全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第4期
2009年8月
Vol. 21, No. 4
Aug., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)04-0494-05
收稿日期：2009-03-26；修回日期：2009-04-14
基金项目：陕西师范大学“211工程”重点项目(884067)
*通讯作者：E-mail: minyaowu@snnu.edu.cn
卵泡颗粒细胞凋亡相关蛋白的研究进展
王昭晖，张耀君，师　红，文瑞丽，吴民耀*
（陕西师范大学生命科学学院，药用资源与天然药物化学教育部重点实验室，
西北濒危药材资源开发国家工程实验室，西安 710062）
摘　要：哺乳动物的卵巢中存在大量卵泡。大多数卵泡在发育过程中发生闭锁而消失，只有少数可以
发育到成熟而排卵。卵泡是由卵母细胞与其周围的颗粒细胞构成的。卵泡颗粒细胞的凋亡是卵泡闭锁的
主要原因。颗粒细胞凋亡相关蛋白通过参与凋亡通路及凋亡信号转导调节凋亡。本文就哺乳动物卵泡颗
粒细胞凋亡相关蛋白的研究进展进行综述。
关键词：卵泡; 凋亡蛋白；颗粒细胞凋亡
中图分类号：R321.1 文献标识码：A
Recent research on apoptosis-associated proteins of follicular granulosa cells
WANG Zhao-hui, ZHANG Yao-jun, SHI Hong, WEN Rui-li, WU Min-yao*
(Key Laboratory of the Ministry of Education for Medicinal Resources and Natural Pharmaceutical Chemistry,
National Engineering Laboratory for Resource Development of Endangered Crude Drugs in Northwest of China, College
of Life Science, Shaanxi Normal University, Xi’an 710062, China)
Abstract: There are a large amount of follicles in mammalian ovary. Most of the follicles undergo atresia during
the process of follicular development and then disappear, only a few of them mature and ovulate. Ovarian
follicles are consisted with oocytes and the granulosa cells around them. The apoptosis of granulosa cells is the
main reason for follicle atresia. Apoptosis-associated proteins regulate apoptosis through taking part in the
apoptosis pathway and the signal transduction in apoptosis. This review focuses the recent researches on the
proteins which regulate the process of the apoptosis of follicular granulose cells.
Key words: follicle; apoptosis protein; granulosa cells apoptosis
细胞凋亡(apoptosis)是一种细胞程序性死亡
(programmed cell death, PCD)的过程，在生物体中
普遍存在，发生于各种生理过程中。在哺乳动物的
卵巢中，多于 99% 的卵泡在生长过程中退化闭锁，
只有极少数能发育成熟，最终排卵。卵泡颗粒细胞
发生凋亡是卵泡闭锁的主要原因[1]。颗粒细胞凋亡
途径主要有两条：死亡受体途径和线粒体途径。它
们都是由相关蛋白质的调节来实现的。死亡受体途
径起始于死亡受体及配体的结合，参与线粒体途径
的蛋白主要是Bcl-2家族。caspase家族可参与死亡
受体途径与线粒体途径。X 连锁凋亡抑制蛋白( X
chromosome-linked inhibitor of apoptosis，XIAP) 则
通过选择性地抑制caspase 活性及参与凋亡通路抑制
细胞凋亡，细胞型 FLICE 样抑制蛋白(cellular
FLICE-like inhibitory protein, cFLIP)能抑制死亡受体
介导的细胞凋亡。
1　死亡受体及配体
死亡受体属于肿瘤坏死因子受体超家族(tumor
necrosis factor receptor superfamily, TNFRsf)，主要
包括：Fas、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis fac-
tor-α， TNF-α)和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体
(TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL)。
· 评述与综述 ·
495第4期 王昭晖，等：卵泡颗粒细胞凋亡相关蛋白的研究进展
与之对应的死亡配体为：FasL、TNFRs 和TRAILRs。
死亡受体位于细胞膜，有相似的富含半胱氨酸的胞
外结构域和具有水解蛋白功能的胞内同源氨基酸残
基，称为死亡区域(death domain, DD)，在传递凋
亡信号中发挥关键性作用。
1.1　Fas/FasL蛋白　Fas是相对分子质量为45 k的
跨膜蛋白，分布于心、脑、肠、睾丸和卵巢等组
织。Fas与 FasL蛋白结合引发Fas凋亡通路。FasL
与Fas形成三聚体相互结合，胞内Fas结合蛋白(fas-
associated death domain，FADD)C端含死亡区域，
N端含死亡效应区域(death effector domain, DED)。
Fas与 FADD的 DD同源结合，procaspase-8 形成二
聚体与FADD 的 DED 同源结合，构成死亡诱导信号
复合体(death-inducing signaling complex, DISC)。
procaspase-8诱导自身蛋白酶水解成有活性的caspase-
8，活化下游凋亡途径。在非线粒体依赖途径中激
活caspase-3。在线粒体依赖途径中caspase-8将Bid
切割成片段t-Bid，使细胞线粒体释放细胞色素氧化
酶C。细胞色素氧化酶C与caspase-9和凋亡激活酶
因子Apaf-1(apoptotic protease-activating factor 1)结
合形成凋亡体，激活caspase-3。caspase-3活化后
可以降解 ICAD/DFF-45，释放出 CAD，使其进入
细胞核导致凋亡。在牛[2]、大鼠[3]、小鼠[4]和猪[5]
的卵巢中已检测出Fas和FasL蛋白。Vickers等[2]研
究发现在牛卵巢的闭锁卵泡中，FasL蛋白在卵泡膜
表达，而Fas 蛋白在颗粒细胞层表达。Kim 等[3]发
现 Fas蛋白在大鼠卵巢的表达是在颗粒细胞中，而
FasL蛋白的表达是在卵母细胞中，颗粒细胞的FasL
与卵母细胞的 FasL 结合，引起颗粒细胞凋亡，导
致卵泡的闭锁。Dharma等[4]的研究结果表明在小鼠
卵巢中，FasL蛋白在颗粒细胞中表达，Fas蛋白在
卵母细胞中表达，他们认为小鼠卵巢卵母细胞的凋
亡可能是被颗粒细胞诱导的。Inoue等[5]在猪的健康
卵泡颗粒细胞中检测到FasL 蛋白和其mRNA 表达，
但表达水平很低，而且其表达的量随着卵泡的闭锁
程度的加重而增加，Fas 蛋白和其 mRNA 在健康卵
泡的颗粒细胞中表达量更低，Fas 蛋白的表达位于
胞质而不是细胞膜区域。Fas和FasL蛋白在卵巢中
的表达和定位有物种的特异性，这种特异性揭示了
颗粒细胞在不同物种中凋亡机制是不同的。
1.2　TNF-α/TNFRs　TNF-α又叫肿瘤坏死因子-α
(tumor necrosis factor-α)，是由巨噬细胞、单核细
胞产生的一种多肽类的细胞因子，其基因表达产物
先生成233个氨基酸残基组成的前体，其中含有76
个氨基酸残基的信号肽，切除信号肽后才能转化成
有活性的 TNF。TNF-α 有两种死亡受体：含有 DD
的 TNFR1 和不含 DD 的 TNFR2。TNF-α通过与不
同的受体结合来实现对细胞死亡和增殖的诱导调
节。TNF-α先与 TNFR1 结合，TNFR1 再与 TNFR1
胞内结合蛋白(tumor necrosis factor receptor 1 associ-
ated death domain，TRADD)的 DD同源区结合，若
与FADD同源区结合则激活procaspase-8, 启动促进
凋亡通路。TNFR1 也可通过 TRADD 间接与含死亡
区域的受体相互作用蛋白(receptor-interacting protein,
RIP)结合，促进RIP与肿瘤坏死因子受体相关因子
2 (TNF receptor associated factor 2, TRAF2)相互作
用，激活IκB 磷酸化激酶(Iκ B kinase-β, IKK-β)的活
性，后者又诱导NF-κB的抑制物IκB(inhibitory pro-
tein of NF-κB，IκB)发生磷酸化，使NF-κB/IκB二
聚体解离，活化NF-κB，启动抑制凋亡通路。TNFR2
与 TRAF2 在细胞内结合后也能活化NF-κB 的细胞凋
亡抑制途径。T N F - α 是猪卵泡发育的维持因子，
Nakayama等[6]的研究显示在猪健康卵泡的颗粒细胞
层中可检测出 TRA F 2 的 mRN A，且该蛋白表达显
著，而在闭锁卵泡中，TRA F 2 蛋白和其 mRN A 在
颗粒细胞层的表达量下降，颗粒细胞凋亡。
1.3　TRAIL/TRAILRs　TRAIL 是肿瘤坏死因子相关
的凋亡诱导配体(TNF related apoptosis inducing
ligand)，又称凋亡素配体(APO2L)。人的TRAIL 基
因定位于染色体3q26 上，cDNA 全长1.05kb，编
码281个氨基酸，相对分子质量为32.5k 的跨膜蛋
白。目前发现 TRAIL 受体有五种：两种死亡受体
(DR4 和 DR5)和两种诱骗受体(DcR1 和 DcR2)，以
及可溶性受体骨保护素(osteoprotegerin, OPG)。
DR4 和 DR5 的胞内部分都含有功能性死亡区域，与
TRAIL 结合后能抑制颗粒细胞凋亡结合后能促进颗
粒细胞凋亡，而DcR1和 DcR2胞内部分缺乏功能性
死亡区域, 与 TRAIL 结合后不介导凋亡。TRAIL 参
与细胞增殖和凋亡的调节：死亡受体的 TRADD 与
FADD 死亡区域同源结合，FADD 激活procaspase-
8 的活性，促进颗粒细胞凋亡。死亡受体与含死亡
区域的 RIP 结合可活化 NF-κB，抑制颗粒细胞凋
亡。Inoue等[7]研究表明在猪卵泡颗粒细胞中TRAIL
与配体结合后通过活化与受体结合后通过活化
procaspase-8进而激活caspase-3诱导颗粒细胞的凋
亡。Wada 等[8, 9 ]发现在猪健康卵泡中，DcR1 对
496 生命科学 第21卷
TRAIL 的亲和力比对死亡受体的亲和力强，TRAIL
与 DcR1 结合，抑制了卵泡颗粒细胞的凋亡，但将
DcR1 从体外培养的猪颗粒细胞膜移除后，TRAIL
与死亡受体结合导致了颗粒细胞凋亡。他们还在猪
的闭锁卵泡中检测到了 TRADD 的 mRNA 的表达，
证明了TRAIL凋亡通路参与了猪闭锁卵泡中颗粒细
胞的凋亡 [10]。
2　Bcl-2家族
Bcl-2家族成员都含有1—4个同源结构域(BH1
— 4 )，其中 BH4 是抗凋亡蛋白所特有的结构域，
BH3是与促进凋亡有关的结构域。Bcl-2蛋白家族可
分为促凋亡的蛋白(如Bax、Bak、Bad 和 Bid)和抗
凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xl和Bcl-w)。Bcl-2蛋白家
族参与颗粒细胞凋亡的线粒体通路，定位于线粒体
膜，通过调节线粒体膜电位和线粒体膜的通透性来
调控细胞凋亡[11]。实验表明，Bc1-2 蛋白家族中的
Bcl-2蛋白与Bax蛋白在卵泡颗粒细胞凋亡中起着重
要的作用。研究发现，在bcl-2 基因缺失的小鼠模
型中，卵泡数量下降，bcl-2 基因过量表达的小鼠
卵泡颗粒细胞的凋亡和卵泡的闭锁被抑制[12,13]。bax
基因缺失小鼠的颗粒细胞数目远多于正常小鼠卵泡
中颗粒细胞的数量[14] 。当人的卵巢颗粒细胞的凋亡
被皮质激素抑制时, 细胞内bcl-2基因表达增高, 证明
了Bcl -2蛋白能抑制颗粒细胞的凋亡, 促进卵泡的生
长和排卵[15]。bax基因有促进早期闭锁卵泡颗粒细
胞凋亡的作用，Bax 蛋白在人的早期闭锁卵泡的颗
粒细胞中大量表达，而在正常卵泡或完全闭锁的卵
泡中却几乎不表达 [16]。在大鼠黄体发育过程中，bcl-2
基因表达明显升高, 而bax基因在退化的黄体中表达
明显，这表明在大鼠卵泡发育过程中, bcl-2和bax
基因分别参与了颗粒细胞的增殖和凋亡的调控[17]。
3　caspase家族
caspase家族是一组存在于胞质溶胶中结构上相
关的半胱氨酸蛋白酶，在细胞中以酶原形式存在，
活化后可选择性地切割某些蛋白，使其失活。参与
诱导凋亡的caspase 蛋白酶可分为两大类：一类为
启动酶，包括参与线粒体凋亡途径的caspase-9和死
亡受体途径激活的caspase-8；另一类为效应酶，包
括caspase-3、-6和-7等[18]。猪卵泡颗粒细胞的凋
亡是由线粒体途径引发，在猪卵泡闭锁的过程中
Apaf-1 的 mRNA 表达量相对稳定，其蛋白质表达水
平也比较稳定；caspase-9 的 mRNA 表达量增加，
procaspase-9的蛋白只在健康卵泡的颗粒细胞中能被
检测出来，并随卵泡的闭锁过程而被水解成有活性
的caspase-9而表达量减少[19]。许多激素和生长因子
对颗粒细胞凋亡的调节是通过抑制或激活caspase的
活性来实现的。促性腺激素释放激素 (GnRH-I、
GnRH-II) 与GnRH-I受体的作用，通过活化caspase
蛋白家族中caspase-8、-3和-7促进了人类颗粒细
胞凋亡[20]。骨形成蛋白 (BMPs)属 TGF-β家族，是
卵泡在哺乳动物卵巢中发育的重要因子。BMP-4 和
B M P - 7 对颗粒细胞抑制凋亡的途径是不同的：
BMP-7通过抑制caspase-9和caspase-3的活性来抑
制颗粒细胞的凋亡，而BMP-4并没有抑制caspase-
3 的活性，而是通过抑制CAD 从 CAD/ICAD 的释放
来抑制凋亡[21]。血管内皮因子(vascular endothelial
growth factor, VEGF)可抑制caspase-3的活性，是
颗粒细胞凋亡的维持因子，VEGF对bax和bcl-xl 基
因表达影响很小，说明 VEGF 不是通过抑制线粒体
途径抑制颗粒细胞的凋亡 [22]，同样的机制也表现在
BMP-4 和 BMP-7 对颗粒细胞凋亡的抑制 [21]。
4　X 连锁凋亡蛋白
X连锁凋亡蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis
protein, XIAP)相对分子质量是57 k, 基因位于Xq25,
蛋白结构中N-端有3个BIR(baculoviral inhibitor of
apoptosis repeat , BIR)结构域，C端有1个RING锌
指(RING Zn finger)结构域。BIR结构域抑制caspase
的活性，发挥抗凋亡作用。XIAP 抑制颗粒细胞凋
亡的机制主要是选择性的抑制caspase-3、-7和-9的
活性[23]，参与细胞核因子NF-κB 的调节[24]，参与
信号转导途径[25]。
用促性腺激素处理大鼠可抑制其颗粒细胞的凋
亡，并检测到 XIAP 蛋白的表达量增加，卵泡可以
发育到有腔卵泡期和排卵期[26]; 而用马绒毛膜促性腺
激素(equine choriogonadotrophin, eCG)预处理，再
用抗eCG抗体诱发大鼠卵巢细胞凋亡导致早期窦状
卵泡及窦状卵泡的颗粒细胞凋亡，XIAP 蛋白表达
量下降，DNA 裂解成有凋亡特征180 — 200bp 的整
数倍片段[26]。在猪健康卵泡的颗粒细胞中，XIAP
的 mRNA 和蛋白高度表达，其表达量随着卵泡闭锁
的进程而下降，在闭锁卵泡中表达量很少，甚至不
表达，XIAP抑制procaspase-9的活性并发挥对颗粒
细胞的抗凋亡作用[27]。TNF-α作为大鼠颗粒细胞体
外培养的存活因子，通过激活 NF-κB 通路来上调
XIAP 的表达进而抑制凋亡，这提示 XIAP 是一类
NF-κB相关的调控蛋白[24]。Asselin等[25]向大鼠颗粒
497第4期 王昭晖，等：卵泡颗粒细胞凋亡相关蛋白的研究进展
细胞培养体系注入含有XIAP正义链的腺病毒载体，
发现磷酸化蛋白激酶B(protein kinase B, PKB/Akt)的
表达量增加，颗粒细胞凋亡被抑制，当注入含有
XIAP反义链的腺病毒载体时，磷酸化Akt蛋白表达
减少并促进细胞凋亡，向培养体系中加入PI3-K 的
抑制剂LY294002, 可导致磷酸化Akt蛋白的表达降低
并诱导颗粒细胞的凋亡，揭示了XIAP通过PI3-K通
路来抑制颗粒细胞的凋亡。
5　细胞型FLICE 样抑制蛋白
cFLIP是caspase-8抑制蛋白，分短构型cFLIPs
和长构型cFLIPL 两种构型。cFLIP的 N端含有DED，
可与FADD 结合，cFLIPs 只有2 个 DED，而cFLIPL
除 2 个 DED 外，还有1 个伪酶活性区域[28]。cFLIPL
与 cFLIPs 都可被 FADD 招募至 DISC 上， 阻止
procaspase-8的自我剪切和激活，使caspase级联反
应不能被触发，因此，抑制Fas、TRAIL、TNF-α
等具有 FADD 环节的死亡受体介导的细胞凋亡[29]。
Fas蛋白在猪健康卵泡颗粒细胞的定位证明Fas蛋白
不参与颗粒细胞的凋亡[5]。在猪健康卵泡颗粒细胞
中cFLIPs与cFLIPL的 mRNA高度表达，表明cFLIPs
与 cFLIPL 能阻断Fas凋亡途径，抑制了猪健康卵泡
颗粒细胞的凋亡[30]。但Matsua-Minehata等[31]在猪健
康卵泡颗粒细胞中检测到的结果显示，除了cFLIPL
的 mRNA 和蛋白高表达外，cFLIPs 的 mRNA 和蛋
白在卵泡发育过程中表达量低且变化不大，故认为
cFLIPL 对猪卵泡颗粒细胞的抗凋亡作用较大。为了
验证猪的cFLIPs 和 cFLIPL对卵泡颗粒细胞的抗凋
亡作用，他们向JC-410 细胞系中注入猪cFLIP 的
siRNA，结果cFLIPs 和 cFLIPL 的表达被抑制，颗
粒细胞生存能力显著下降[32]。Matsuda 等[33]向 KGN
细胞系中注入 cFLIP 的 siRNA，抑制其蛋白的表
达，结果procaspase-8的活性增加，引起颗粒细胞
的凋亡，加入caspase-8 的抑制剂Z-IETD-FMK 抑
制了由 cFL IP 沉默引起的颗粒细胞的凋亡，说明
cFLIP可抑制procaspase-8的裂解和活化，从而阻
断由Fas 通路引起的颗粒细胞凋亡。
6　小结与展望
颗粒细胞的凋亡是一个多因素参与的复杂过
程，凋亡相关蛋白通过参与凋亡途径中信号的转导
来抑制或促进细胞凋亡。细胞凋亡可被两条不同的
途径激活：死亡受体途径和线粒体途径。死亡受体
途径起始于死亡受体与配体的结合，形成 DIS C，
募集procaspase-8并自身裂解成有活性的caspase-8
激活下游酶的级联反应。线粒体途径是由凋亡刺激
因素诱导细胞色素C 的释放并参与形成凋亡体。两
条凋亡途径最终都激活caspase-3，活化CAD 酶引
起凋亡。caspase家族既可参与线粒体途径又可参与
死亡受体途径。XIAP通过选择性地抑制caspase家
族来调控颗粒细胞的凋亡。cFILP 则主要通过阻断
Fas通路来抑制颗粒细胞的凋亡，但除Fas凋亡途径
以外的的作用机制及cFLIP 的调节机制尚不清楚。
颗粒细胞凋亡相关蛋白的调节机制还需要进一步的
研究，通过抑制颗粒细胞的凋亡可延缓卵泡闭锁,
治疗更年期综合征、提高体外授精和胚胎移植手术
的成功率及推迟绝经期的到来延缓衰老, 更好地应用
于人类生殖领域。
[参　考　文　献]
[1] Tilly JL, Kowalski KI, Johnson AL, et al. Involvement of
apoptosis in ovarian follicular atresia and postovulatory
regression. Endocrinology, 1991,129(5):2799-801
[2] Vickers SL, Cowan RG, Harman RM, et al. Expression and
activity of the Fas antigen in bovine ovarian follicles cells.
Biol Reprod, 2000, 62(1): 54-61
[3] Kim JM, Yoon YD, Tsang BK. Involvement of the Fas/FasL
system in p53-mediated granulosa cell apoptosis during fol-
licular development and atresia. Endocrinology, 1999, 140
(5): 2307-17
[4] Dharma SJ, Kelkar RL, Nandedkar TD. Fas and Fas ligand
protein and mRNA in normal and atretic mouse ovarian
follicles. Reproduction, 2003, 126(6): 783-9
[5] Inoue N, Maeda A, Matsuda-Minehata F, et al. Expression
and localization of Fas ligand and Fas during atresia in por-
cine ovarian follicles. J Reprod Dev, 2006, 52(6):723-30
[6] Nakayama M, Manabe N, Inoue N, et al. Changes in the
expression of tumor necrosis factor (TNF)α, TNF-α recep-
tor (TNFR) 2, and TNFR-associated factor 2 in granulosa
cells during atresia in pig ovaries. Biol Reprod, 2003, 68(2):
530-5
[7] Inoue N, Manabe N, Matsui T, et al. Roles of tumor necrosis
factor-related apoptosis-inducing ligand signaling pathway
in granulosa cell apoptosis during atresia in pig ovaties. J
Reprod Dev, 2003, 49(4):313-21
[8] Wada S, Manabe N, Inoue N, et al. TRAIL-decoy receptor-
1 disappears in granulosa cells of atretic follicles in procine
ovaries. J Vet Med Sci, 2002, 48(2): 167-73
[9] Wada S, Manabe N, Inoue N, et al. TRAIL-decoy receptor-
1 plays inhibitory role in apoptosis of granulosa cells from
pig ovarian follicles. J Vet Med Sci, 2002, 64(5): 435-9
[10] Wada S, Manabe N, Inoue N, et al. TRADD is involved in
apoptosis induction in granulosa cells during atresia in pig
ovaries. J Reprod Dev, 2002, 48(2): 175-81
[11] Luetjens CM, Bui NT, Sengpiel B, et al. Delayed mitochon-
drial dysfunction in excitotoxic neuron death: cytochrome c
release and a secondary increase in superoxide production. J
498 生命科学 第21卷
Neurosci, 2000, 20(15): 5715-23
[12] Ratts VS, Flaws JA, Kolp R, et al. Ablation of bcl-2 gene
expression decreases the numbers of oocytes and primordial
follicles established in the post-natal female mouse gonad.
Endocrinology, 1995, 136(8): 3665-8
[13] Hsu SY, Lai RJ, Finegold M, et al. Targeted overexpression
of Bcl-2 in ovaries of transgenic mice leads to decreased
follicle apoptosis, enhanced folliculogenesis, and increased
germ cell tumorigenesis. Endocrinology, 1996,137(11): 4837-
43
[14] Sasson R, Tajima K, Amsterdam A. Glucocorticoids protect
against apoptosis induced by serum deprivation, cyclic ad-
enosine 3 , 5-monophosphate and p53 activation in immor-
talized human granulosa cells: involvement of Bcl-2.
Endocrinology, 2001,142 (2): 802-11
[15] Kugu K, Ratts VS, Piquette GN, et al. Analysis of apoptosis
and expression of bcl-2 gene family members in the human and
baboon ovary. Cell Death Differ, 1998, 5(1):67-76
[16] Perez GI, Robles R, Knudson CM, et al. Prolongation of
ovarian lifespan into advanced chronological age by Bax-
deficiency. Nat Genet, 1999, 21(2): 200-3
[17] Gürsoy E, Ergin K, Basaloglu H, et al. Expression and
localisation of Bcl-2 and Bax proteins in developing rat ovary.
Res Vet Sci, 2008, 84 (1):56-61
[18] Creagh EM, Conroy H, Martin SJ. Caspase-activation path-
ways in apoptosis and immunity. Immunol Rev, 2003, 193:
10-21
[19] Matsui T, Manabe N, Goto Y, et al. Expression and activity
of Apaf1 and caspase-9 in granulosa cells during follicular
atresia in pig ovaries. Reproduction, 2003 126(1): 113-20
[20] Hong IS, Cheung AP, Leung PC. Gonadotropin-releasing
hormones I and II induce apoptosis in human granulosa cells.
J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(8):3179-85
[21] Kayamori T, Kosaka N, Miyamoto A, et al.The differential
pathways of bone morphogenetic protein (BMP)-4 and-7
in the suppression of the bovine granulosa cell apoptosis.
Mol Cell Biochem, 2009, 323(1-2):161-8
[22] Kosaka N, Sudo N, Miyamoto A, et al. Vascular endothelial
growth factor (VEGF) suppresses ovarian granulosa cell
apoptosis in vitro. Biochem Biophys Res Commun, 2007,
363(3):733-7
[23] Sun C, Cai M, Meadows RP, et al. NMR structure and
mutagenesis of the third BIR domain of the inhibitor of
apoptosis protein XIAP. J Biol Chem, 2000, 275 (43):
33777-81
[24] Xiao CW, Ash K, Tsang BK. Nuclear factor-κB-mediated X-
linked inhibitor of apoptosis protein expression prevents rat
granulosa cells from tumor necrosis factor α-induced
apoptosis. Endocrinology, 2001,142(2):557-63
[25] Asselin E, Wang Y, Tsang BK. X-linked inhibitor of apoptosis
protein activates the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt
pathway in rat granulosa cells during follicular development.
Endocrinology, 2001, 142(6):2451-7
[26] Li J, Kim JM, Liston P, et al. Expression of inhibitor of
apoptosis proteins (IAPs) in rat granulosa cells during ova-
rian follicular development and atresia. Endocrinology, 1998,
139(3):1321-8
[27] Cheng Y, Maeda A, Goto Y, et al. Changes in expression and
localization of X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP)
in follicular granulosa cells during atresia in porcine ovaries.
J Reprod Dev, 2008, 54(6):454-9
[28] Thome M, Schneider P, Hofmann K, et al. Viral FLICE-
inhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by
death receptors. Nature, 1997, 386(6624): 517-21
[29] Kim Y, Suh N, Sporn M, et al. An inducible pathway for
degradation of FLIP protein sensitizes tumor cells to TRAIL-
induced apoptosis. J Biol Chem, 2002, 277(25): 22320-9
[30] Goto Y, Matsuda-Minehata F, Inoue N, et al. Porcine (Sus
scrofa) cellular FLICE-like inhibitory protein (cFLIP): mo-
lecular cloning and comparison with the human and mu-
rine cFLIP. J Reprod Dev, 2004, 50(5):549-55
[31] Matsuda-Minehata F, Goto Y, Inoue N, et al.Changes in
expression of anti-apoptotic protein, cFLIP, in granulose
cell during follicular atresia in porcine ovaries. Mol Reprod
Dev, 2005, 72(2):145-51
[32] Matsuda-Minehata F, Goto Y, Inoue N, et al. Anti-apoptotic
activity of porcine cFLIP in ovarian granulosa cell lines.
Mol Reprod Dev, 2007, 74(9): 1165-70
[33] Matsuda F, Inoue N, Goto Y, et al. cFLIP regulates death
receptor-mediated apoptosis in an ovarian granulosa cell line
by inhibiting procaspase-8 cleavage. J Reprod Dev, 2008, 54
(5):314-20