全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第2期
2010年2月
Vol. 22, No. 2
Feb., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)02-0133-06
收稿日期：2009-07-14；修回日期：2009-09-11
基金项目：国家自然科学基金项目(30871789)
*通讯作者：E-mail: zhiliangu88@hotmail.com
microRNA 在肌肉发育中的功能研究进展
王星果1，2，郁建锋1，顾志良1*
（1 常熟理工学院生物科学与工程系，常熟 215500； 2 苏州大学基础医学与生物科学学院，苏州 215123）
摘 要：microRNA (miRNA)是一类非编码的小 RNA 分子，它通过对靶 mRNA 的翻译抑制和降解对基因
表达起负调节作用。现在人们已经清楚地知道 m i R N A 参与了增殖、分化、凋亡、发育等许多生物过
程。一些 mi R N A 在肌肉中特异表达，参与肌肉发育。该文重点介绍了参与肌肉发育的 mi R N A。已有
证据表明肌肉miRNA 在肌肉的增殖和分化过程中起了重要的调节作用， miRNA 的调节异常和肌肉疾病
有关。因此，miR NA 是一类新的肌肉调控因子，它有可能成为畜禽肉产量提高和肌肉相关疾病治疗的
新型靶标。
关键词：m i R N A ；骨骼肌；心肌；发育
中图分类号：Q341; Q522.2; Q445　　　文献标识码：A　
　
Function of microRNA in muscle development
WANG Xing-guo1,2, YU Jian-feng1, GU Zhi-liang1*
(1 Department of Life Science and Technology, Changshu Institute of Technology, Changshu 215500, China; 2 College
of Βasic Medicine and Life Science, Soochow University, Suzhou 215123, China)
Abstract: microRNAs (miRNA), a class of small noncoding RNAs, negatively regulate gene expression by
translational repression and degradation of target mRNA. Now it has been clear that miRNAs are involved in
many biological processes, including proliferation, differentiation, apoptosis and development. Some miRNAs
are specifically expressed in muscle and involved in muscle development. In this review, we show the miRNAs
involved in muscle development. There are evidences demonstrating that muscle miRNAs play an important role
in regulating muscle proliferation and differentiation. Dysregulation of muscle miRNAs is related to muscle
diseases. Therefore, miRNAs are a new class of regulators of muscle. They may become novel targets in
optimization of muscle quantity of domestic animals and therapy of muscle related diseases.
Key words: miRNA; skeletal muscle; cardiac muscle; development
microRNA 是一类非编码的约22个核苷酸长度
的 R N A 分子，是基因表达的重要调控因子[ 1 ]。
miRNA 广泛存在于各种生物体中，它们通常在进化
上是保守的，而有一些miRNA 特定存在于某种生物
体或其某种组织。miR N A 在细胞增殖、分化、凋
亡和肿瘤发生等基本生物过程中起作用。研究发现
一个亚类miRNA 在肌肉组织中特异存在，特别是在
骨骼肌和心肌中起着十分重要的作用[2, 3]。本文对这
些肌肉中的miRNA 功能的最新研究进展做一综述。
1　miRNA 的生成和作用机制
成熟miRNA 是一条长度大约为18~24 nt 单链
RNA，由转录本primary-miRNA (pri-miRNA)加工而
成：首先，miRNA 基因通过 RNA 聚合酶Ⅱ转录出
pri-miRNA，pri-miRNA含有5帽子结构和3多聚腺
苷酸尾巴[4-6]; 接着，微加工复合体(microprocessor
134 生命科学 第22卷
complex)切割 pri-miRNA，在RNase 酶Ⅲ Drosha 和
DGCR8作用下产生约70 nt长度的中间体pre-miRNA
(precursor-miRNA)，它具有茎环样特征结构[7, 8]; 然
后 Exportin-5识别pre-miRNA，在G蛋白Ran的帮
助下，将pre-miRNA 从细胞核运输到细胞质中[9,
10]。而另一种内含子型miRNA 基因mirtron 被转录
成pri-miRNA 后，内含子被切割、释放，此内含
子精确模仿pre-miRNA 结构特征。它的加工过程不
需要Microprocessor[5]。在细胞质中，pre-miRNA
的两条链均被另一种RNase 酶ⅢDicer 切割，形成
22 nt 的双链 [11, 12]，解链后，成熟的miRNA 进入
一种核糖核蛋白复合体，即 R N A 沉默复合体
(RISC)。RISC 含有一个miRNA 和一个mRNA 靶点，
还包含Argonaute蛋白家族成员和辅助因子 [13]，它
通过miRNA 与靶mRNA 3-UTR 内的靶序列互补配对
介导对靶基因表达的调节[14]。一般不完全互补导致
翻译抑制，miRNA5 端第 2~8 个核苷酸序列，也被
称为种子序列，往往和 mRNA 完全互补[1]。而完全
或近完全互补导致mRNA 直接切割，但也有一些动
物miRNA 能靶向mRNA 3-UTR 的局部互补序列，介
导mRNA 降解[15]。miRNA 介导的翻译抑制或 mRNA
降解有可能在一种P小体(processing bodies, P-bodies)
中进行[16]。
2　骨骼肌和心肌中miRNA 的表达
肌肉 m i R N A 的表达调节在很大程度上受到
MyoD、MEF2、SRF、myocardin 和 Twist 等肌肉
转录因子的调控[17-19]。研究发现，一些 miRNA 在
骨骼肌和心肌中均有表达，另一些miRNA 只在骨骼
肌或心肌中特异表达，而miR-1 和 miR-133 在骨骼
肌和心肌中都有表达，进一步发现miR-1-1和miR-
133a-2基因簇位于同一条染色体上，miR-1-2和miR-
133a-1基因簇位于另一条染色体上[20]。Zhao等[17]发
现 SRF可结合miR-1/miR-133 基因的上游增强子，
从而促进miR1、miR-133 表达，当myocardin 同时
存在，表达会增强。在miR-1-2和 miR-133a-1编码
区之间的内含子中含有基因内增强子，MEF2 通过
与这个增强子结合直接调节这些miRNA 的表达。在
生肌节和骨骼肌纤维中，MEF2 和 MyoD 一起调节
miR-1-2/miR-133a-1的基因内增强子，在骨骼肌的
这个增强子中含有一个保守性的 E-box 区，它是
MyoD 和它的搭档蛋白 E12 结合的部位。另外，在
miR-1-1/miR-133a-2基因中也含有类似的基因内增强
子[20]。miRNA 在骨骼肌中的特异表达主要受转录因
子MyoD/MEF2 调控，在心肌中的特异表达主要受
转录因子SRF/myocardin 调控。miRNA 的表达除了
在转录水平上受到调控，可能也在转录后 p r e -
miRNA 分化加工过程中受到调控。如在由功能超载
引起的骨骼肌肥大中，pri-miR-1-2、pri-miR-133a-2
表达增加，而成熟miR-1、miR133a 表达反而下降，
提示miRNA 的表达可能还受到转录后调节[21]。
3　miRNA 在骨骼肌中的功能
骨骼肌的发育是肌肉发育研究的重要课题，表
1 中列出了一些在肌肉生长发育中起作用的miRNA
及其作用靶标和功能。在体外培养的肌细胞中，过
表达(over-expression)和敲低(knock-down)实验已经
发现了 miR-1、miR-133、miR-206 等一些肌肉
表1　miRNA与肌肉发育
m i R N A 表达组织 靶标 功能
miR-1 骨骼肌、心肌 HDA C4、Ha nd 2、Del ta、 促进肌肉分化，控制心肌电传，调控
HSP60、HSP70、Kcnd2、 　心脏自动节律性[17, 18, 33, 35, 36, 38]
HCN2、HCN4
miR-133 骨骼肌、心肌 S R F 、n P T B 、H E R G 、R h o A 、 促进肌细胞增殖，调控可变剪接，控
Cdc42、Nelf-A/WHSC2、HCN4 　制心肌电传导，抑制心肌肥大，调
　控心脏自动节律性[18, 28, 34, 37, 38]
miR-206 骨骼肌 Pola 1、Cx43、Fstl 1、Utrn 促进骨骼肌分化[22, 26, 27]
miR-181 骨骼肌、心肌 Hox-A11 促进肌肉分化和再生[31]
miR-214 体节 su(fu) 指定肌细胞命运[32]
miR-208 心肌 T H R A P 1 调节压力应答下的心脏生理[39]
miR-21 心脏成纤维细胞 Spry1 促进心肌肥大[40]
miR-195 心肌 促进心肌肥大[41]
miR-29 骨骼肌、心肌 YY 1 促进肌肉祖细胞成熟[42]
135第2期 王星果，等：mic roRN A 在肌肉发育中的功能研究进展
miRNA 的功能[18,22]。miR-1 和 miR-206 促进成肌细
胞分化，而miR-133 则抑制成肌细胞分化，促进成
肌细胞增殖。miR-1 和 miR-206 含有共同的种子序
列，它们属于同一个基因家族，而miR-133 跟它们
不同。将miR-1、miR-133 注射进胚胎的在体实验
也证实，miR-1 促进肌肉分化，而miR-133 抑制肌
肉分化，促进成肌细胞增殖[1 8 ]。值得注意的是，
miR-1 和 miR-133 虽然起相反的作用，但它们却来
自相同的 miRNA 多顺反子，而且一起转录。这看
似矛盾，要解释这种现象，需要对它们的靶点进行
鉴定和研究分析。
由于用同源性检索的方法鉴定动物miRNA 的
靶点比较困难(因为大多数miRNA与它们的靶点并非
完全互补) ，近年来，开发了一些利用软件分析
miRN A 靶点的方法，虽然各有侧重点，但它们主
要是根据已知miRNA 靶点序列保守性和特征来预测
新的miRNA 靶点[23-25]。
miR-1 在骨骼肌中的一个重要靶点是组蛋白去
乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC4)，HDAC4抑
制肌肉分化和骨骼肌基因表达，该作用主要是通过
抑制 MEF2C(一种重要的肌肉相关转录因子)完成
的，因此，miR-1 在分化过程中上调会减少HDAC4
表达，给予 ME F 2 C 前肌源活性，促进肌肉分化。
miR-133的一个重要靶点是血清应答因子(serum re-
sponse factor, SRF)，miR-133通过降低SRF蛋白水
平促进成肌细胞增殖，与 miR-1 的功能相反[18]。
miR-206 靶向DNA 聚合酶 α (DNA polα)的 p180 亚
基(Pola 1)，介导DNA polα的mRNA的切割[22]，从
而负调控DNA polα 的翻译，抑制 DNA 合成，最
终促进肌肉分化；miR-206靶向connexin43(Cx43)，
因为骨骼肌细胞融合需要 Cx43 表达，所以对它的
抑制能够促进肌肉细胞分化[2 6 ]。在肌肉分化中，
miR-206还介导MyoD依赖的对类滤泡抑素1(follistatin-
like 1, Fstl 1)和Utrophin(Utrn)基因的抑制[27]。
miR-133、miR-1/206 也抑制多聚嘧啶束结合蛋白
(polypyrimidine tract-bingding protein, PTB)和它的同
源物nPTB 的翻译。nPTB/PTB 是可变剪接的一类调
节因子，抑制多种转录本的可变剪接，miR-133、
miR-1/206 通过对它们的调节从而影响肌肉分化程序
[28]。但除了nPTB/PTB，miR-133、miR-1/206 可能
还通过其他机制调节可变剪接，因为抑制miR-133
比抑制miR-133和miR-1/206对可变剪接的影响更大
[29]。肌肉特异性miRNA参与控制骨骼肌生长的另一
个证据来自对Texel羊的研究，Clop等[30]的研究发
现，在羊的Texel 品种中造成肌肉异常发达的突变
是由于编码肌肉生长抑制素(Myostatin)的mRNA 3-
UTR 的一个位置上的 G 变为A，该突变制造了一个
miR-1和miR-206的靶位，从而导致Myostatin的翻
译受到抑制， Myostatin水平降低，使得Texel羊肌
肉发达。除了这些在肌肉中特异表达的miRNA，还
有一些非特异表达的 miRNA 在肌肉发育中发挥作
用，譬如miR-181 就是一种在多种组织中广泛表达
的 miRN A，研究发现，它在再生骨骼肌中表达增
加，说明它在骨骼肌再生中起作用。miR-181 的一
个靶点是同源盒蛋白Hox-A11，Hox-A11 能抑制肌
肉转录因子MyoD 的表达。在骨骼肌中miR-181 在
分化过程中上调并靶向Hox-A11，允许新的肌肉生
长，而去除miR-181则会抑制成肌细胞分化[31]。还
有一些短暂表达的miRNA 对肌肉的发育起作用，如
斑马鱼的miR-214 在早期分节运动阶段的体节中表
达，它的靶点是su(fu)，su(fu)是Hedgehog信号的
负性调控子。Hedgehog 信号是肌细胞特化所必需
的，所以miR-214通过调节Hedgehog信号进而指定
肌细胞命运[32]。
4　miRNA 在心肌中的功能
心脏的功能主要由心肌完成，心肌中的miRNA
对心肌的发育起重要作用。miR-1 调控心肌细胞的
大小和数量，促进心肌分化。它的一个靶点是心脏
转录因子Hand2，Hand2 可促进心室肌细胞扩大。
miR-1 可以抑制Hand2 的表达，所以miR-1 在心脏
中的过表达使Hand2 蛋白水平下降，从而减少心室
肌细胞扩大，减少增殖的肌细胞数量，促进心肌分
化[17]。在果蝇中，miR-1靶向Notch的配体Delta的
mRNA，抑制Delta 的翻译，进而影响Notch 信号
通路，对心肌细胞的分化起促进作用[33]。miR-133
在心脏中的过表达也会减少心肌肥大，RhoA(一种
GDP-GTP 交换蛋白)、Cdc42(一种信号转导激酶)、
Nelf-A/WHSC2(一种参与心脏发生的细胞核因子)都
是miR-133 的靶位，它们在心肌肥大中发挥作用，
其中RhoA和 Cdc42 参与细胞骨架和肌纤维的重排，
miR-133对它们起抑制作用，从而减少心肌肥大[34]。
线粒体死亡是细胞凋亡的一个主要机制，HSP60、
HSP70 抑制线粒体死亡，caspase9 促进线粒体死
亡。在心肌细胞中，miR-1 抑制HSP60、HSP70 表
达，促进凋亡；miR-133 抑制caspase9 表达，抑
136 生命科学 第22卷
制凋亡。miR-1 和 miR-133 在心肌细胞命运的调节
中起相反的作用[35]。
miR-1和miR-133也参与调节心脏中的电传导。
miR-1 基因缺失导致钾通道Kcnd2 的下调，从而表
现心脏电传导的异常[36]。miR-1 还调节心脏节律
性，miR- 1 在心肌中的过表达促进缺血性心律失
常，而miR-1 的降低则会阻抑由心肌梗塞引起的心
律失常。miR-133 也调节心脏节律性，miR-133 在
心肌中的过表达抑制 HERG 的表达，HERG 编码一
种负责快速延迟矫正K+电流(IKr)的K+通道。在糖尿
病小鼠心脏中，miR-133 抑制HERG K+，从而导致
I Kr 表达下降，致使复极化变慢，QT 期延长[3 7 ]。
HCN2 和 HCN4 是心脏中的两个起搏点通道蛋白，它
们的增加会导致心律失常，而miR-1 靶向HCN2 和
HCN4，miR-133 靶向 HCN2，这样，在肥大心脏
中由于miR-1和miR-133的下调，使得HCN2和HCN4
再表达，从而影响心脏的自动节律性[38]。
另外，心脏疾病的一个标志是肌球蛋白重链
(myosin heavy chain, MHC)的表达从α-MHC(一种快
收缩肌球蛋白)向β-MHC(一种慢的胚胎肌球蛋白)的
转变，它受到miR-208 的调节，而miR-208 又是由
α-MHC 基因的内含子29编码的，由此可见miR-208
和 α-MHC 的联系很紧密，miR-208 还在心肌细胞肥
大和纤维化中起重要作用。在miR-208 靶位中有一
个是甲状腺激素受体相关蛋白1(thyroid hormone re-
ceptor associated protein 1, THRAP1)，它是甲状腺
激素受体的一个辅因子，对 β -M H C 的启动子有抑
制效应。因为甲状腺激素 T3 诱导 α-MHC，而甲状
腺功能减退则导致 β-MHC 表达过度增加，所以，在
压力应答和甲状腺功能减退的成年心脏中，miR-208
能特异性活化 β-MHC，进而调节心脏生理[39 ]。最
近有研究显示，心脏成纤维细胞中的miRNA 也会对
心肌起调节作用。在受损心脏中，miR-21 表达水
平选择性地在成纤维细胞中上升，通过抑制Spry1
蛋白的表达，从而增强ERK-MAP 激酶(细胞外信号
调节激酶-促分裂原活化蛋白激酶)活性。这种机制
促进成纤维细胞存活和生长因子分泌，显著促进间
质纤维化和心肌肥大。而特异性反义寡核苷酸对
miR-21 的沉默可降低心脏ERK-MAP 激酶活性，抑
制间质纤维化和心肌肥大，减缓心脏功能失调[40]。
5　miRNA 与肌肉疾病
在肌肉中，miRNA 的异常表达与某些肌肉相关
疾病有紧密联系。Digeorge综合征是一种由染色体
缺失引起的先天性疾病，它与 DGCR8 基因缺失有
关，症状包括心脏缺陷和颅面异常。DGCR 8 基因
的表达产物DGCR8和Drosha相互作用形成微加工复
合体。DGCR8 能指导Drosha 切割，对pri-miRNA
加工成pre-miRNA 起关键作用[3,8]，它的缺失导致
miRNA功能的衰减，这可能是Digeorge综合征的一
个致病原因。前面提到的几种心脏疾病也与miRNA
关系密切，如心肌肥大、心律失常，都与 miR-1、
miR-133、miR-208、miR-21 的一种或几种的表达
异常有关，另外miR-195 在心肌肥大过程中表达上
调，它诱导培养的心肌细胞的肥大生长[41]。在心力
衰竭的患者中也发现miRNA 表达的失调。miRNA 也
与一些肌肉癌相关，最近的一项研究显示，肌细胞
需要miR-29以达到成熟状态，而横纹肌肉瘤的细胞
中几乎不存在miR-29。横纹肌肉瘤是由未成熟肌细
胞增殖导致的一种癌症，横纹肌肉瘤细胞中含有高
浓度的NF-κB蛋白，这种蛋白和YY1能沉默miR-29
基因的活性，使miR-29 的作用被切断，从而阻止
肌肉祖细胞的成熟，而 miR-29 能靶向YY1，抑制
肿瘤生长并刺激分化[42]。由此可见，miRNA 可作
为肌肉相关疾病潜在的治疗靶标，比如用反义
mi R N A 抑制参与发病机制的 mi R N A 的表达，对
miRNA互补的寡核苷酸进行化学修饰(如2-O- 甲基
修饰) [ 4 3 ]，还可以用专门指向特异 mR N A 靶位的
miRNA 或 miRNA 类似物增强有益 miRNA 的表达。
另一个有希望的治疗性方法是开发能调节疾病相关
miRNA 的表达和活性的药物。
6　展望
m i R N A 代表了一类新的基因表达的调控因
子，但目前在这方面的研究还很少。我们对miRNA
的机制、功能还没有系统、深入的了解，对肌肉
miRN A 的了解也非常有限。在肌肉中，鉴定新的
miRN A、寻找 miR N A 的靶标、确定 miR N A 的功
能，这些都是需要去做的工作。
肌肉生长发育的研究是生命科学研究中的一个
重要课题。由于miRNA 在肌肉发育中的作用越来越
突出，而miRNA 参与肌肉发育调控的细节仍不是很
清楚，这就需要我们加大这方面的研究力度。在各
种动物的肌肉中，寻找新的 miRNA，对 miRNA 的
不同靶基因进行标识，鉴定miRNA 的各种功能，将
使我们对肌肉细胞的增殖、肌肉细胞的定向分化、
137第2期 王星果，等：mic roRN A 在肌肉发育中的功能研究进展
肌纤维膨大的启动的分子机制有更加深入的认识。
其他组织细胞中的一些miRNA对肌肉发育也有间接
的调控作用，对这些miRNA 进行研究也很有必要。
另外，在肌肉生长发育过程中，有一些 miRNA 靶
标的表达产物对于肌肉发育是否正常起着关键性作
用，对这些 miRNA 的研究则显得尤为重要。肌肉
中有一些 miRNA 和靶标存在反馈作用，miRNA 调
节靶标的表达，靶标反过来也调节miRNA 的表达，
在肌肉生长发育过程中，它们处于动态平衡中，这
类反馈作用及其平衡的维持机制也是一项重要的研
究课题。总之，对于肌肉 miRNA 的研究，其主要
目的是阐明肌肉 miRNA 及其靶 mRNA 的信息网络，
弄清miRNA 在肌肉生长速度和分化中的调控机制。
在农业生产方面，通过在畜禽中寻找影响肌肉产量
和品质的 miRNA 及其关键靶基因，弄清其调控机
理。研究表明，多萨特羊2 号染色体上高产肉QTL
的分子机理，是由于Myostatin基因3-UTR的一个
碱基G突变为A，导致该区域突变为miR-1 和 miR-
206的靶序列，而miR-1和miR-206是在肌肉中表达
量非常高的miRNA，从而造成Myostatin 蛋白的表
达量降低[30]，这一结果使得数量遗传学和分子遗传
学机制得到了有机的统一。在其他动物中是否也存
在同样的机制，这也是动物遗传育种工作者感兴趣
的问题。microRNA 的研究为进一步提高畜禽肉产
量和品质提供新的分子生物学方法。目前，我们实
验室正在致力于miRNA 对鸡的骨骼肌生长发育功能
的研究，取得了一定的进展。在医学领域，寻找
肌肉疾病相关的 miRNA，对这些 miRNA 的表达进
行调控，抑或对它们的结构进行化学修饰，以调节
其靶标的表达，为肌肉疾病的治疗开辟一条新的途
径 。
[参　考　文　献]
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