全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 3期
2007年 6月
Vol. 19, No. 3
Jun., 2007
胚胎干细胞分化过程中的表观遗传调控
秦　洁，郭　新, 桂耀庭，唐爱发，蔡志明*
（北京大学深圳医院男性生殖医学与遗传重点实验室，深圳北京大学香港科技大学医学中心，深圳 518036）
摘　要：作为一类既有自我更新能力，并具有多向分化潜能的细胞，胚胎干细胞具有非常重要的理论
研究意义和临床应用前景。近期以胚胎干细胞为模型，研究有关干细胞分化的表观遗传调控已成为新
的研究热点。本文就胚胎干细胞分化过程中 DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA调控以及与胚胎
干细胞分化密切相关的表观遗传学动态变化做一概述，对表观遗传学改变与胚胎干细胞分化关系的基础
研究进行探讨。
关键词：胚胎干细胞；分化；表观遗传；调控
中图分类号：Q 81 3　　文献标识码：A
Study on epigenetic regulation in differentiation of embryonic stem cells
QIN Jie, GUO Xin, GUI Yaoting, TANG Aifa, CAI Zhiming*
(Laboratory of Male Reproductive Medicine and Genetics, Shenzhen Hospital of Peking University,
Shenzhen PKU-HKUST Medical Center, Shenzhen 518036, China)
Abstract: Stem cells are characterized by extensive self-renewal and the ability to differentiate into various cell-
type specific progeny. Progression from stem cells into different differentiated progeny requires long-lasting
changes in gene expression. Emerging evidences suggest that embryonic stem /progenitor cells are excellent
candidates for exploring stem cells differentiation mechanism involving the action of a unique epigenetic
program, including DNA methylation, histone modification and non-coding RNA-mediated regulatory events.
The review focuses on dynamic epigenetic regulation in embryonic stem cell differentiation and also highlights
a general role of epigenetic changes in stem cell differentiation.
Key words: embryonic stem cell; differentiation; epigenetic; regulation
收稿日期：2006-12-18；修回日期：2007-02-25
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30500543) ；深圳市科技局资助项目(JH200505270413B)
作者简介：秦　洁( 1 9 7 9 —)，女，博士研究生；蔡志明( 1 9 5 7 —)，男，博士，教授，* 通讯作者，E -m a il：
caizhiming@yahoo.com.cn
文章编号 ：1004-0374(2007)03-0316-05
表观遗传是指在生物的减数分裂和有丝分裂过
程中，细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质
发生的改变，即基因表达发生了可遗传的改变。这
种改变实质上是基因型未发生变化而表型发生了改
变，并且在发育和细胞增殖过程中能稳定传递[1-2]。
近年来，表观遗传对于基因表达调控、疾病发生的
相关机制研究有了长足的进展[3-4]，而对于干 /祖细
胞，尤其是胚胎干细胞自我更新与分化过程中的表
观遗传调控机制已成为表观遗传学领域又一个新的
研究热点。
胚胎干细胞具备两个最基本的特性：无限的自
我更新能力和多潜能分化的能力。目前，胚胎干细
胞表观遗传基础研究的关注点在于：干 /祖细胞及
其已分化子代细胞的基因表达模式是如何维持的。
317第3期 秦　洁，等：胚胎干细胞分化过程中的表观遗传调控
研究表明，表观遗传的动态调控在胚胎干细胞的自
我更新和分化过程中扮演着非常重要的角色[5]。值
得一提的是，在胚胎干细胞分化的过程中需要经历
长期不间断的基因表达过程。在胚胎干细胞的分化
过程中，与自我更新相关的基因表达是沉默的，而
与细胞分化相关的特异性基因被转录激活。这也遵
循了基因的表观遗传标记不仅是可遗传的，而且一
定是可逆的这一规律。
此外，与胚胎干细胞分化相关的基因表达的启
动和维持参与了一系列独特的表观遗传历程，包
括：DNA的甲基化、组蛋白修饰以及非编码 RNA
转录前、后的基因调控等。基于目前的表观遗传研
究动态，本文着重概述了胚胎干细胞分化过程中的
表观遗传调控的最新研究进展。
1　DNA甲基化在胚胎干细胞分化中的作用
DNA甲基化是指胞嘧啶—鸟嘌呤(CpG)二核苷
酸中的胞嘧啶第 5位碳原子被甲基化，是一种DNA
复制后的酶促反应过程。DNA甲基化参与了各种不
同的生物学现象，例如一些组织特异性基因的表
达，细胞分化、X- 染色体失活、基因组印记、染
色质结构的变化等。DNA甲基化主要是通过DNA
甲基转移酶家族(DNAmethyltransferase，Dnmt)来催
化。DNA甲基转移酶分两种：一种是维持甲基化
酶，Dnmtl；另一种是重新甲基化酶如 Dnmt3a和
Dnmt3b，它们使去甲基化的 CpG位点重新甲基化。
这两个转移酶对于建立甲基化模式是非常重要的。
DNA甲基化对于特定类型细胞基因表达谱的最
初设定以及后来的维持起着关键性的作用。甲基化
能抑制基因的表达，一个原因是调控元件，即增强
子含有的许多不同转录因子的结合序列，它能以不
同的方式组合调节不同基因的表达。在细胞分化的
过程中，基因的甲基化状态将遗传给后代细胞。在
哺乳动物的生殖细胞发育时期和植入前胚胎期，其
基因组范围内的甲基化模式通过大规模的去甲基化
和接下来的再甲基化过程发生重编程，从而产生具
有发育潜能的细胞。细胞的分化通常与基因组DNA
的甲基化和去甲基化联系在一起，以形成特定的细
胞或组织特异性甲基化模式[6-7]，此外，DNA甲基
化参与的基因调控机制和染色质结构的变化对于正
常的细胞增殖和分化过程是必需的[8]。
Shen等[9]研究表明，在胚胎干细胞向神经干、
祖细胞分化的过程中，大约有 1.4%的 CpG岛发生
了显著的重新甲基化过程。此外还发现，胚胎干细
胞的重新甲基化过程与癌细胞显著不同，两者的
CpG岛基因没有任何重叠[9]。在人类胚胎干细胞的
长期培养过程中，虽然印记基因座的甲基化模式是
相对稳定的[10]，然而在一些胚胎干细胞系中，一些
特定肿瘤的抑制基因的甲基化增强子是增多的[11]。
此外，在人胚胎干细胞的分化过程中，重新 DNA
甲基化转移酶参与了 CpG岛的甲基化[12]，动态的
DNA甲基化通常发生在细胞非CpG岛区域的种系分
化基因中[13]。此外，甲基化印记基因 Dnmt1或者
Dnmt3的缺陷将导致小鼠基因组大规模的DNA低甲
基化和早期胚胎的致死[14]。这就提示，对于正常的
机体发育，DNA甲基化转移酶介导的表遗传程序是
不可或缺的。然而，在早期胚胎发育时期，
Dnmt3a和Dnmt3b如何参与建立体细胞系分化过程
中的表观遗传标记仍需进一步探索。
2　组蛋白修饰与胚胎干细胞的分化调控
在胚胎干细胞的分化启动过程中，会诱导产
生组蛋白修饰酶，它们在表观遗传的动态调节过程
中起到明显的抑制作用。因此，阐明这些酶的信
号转导途径，对于进一步揭示干细胞的分化机制至
关重要。
普遍认为，无论对于已分化还是未分化的胚胎
干细胞，它们的表观遗传状态都是相对稳定的。但
最近的研究表明，稳定的和可遗传的表观遗传标记
是可逆的和动态的，受到组蛋白反向修饰作用的调
控，而这种反向修饰作用又受到干细胞分化过程中
分化诱导机制的刺激。实际上，很多克隆胚胎的发
育停滞都归因于在不完全的表观遗传过程中发生了
重编程 [ 15 ]。
由于胚胎干细胞无限的自我更新能力, 在细胞分
裂增殖过程中，对于未分化状态的胚胎干细胞中的
分化基因的抑制作用必须是稳定。而多能性的胚胎
干细胞保持着高度的表遗传重编程活性，例如重新
甲基化转移酶和组蛋白甲基化转移酶(HMTs)的高活
性, 这就使得胚胎干细胞成为分析种系分化的表观遗
传重编程的极佳的细胞模型。令人感到惊异的是，
Dnmt1-/-和Dnmt3a-/-, Dnmt3b-/-双突变小鼠的胚胎干
细胞在未分化状态时仍然能够增殖，这就表明低甲
基化状态的胚胎干细胞仍然具有自我更新能力。然
而，这些突变的胚胎干细胞在体外却不能分化，其
主要原因可能在于Dnmt1缺乏引起细胞大量凋亡, 或
者是由于Dnmt3a和Dnmt3b的缺乏不能抑制Oct-4、
Nanog的转录活性 [16]。此外，组蛋白修饰引起的基
318 生命科学 第19卷
因沉默的主要作用在于维持胚胎干细胞的自我更新,
以及调控相关转录因子(Oct-4、Nanog、Sox2)以沉
默分化基因，从而维持胚胎干细胞的生物学特性 [17]。
Lee等[18]研究表明，表观遗传的组蛋白修饰在
胚胎干细胞向三个胚层细胞的分化，尤其是从多能
状态向分化状态转变的过程中发挥着重要的作用。
他们的研究还揭示：对小鼠胚胎干细胞进行诱导分
化去除白血病抑制因子时，通过细胞外信号调控激
酶和 p38 MAPK的信号转导途径，组蛋白H3的磷
酸乙酰化过程明显加快。有趣的是，在胚胎的干细
胞的早期分化过程中，H3磷酸乙酰化也抑制了基因
的表达。这就表明, 表观遗传的组蛋白修饰和激酶
转导途径在胚胎干细胞的早期分化过程中发挥着重
要的作用。
3　非编码RNA对干 /祖细胞分化的调控
非编码 RNA是指不编码蛋白质的 RNA，但不
意味着这种 RNA不包含遗传信息或者不具有功能。
虽然普遍意义上认为大部分遗传信息都是通过蛋白
质发挥作用的，然而，最近的研究表明，哺乳动
物和其他复杂生物体的大部分基因组实际上被转录
成非编码 RNA，许多非编码 RNA能被可变剪切进
而成为更小的产物[19], 包括小核仁 RNA(snoRNAs)、
微 RNA(miRNAs)、短干涉 RNA(siRNA)和小双链
RNAs, 调控了多层次上基因的表达，如染色质重
构、RN A 编码、RN A 的稳定性、翻译、转录和
剪切。RN A 的调控网络在物种内和物种间的疾
病发生以及遗传多样性中发挥着重要的作用，如
(图 1 ) [20]。此外，在细胞周期的调控、凋亡、分
化、干细胞特性的维持以及印记等方面的作用也非
常重要 [ 2 1 ]。
近年来，非编码 RNA表观遗传调控的基因表
达在干细胞生物学领域已成为一个新兴的研究热
点。内源性的微 RNA能调控互补mRNA的表达，
同时也能诱导目的基因失活的染色质结构的形成。
有研究表明，miRNAs特异性的在小鼠和人多能性
的胚胎干细胞中表达，说明miRNAs具有维持干细
胞未分化状态的功能 [ 2 2 - 2 3 ]。此外，对于非编码
RNA，特别是微 RNA的调控，使得干细胞从增殖
状态向分化状态过渡的时间大为缩短。
微 RNA(microRNAs, miRNAs)是一类长度为
21－ 23nt、进化上比较保守的非编码蛋白质的单链
小 RNA 分子。最先发现的miRNAs 是线虫(Caen-
orhabditis elegans)中控制发育时序的 lin - 4 和 let - 7
基因。现已发现miRNA 广泛地存在于哺乳动物、
线虫、果蝇和植物等生物中[24]。最早的研究发现，
C.elegans的两个miRNAs lin-4和 let-7控制了上胚层
的细胞分裂，在缺乏这两个基因的情况下，胚胎干
细胞就停止了分化周期而启动了增殖周期。而近期
有研究表明，let-7家族的其他成员也参与了胚胎干
细胞的分化[25-26]。此外，有研究表明在小鼠胚胎干
细胞的分化过程中，Dicer 基因是至关重要的[27]。
Dicer最初是在C.elegans中被发现与生殖系的发育密
切相关[28]，此后，通过分析线虫的两个Dicer基因
Dicer-1和Dicer-2发现, Dicer-1对miRNA的生物起
源是必需的[29]。
对于发育早期的Dicer-1突变小鼠胚胎，以抗
Oct-4 mRNA 为探针的原位杂交结果显示，内细胞
团细胞增殖所必需的多能性干细胞池是不存在的[30]。
推测可能的原因是Oct-4 mRNA的阳性细胞不能扩
增、分化、或者经历了程序性死亡。目前，对于
小鼠胚胎干细胞维持多能性所需微RNA的鉴定仍需
进一步研究。然而，对于人 ES细胞系和小鼠类胚
体的研究表明，微 RNA(miR-302家族)能特异性的
图1　非编码RNA的调控网络在各个层次上调控了基
因组结构和基因表达。
注：包括小核仁RNA(snoRNAs)、微RNA(miRNAs)、短干
涉RNA(siRNA)和小双链RNAs，参与了RNA翻译、mRNA
的稳定性、染色质结构的调控，以及自我更新的调控(标记
虚线处)，也有可能参与RNA的转录和剪切的调控(标记?处)
319第3期 秦　洁，等：胚胎干细胞分化过程中的表观遗传调控
在人 ES细胞系中表达，而不能在小鼠的成体组织
中表达[31]。这就说明，这些微 RNA可能是干细胞
自我更新的候选因子。
4　展望
由于胚胎干细胞小生境(niche)对胚胎干细胞的
自我更新和分化起着重要的作用[32]，胚胎干细胞的
分化通常伴随着明显的细胞形态和功能的改变，在
很大程度上，这些改变由细胞周期不同阶段的独特
的基因表达模式所决定。基因特异性表达的主要原
因是不同组织、细胞的甲基化模式不同。目前，对
基因表达调控的研究，将更多着眼于各种调控蛋白
分子与DNA序列的结合和对相关基因表达活性的调
节。如甲基化的 DNA更易受外界环境的影响而突
变，导致基因组的不稳定，而染色质中组蛋白的乙
酰化排列方式，可能构成基因表达的另一种编码[33]。
表观遗传的这种调控机制使得细胞内的基因功能被
选择性激活与抑制，与整个基因组本身相比，表观
遗传提供了一种更为有序、更为特异性的遗传信
息。
因此，随着全基因组比较杂交技术、基因组
DNA甲基化图谱技术以及miRNA微阵列技术的发
展，如 5甲基化胞嘧啶抗体的免疫共沉淀技术的逐
步成熟，使得胚胎干细胞分化过程中分析全基因组
范围内甲基化模式、miRNA表达图谱就成为可能。
由于DNA甲基化可直接或间接影响基因的表达，因
此，在全基因组范围内分析甲基化模式是至关重要
的，因为比较基因组范围内的甲基化模式与基因表
达的变化能够使我们弄清在发育过程中甲基化是否
与种系分化基因的表达有关联。
目前对于miRNA的功能，及其调控方面的研
究正方兴未艾。对于功能研究一方面套用了传统功
能基因组学的思路，如 loss of function等，通常
通过合成正义反义的对应序列来实现，还可以用载
体进行较为稳定长期的干预；另一方面定位在其调
控的靶基因的寻找与验证，这部分工作主要是基于
软件的预测，而要验证这些预测的结果的工作量相
当大[34]。对于miRNA的调控，传统上对其的定位
是二级调控，但其本身作为转录产物肯定存在上着
诸如转录因子、DNA甲基化、组蛋白乙酰化等调
控机制[35]，对于这些方面的研究也将成为新的研究
热点。
综上所述，亟需建立一种应用于胚胎干细胞分
化过程中表观遗传动态和基因表达调控的新技术，
这将在基于人类胚胎干细胞的治疗性研究方面发挥
重要作用。
[参　考　文　献]
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Rituximab与CD20分子的相互作用的分子机制和结构基础
Rituximab(中文名：美罗华)是罗氏公司生产的一种广泛应用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤和一些其他淋巴
瘤、以及自身免疫性疾病的单克隆抗体类药物。它是第一种通过美国 FDA认证的单抗类抗肿瘤药物，每
年仅在美国的销售额就超过 20亿美元，其作用靶标为B细胞表面抗原分子CD20。尽管Rituximab早在1997
年就上市销售，但是它与 CD20相互作用的分子机制一直没有被揭示。中国科学院生物化学与细胞生物学
研究所丁建平研究组和第二军医大学郭亚军研究组通力合作，运用结构生物学和生物化学的手段揭示了
Rituximab与CD20分子的相互作用的分子机制和结构基础，该成果得到杂志编辑的好评，已于 2007年 3月
29日在线发表在 Journal of Biological Chemistry杂志上。
研究者们根据已有文献数据，设计并合成了模拟 CD20分子胞外区的包含抗原表位的环状多肽，通过
竞争性结合实验证明所设计的抗原表位多肽可以有效地模拟自然状态下的CD20分子的胞外区。然后培育了
该多肽与 Rituximab的 Fab片段的复合物晶体，并且解析了该复合物的高分辨率的三维晶体结构。通过对
复合物结构的分析，发现环状多肽呈现一种特殊的构象，具有刚性构象的 172位的脯氨酸是维持这种特殊
构象的关键，同时也是 CD20被 Rituximab特异性识别所必需的关键。CD20上特征片断 ANPS结合于
Rituximab Fab的4个互补决定区所形成的口袋中，通过很强的氢键网络和范德华力与Rituximab的抗原表位
相互作用。这些结果从结构上合理地解释了为什么 Rituxmab能特异性识别和结合 CD20、以及已有的生化
和免疫学结果。
通过对上述Rituximab Fab上的4个互补决定区的分析，研究者们进一步发现可以通过定点突变的方法
改变若干位点上的氨基酸残基以得到能更强地与CD20相互作用的抗体。这些成果对于Rituximab的优化改
造有着重要的指导意义。研究者们已经据此申请了专利，以促进该研究结果的产业化发展。
　 摘自 http://www.sibcb.ac.cn/
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