
关键词：脑卒中；发生；预防；治疗；高血压；遗传学
中图分类号：R 7 4 3　　文献标识码：A
Fundamental researches on the pathogenesis, prevention and treatment
of cerebrovascular diseases
SU Ding-feng
(Department of Pharmacology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Abstract: Cerebrovascular diseases represented by stroke are of very important healthy and society problems.
The present project was aimed to study the genesis, development, prevention and treatment of stroke. Mainly,
four research fields are proposed: (1) genetics, to find the genes related to stroke or the stenosis of intracerebral
arteries; (2) new determinants of the stroke genesis, to establish the new targets for stroke prevention; (3)
neurovascular unite, to explore the new strategies for the treatment of stroke; and (4) research platforms for gene
therapy and chemo-biology, to elucidate the signaling pathway involved in the pathogenesis of stroke.
Key words: stroke; pathogenesis; prevention; treatment; hypertension; genetics
　
1　研究背景
以脑卒中为代表的脑血管疾病是非常严重的健
康和社会问题，具有发病率高、致残率高、复发
率高、死亡率高以及医疗花费比例高等特点，且仍
呈上升趋势。在欧美国家，脑血管疾病是继肿瘤和
心脏疾病之后的第三大死亡原因；而在中国，脑血
管疾病是继肿瘤之后的第二大死亡原因。我国脑卒
中每年发病率为212.6 /10万(2‰)。卫生部公布的
最新数据显示：脑卒中在中国居民死亡原因中占第
二位，死亡率为100.90/10万(1‰)。我国每年有280
万新发生的脑卒中患者，每年有140万人死于脑卒
中[1,2]。2003 年国家卫生服务总调查显示，脑卒中
患者的直接住院花费就达到了195.95亿元，若加上
门急诊费用和自购药费用，脑卒中的直接医疗费用
为374.52亿元，占同期中国医疗总费用和卫生总费
用的比例分别为6.52% 和 5.68%。随着我国人口的
老龄化，脑卒中的问题将日益严重，社会和经济将
不堪重负。脑血管不同于其他区域的血管，在结
构、功能和调节机制等方面均有其特殊性。与其他
重大疾病相比，对脑血管疾病研究的投入相对较
小。因此，有必要联合基础与临床的各优势学科，
集中力量，进行深入的脑血管疾病发生和防治的基
·“9 7 3”项目 ·
收稿日期：2009-02-02
基金项目：国家重点基础研究发展计划“97 3”项目
(2009CB521900)
通讯作者：E-mail: dfsu2008@gmail.com
474 生命科学 第21卷
础研究。
脑血管病以脑卒中为代表，而80%左右的脑卒
中属于缺血性脑卒中[1]。脑局部缺血缺氧，如不能
及时恢复血流，局部的神经细胞即发生死亡。神经
细胞的死亡往往是不可逆的，治疗十分困难。现在
效果比较肯定的是早期使用溶栓剂或介入疗法使血
流再通。但是，这些治疗措施的有效性有严格的时
间窗，通常是脑卒中发生后3h内效果较好。因此，
有必要深入了解缺血缺氧导致神经细胞死亡分子机
制，阻止或延缓神经细胞的死亡，延长时间窗，寻
找恢复或部分恢复脑功能的方法等。以往的研究重
点是神经元，而忽略了占总体积90%以上的胶质细
胞。我们提出以包括血管、神经元和胶质细胞的
“血管神经单元”为研究对象，深入探讨神经损伤
和保护的机制，提出脑卒中治疗的新策略。
由于科学的发展，急性期脑卒中的死亡率已经
有明显的下降。但是，脑卒中的发生率却有增无
减，呈不断上升的趋势[3 ]。因此，预防脑卒中的
发生是关系国计民生的重大科学问题。首先，脑卒
中的易感基因不清楚。国内外对此有些研究，但总
体看进展不大。脑卒中的病因复杂，临床类型多。
脑卒中有出血和缺血之分，而缺血性脑卒中又有许
多亚型。因此，分别对各亚型进行遗传学研究，有
可能发现有意义的易感基因，有可能大幅度地提高
对脑卒中预测和预防的有效性。此外，欧美国家以
颈动脉狭窄居多，而中国人以颅内动脉狭窄居多，
研究颅内动脉狭窄的易感基因有可能是研究中国人
脑卒中易感基因的突破口。其次，对脑卒中发生机
制的了解不够。这是因为在研究方面存在一定的难
度：对患者，需要进行大样本、长期的前瞻性观
察；对动物，需要研究自发性脑卒中的发生。因
此，要使用正确、有效的研究方法，对脑卒中发
生的机制、影响脑卒中发生的各种深层次的关键因
素进行深入的、系统的基础研究，并对这些因素进
行有效地干预。这样，将有可能大幅度地减少脑卒
中的发生。
2　国内外研究现状和发展趋势
从宏观角度看，国际上对以脑卒中为代表的脑
血管疾病的研究进展和发展趋势可以概括为以下几
点：(1) 流行病学研究不断细化。随着研究工作的
不断深入和普及，每年都有新的不同的国家、地
区、民族的流行病学调查资料发表。显现出脑血管
疾病发生发展的多样性和复杂性，同时也为寻找其
规律性打下基础。(2) 防治工作趋向于规范化。脑
卒中防治工作，包括一级预防、二级预防、早期
治疗和康复治疗，都有相应的指南，使防治工作趋
向于规范。(3) 机制研究正在深化。近年来，由
于分子生物学方法的发展和不断完善，使脑血管疾
病发生的机制、脑损伤的机制等方面的研究朝纵深
方向发展。(4) 多学科联合攻关势在必行。以脑卒
中为代表的脑血管疾病发生和防治的基础研究很复
杂，除了涉及心血管病学和神经科学外，还涉及到
病理学、药理学、分子生物学、细胞生物学、影
像学、生物物理学等许多学科。多学科联合攻关势
在必行。
从宏观角度看，国内的有关脑血管疾病研究可
以总结为以下几点：(1) 临床工作紧跟国外，基本
与国际接轨。国内外学术交流加强，特别是本项目
团队中的王拥军教授连续举办了7 次国际脑血管病
会议，2007 年的会议有四千多人参加。国外在脑
卒中防治中的一些先进经验、新技术和新方法很快
在国内推广应用。(2) 流行病学研究显现中国特色。
对于脑血管疾病的流行病学有许多项研究。与西方
国家相比，发现中国的脑卒中具有许多特点：脑卒
中的发生率高；脑出血在全部脑卒中所占比例高于
西方国家；颅内动脉病变较多而颈内动脉病变较
少。(3) 有关脑卒中的基础研究相对来讲比较薄弱。
(4) 社区防治取得较好效果。开展疾病的社区防治
是中国的特色。(5) 中医中药对预防脑卒中再发的
研究得到国家的高度重视。最近国家科技部组织了
全国259家单位以中医药为主对脑卒中患者进行综
合治疗，以期防止脑卒中的再发生、降低死亡率。
预期能取得很好的效果。
3　关于脑卒中发生的机制和影响因素的研究
吸烟、嗜酒、肥胖、高血压、动脉粥样硬
化、糖尿病等传统危险因素仅能解释三分之一的脑
卒中事件。针对上述危险因素的干预性治疗虽有一
定的效果，但仍有很多脑卒中事件发生在无上述危
险因素或危险因素已得到控制的患者中。因此，有
必要寻找新的与脑卒中发病相关的危险因素及防治
措施，这对于降低脑卒中的发病率和死亡率、提高
患者的生活质量等均有重要的意义。国际上的相关
研究和我们在这方面的研究可以从血管外、血管本
身和血管内三个层次叙述。
脑卒中发生的血管外机制，亦即全身性的因
素，包括神经体液的调节机制、炎症反应、营养
475第4期 苏定冯：脑血管疾病发生和防治的基础研究
代谢、能量摄入等。在神经体液调节机制与脑卒中
关系方面，我们比较关注的是有关动脉压力感受性
反射(arterial baroreflex, ABR)的研究。临床观察发
现，脑卒中发生以后 AB R 功能低下的患者预后不
良。我们用有脑卒中倾向的自发性高血压大鼠
(SHR-SP)观察ABR功能与脑卒中发生的关系，结果
发现ABR功能低下的SHR-SP容易发生脑卒中[4]。用
药物提高ABR 功能，能有效地预防脑卒中的发生。
因此，提出ABR功能可以用作脑卒中发生的预测指
标，改善 ABR 功能有可能作为预防脑卒中的新策
略[5]。脑卒中发生以后，炎症反应在神经细胞损伤
中起重要作用。炎症反应在脑卒中的发生中是否有
作用，这是国际上一个研究热点[6-8]。而 C 反应蛋
白(C R P )的作用是该热点的中心。最近有研究表
明，在原有的各种危险因素存在的前提下，如果
CRP 增高，脑卒中发生的概率大幅度增高[9-10]。我
们初步的动物实验发现，在各种炎症因子中，白细
胞介素6(IL6)与脑卒中发生的关系最为密切[11]，值
得进一步探讨。近几年来，国际顶级杂志发表了许
多篇关于限食延长寿命的文章。我们用SHR-SP 作
为研究对象，观察限食对脑卒中发生的影响。限食
(正常食料的60%)可以使脑卒中的发生从平均43周
推迟到 71 周。因此，限制热量摄入可能是预防脑
卒中的一个新策略。国外在低等生物上的研究表
明，限食的有益作用由Sirtuin介导[12-14]。我们发
现，限食的SHR-SP大鼠Sirtuin表达增加，但不清
楚限食延缓脑卒中发生的作用是否由Sirtuin介导。
肥胖及其相关疾病(高血压、糖尿病)是脑卒中的危
险因素，认为与脂肪功能失调有关。研究表明，脂
肪组织并不仅仅是传统意义上的能量储库，还是体
内最大的内分泌器官，可分泌多种脂肪细胞因子
(adipocytokine or adipokine)，在调节代谢、胰岛素
敏感性、血管功能、炎症免疫等诸方面发挥重要作
用。某些脂肪细胞因子具有抗血管疾病作用(如脂
联素adiponectin)，而另一些脂肪细胞因子则可导
致血管疾病(如抵抗素resistin)。因此，针对脂肪
细胞因子采取合适的干预(增强/抑制)措施，可达到
防治血管疾病的目的。脑卒中患者血浆adiponectin
水平下降，而且血浆adiponectin 水平越低，脑卒
中越严重。最近，动物实验证实adiponectin可防止
大脑中动脉阻塞引起的脑损伤。但是，由于
adiponectin 血浆浓度在 mg/ mL 数量级，以及
adiponectin的多种分子形式、多种受体信号转导途
径，使得采用重组蛋白作为防治手段很不理想。我们
正在寻找使adiponectin基因表达上调的天然化合物，
试图通过增强内源性adiponectin合成，来提高其血
浆浓度。我们还研究了一些新的脂肪细胞因子，初
步观察了这些因子在易卒中大鼠SHR-SP上发生的病
理性改变；观察到它们的抑制剂可加速SHR-SP 脑
卒中发生和加重缺血性脑损伤。
脑卒中发生的血管机制。高血压发展过程中出
现的脑血管重构是引起脑卒中的关键性病理变化。
在脑血管重构中，血管平滑肌细胞扮演重要的角
色，可能涉及血管平滑肌细胞增殖、凋亡、炎症、
活性氧(ROS)生成和基质分泌。脑血管重构的分子
基础远未被阐明。我们从离子通道这一新的视角，
探讨平滑肌细胞上Cl-通道和Ca2+通道在脑血管重构
中的作用。Ca2+ 通道分为电压依赖性Ca2+ 通道及非
电压依赖性Ca2+通道（即受体操纵性Ca2+通道及Ca2+
池操纵性Ca2+ 通道）。目前临床应用的Ca2+ 拮抗药
是对电压依赖性Ca2+ 通道有阻断作用；对非电压依
赖性Ca2+ 通道没明显作用。这类药对脑卒中预防及
脑血管重构治疗效果不够理想。我们原先的研究显
示受体操纵/钙池操纵Ca2+通道在高血压脑血管重构
中起着重要作用。特异性阻断受体/ 钙池操纵Ca2+
通道的三七皂甙单体Rd能明显阻遏高血压大鼠的脑
血管重构，降低中风发生率，但其分子机理及相关
信号转导之间关系仍不清楚。Cl-通道是惟一的阴离
子通道，对其研究工作起步远比其他阳离子通道
晚。近年已注意到Cl-离子跨膜转运与高血压之间关
系。血管平滑肌存在两种 Cl- 通道：容积依赖性 /
CLC-3 Cl- 通道及Ca2+激活 Cl-通道。我们首先证实
高血压过程中脑血管平滑肌细胞容积依赖性Cl-通道
活性与血压升高成正相关，而且与脑血管平滑肌细
胞肥大与增殖、血管重构密切相关。离体实验证
明，作为其分子基础的CLC-3 能明显加快脑血管平
滑肌细胞细胞周期从Gd/G1 转入S 期，促进细胞增
殖，另外，可抑制细胞的凋亡。我们也发现脑血
管平滑肌细胞在高血压脑血管重构过程中，细胞呈
现肥厚及增殖两种状态。增殖细胞的Ca2+激活Cl-通
道随血压上升而下降。Cl-通道在脑血管重构及脑卒
中之间关系远未弄清，Cl-通道与非电压依赖性Ca2+
在脑血管重构过程的关联亦不清楚。相信从离子通
道角度去探讨脑卒中过程中的脑血管重构，将为今
后的脑卒中防治提供新的思路及新靶点。
脑卒中发生的血管内机制。传统的观点认为，
476 生命科学 第21卷
动脉粥样硬化(AS)是一个进行性的线性发展过程，
由于脂质的沉积，动脉内膜下的斑块逐渐增大突入
管腔，造成管腔狭窄和组织缺血，最终导致急性心
脑血管事件。因此，AS 的治疗学研究一直着眼于
AS 斑块的消退。然而，近年的研究发现：(1)急性
心肌梗死前近期冠脉造影显示，65% 的患者冠脉内
径狭窄<50%，85% 的患者冠脉内径狭窄<70%；(2)
在 AS 病变的早中期，动脉外膜直径随着斑块的增
大而扩张但管腔内径不变或仅轻度减小，出现所谓
的正性重构；(3)在绝大部分心脏性猝死、急性心
肌梗死和不稳定型心绞痛的患者，尸检、冠脉造影
或血管镜检查发现冠脉管腔中有斑块破裂、斑块糜
烂和血栓形成；(4)不稳定型心绞痛患者的斑块中存
在大量巨噬细胞和炎症因子；(5)C反应蛋白等血清
炎症因子水平升高的冠心病患者预后较差；(6)以降
脂治疗为中心的大规模临床试验显著降低了急性心
血管事件，但定量冠脉造影显示狭窄段内径无明显
改变。这些发现对 AS 的传统认识提出了挑战，揭
示了急性心脑血管事件新的发病机制——斑块破裂和
血栓形成，提出 AS 是一个稳定期和不稳定期交替
出现的非线性发展过程，这一过程取决于斑块的稳
定程度，稳定性斑块可不产生任何症状或仅有劳力
性缺血症状，而不稳定斑块可导致猝死、急性心肌
梗死、不稳定型心绞痛和缺血性脑卒中。显然，对
于预防急性心血管事件稳定斑块比消退斑块更为重
要。然而，AS 斑块为什么从稳定状态变为不稳定
状态、斑块为何发生破裂和糜烂、斑块表面如何形
成血栓等问题仍不明了。因此，深入研究斑块不稳
定、斑块破裂和糜烂以及血栓形成的分子机制，寻
找不稳定斑块的预警指标，确定干预不稳定斑块的
关键靶点，对于预防和减少急性心脑血管事件具有
极为重要的临床意义[15,16]。
4　关于脑卒中和颅内动脉狭窄患者的易感基因研
究
脑卒中属于复杂性状疾病，发病涉及多个基因
和环境因素。家系和动物研究一致证明，脑卒中发
病存在明显的遗传易感性。脑卒中的易感基因研
究，对于早期识别和预防卒中易患者、开发脑卒中
防治新药具有重大意义。采用连锁分析、关联研究
等方法，国内外报道了一些基因多态性与缺血性脑
卒中存在相关关系。如国内的一项研究发现亚甲基
四氢叶酸酯还原酶基因C677T多态性与中国人栓塞
性脑卒中的高发有关。总血浆高半胱氨酸与缺血及
出血性脑卒中都有关。他们还发现中国人载脂蛋白
a 基因中五核苷酸 TTTTA 重复序列多态性以及血
浆脂蛋白a的水平与缺血及出血性脑卒中都有关[17]。
然而，由于各家研究结果的重复性差，迄今为止还
没有基因被肯定为缺血性脑卒中的相关基因。这种
情况在其他复杂性状疾病，如高血压、糖尿病、冠
心病和精神病中同样存在。最近，全基因组关联研
究(genome-wide association study, GWA研究)新技术
的出现和应用，开创了复杂性状疾病基因研究的新
纪元。GWA 使用 SNP 芯片，对覆盖整个基因组的
近百万个 SN P 进行扫描研究。在 2 型糖尿病、冠
心病和某些精神病，G W A 研究取得令人瞩目的结
果。2007 年，有关缺血性脑卒中的首个 GWA 研究
发表。这项研究采用Illumina HumanHap300 SNP基
因芯片，对278名缺血性脑卒中和275名正常对照，
进行 GWA 研究。初步分析结果未能发现与缺血性
脑卒中有关的单个位点[18]。如同缺血性脑卒中一样，
有关高血压的 GWA 研究也未能得到阳性结果。究
其原因，可能与这些疾病群体存在更为明显的异质
性有关。它们的发病可能涉及不同的病因，相关的
遗传机制也不同，除非使用很大的样本量，否则很
难识别出与之相关的共同基因。采用与这些疾病发
生有关的中间表型，识别与这些中间表型相关的基
因更为可行。如果这一中间表型是发生缺血性脑卒
中必经的共同通路，这种表型更为理想。缺血性脑
卒中的病理基础是脑血管阻塞性病变。在西方白
人，缺血性脑卒中的血管病变多见于颈动脉的颅外
段；在亚洲人和黑人患者中，病变多见于颅内动
脉，尤其大脑中动脉狭窄的发生率远高于颅外动
脉，且为缺血性脑卒中的主要病因[19,20]。国内外研
究已经明确颅内动脉狭窄与脑梗塞的相关性，并且
证明颅内动脉狭窄是脑卒中再发的独立危险因素。
因此，颅内动脉狭窄是研究国人缺血性脑卒中的理
想中间表型。研究颅内动脉狭窄的易感基因，是进
而识别国人缺血性脑卒中易感基因的一条捷径。在
有颅内动脉狭窄的高血压患者中进行GWA研究未见
文献报道。此外，利用我国丰富的临床资源，利
用本项目组已经建立的脑卒中患者数据库，选择其
中某些亚型进行 GWA 研究，将有助于脑卒中易感
基因的发现。
5　针对脑卒中神经损伤机制和神经保护的研究
迄今的研究认为缺血性脑卒中神经损伤的主要
病理机制包括：(1 )兴奋性神经毒性；(2 )氧化应
477第4期 苏定冯：脑血管疾病发生和防治的基础研究
激；(3)神经炎性（neuroinflammation）；(4)凋亡；
(5)神经再生及其功能修复障碍等。事实上，这些
病理机制在缺血性脑卒中神经损伤的复杂级联反应
过程中彼此交互影响，最终导致神经元的凋亡和坏
死。据此，近年陆续研发了一系列靶向于这些病理
机制的新药用于神经保护治疗。然而，这些在体与
离体研究有效的药物大多未获得预期的临床疗效。
究其原因，主要是由于这些药物大多仅靶向于脑卒
中神经损伤的某一病理机制而非病理进程中多元复
杂级联反应的诸多环节。针对缺血性脑卒中神经损
伤与神经保护的研究，长期以来主要聚焦于神经元
而忽略了占脑体积90%以上的神经胶质细胞(包括星
形胶质细胞、小胶质细胞等）。近年来的研究阐明
脑卒中导致的神经损伤涉及神经元、星形胶质细胞
及小胶质细胞间的相互调节及其高度激活的复杂信
号转导级联反应。研究已经证实在脑缺血数分钟后
星形胶质细胞即出现显著的增殖、活化，对神经元
的结构、代谢和营养的支持作用均显著降低，导致
神经元功能障碍；活化的星形胶质细胞和小胶质细
胞释放的多种致炎因子介导的神经炎性反应不仅加
重微循环障碍，而且进一步加重神经元的凋亡和坏
死、阻抑神经元的结构重建与功能恢复。因此，保
护胶质细胞的正常生理功能已经成为脑卒中神经保
护的重要策略。进而，应该重视神经血管单元
(neurovascular unit)的集成研究。神经血管单元包
括：神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管
内皮细胞及胞外基质等。近年的研究已经揭示脑缺
血导致的神经血管部位的炎症反应以及血管内皮细
胞、星型胶质细胞、小胶质细胞、神经元间的动
态信号转导紊乱是导致脑卒中神经损伤的关键病理
机制，针对脑卒中神经损伤与保护的的研究应该靶
向于缺血性脑卒中神经损伤进程中神经血管单元的
功能的动态变化及其相互调节。因此，针对脑卒中
神经损伤的神经保护策略应该致力于：(1)发展靶向
于神经损伤多元复杂病理机制诸多关键环节和高度
激活的复杂信号转导级联反应的多潜能神经保护剂
(multipotential drugs)，如兼具对抗兴奋性毒性、抗
氧化应激、抗神经炎性、促进神经再生作用的神经
保护剂；(2 )发展靶向于神经元、星形胶质细胞、
小胶质细胞的神经 - 胶质保护剂(neu r o - g l i a l
protectant)；(3)应用基因组学和蛋白组学的知识与技
术，探索增强机体内源性的神经保护通路(endogenous
neuroprotective pathways)的举措，揭示新的内源性
神经保护途径；(4)探索干细胞移植在脑卒中神经损
伤中的应用，促进损伤后期的神经再生和功能修
复。
6　新技术和新方法在脑卒中研究和防治中的应用
脑卒中、再卒中的预防性基因治疗缺乏深入研
究。由于脑卒中具有明确的易感人群和原发性疾
病，最有效的手段是针对原发病的预防性治疗，基
因治疗可能是理想的手段。可以达到一次转染长期
作用的目的，其关键是找到合适的载体和靶基因。
最新的研究证明，不但动脉粥样硬化的初期斑块可
以逆转消失，中晚期斑块也有稳定，甚至消失的可
能。我们发现用转基因的手段使类固醇基因急性调
节蛋白(StAR)在肝脏内过度表达，提高肝脏内清除
血脂的次要途径，可降低血脂水平和动脉粥样斑
块。虽然用神经营养因子和生长因子转基因治疗脑
卒中取得一定的效果，但由于神经元对缺血缺氧的
敏感性和基因治疗的延迟效应，以及传统基因载体
的低转染效率和明显副作用，基因治疗脑卒中的效
果和研究深度远不及心肌梗塞的基因治疗[21]，远没
有发挥基因治疗在这一领域的巨大潜力，国内在这
一领域也未进行深入的研究。
血管内皮细胞存在将脂质从基底膜面转运到血
管腔面，进而排入血管内的途径与机制，其中一种
途径是StAR 介导的。白介素-10 是广谱抗炎、抗
免疫、抗凋亡细胞因子，已在临床上长期应用，可
以减轻慢性血管炎症和缺血再灌注损伤；胰岛素样
生长因子1 具有神经保护作用，能够对抗缺血缺氧
引起的凋亡，促进血管增生；Nogo 是一种跨膜的
功能蛋白，2004 年 Nature Medicine 首先报道了
Nogo-B 的心血管作用，发现基因转染Nogo-B 能够
显著改善动脉的急性机械损伤，对血管内皮有类
VEGF 样趋化修复作用，但对于血管平滑肌细胞有
阻断 P D G F 诱导的增生作用；N D R G 2 （N - m y c
downstream regulate gene 2）是本课题组新发现的
在脑血管特异表达的新基因。NDR G 2 参与了脑血
管中ERK的信号活化调节，并通过调节平滑肌增殖
对脑血管起保护作用。因此，用基因治疗手段提高
肝内或脑血管内皮StAR 水平，上调其功能，可望
使动脉粥样硬化斑块稳定与逆转，预防脑卒中的发
生；IL-10、NDRG2、NOGO-B 等功能基因在脑血
管疾病过程中具有保护作用，利用基因治疗技术，
将NDRG2、IL-10、NOGO-B 基因直接转入脑血管
病变部位，通过基因修饰诱导这些脑血管保护基因
478 生命科学 第21卷
的表达，对预防再卒中来说是一种具有吸引力的方
案；IL-10 和 IGF-1 是抗炎和抗凋亡，可以减轻慢
性血管炎症和缺血再灌注损伤的细胞因子，并具有
神经保护作用，已在临床上长期应用，有望成为脑
卒中基因治疗的突破口。
在脑卒中发生的基础研究中，由于缺乏有效的
研究工具，对新的靶分子的信号转导通路的研究往
往无从下手。基因治疗将起到重要的作用。此外，
目前对小分子化合物作为小分子探针也越来越受到
重视[22]。
7　项目的组织与实施情况
本项目于2008 年批准，是惟一的一个专门研
究脑血管疾病的“973”项目。参与本项目的有 8
所大学的30 位研究骨干，包括：第二军医大学(苏
定冯、缪朝玉、郭振红等)、广州中山大学(关永
源等)、山东大学(张铭湘等)、首都医科大学(王拥
军等)、南京医科大学(胡刚等)、复旦大学(陈思峰
等)、上海交通大学(朱鼎良、周向军等)和东北师范
大学(麻彤辉等)。分8 个课题组，分别对脑卒中发
生的血管外机制(2 个课题组)、血管机制和血管内
机制、脑卒中和颅内血管狭窄的易感基因、脑卒中
的神经保护机制、新技术和新化合物等进行研究。
项目于批准的当年启动，为时 5 年。目前，各课
题组均已进入实质性研究阶段，有些已经取得了初
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