全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第2期
2009年4月
Vol. 21, No. 2
Apr., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)02-0253-06
收稿日期：2008-11-19；修回日期：2008-11-27
基金项目：吉林省科技厅项目(20070926-02); 吉林大
学“985 工程”研究生创新基金资助项目(20080226)
*通讯作者：Tel: 0431-88498104；E-mail: yingjiu@jlu.
edu.cn
淀粉样前体蛋白(APP)相互作用及其生物学意义
王嘉鹏，崔理立，张应玖*
（吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室，长春13 0 0 2 1）
摘　要：淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP) 是一类与阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，
AD)的发生、发展密切相关的I 型跨膜蛋白，具有膜受体样结构，但迄今人们对 APP 真正的生理功能仍
知之甚少。近年来研究发现，AP P 分子间可以进行二聚化，并且反式的二聚化作用有促进细胞黏附的
功能。而APP的降解产物 β-淀粉样蛋白 (β-amyloid protein, Aβ) 反过来又可以加速APP的聚集，经过
一系列反应，最终引发细胞凋亡。本文综述这一领域的研究进展，特别是 A P P 的相互作用，以及这
些相互作用对细胞状态和行为的影响。
关键词：淀粉样蛋白前体蛋白；二聚化作用；细胞黏附；阿尔茨海默氏病；β - 淀粉样蛋白
中图分类号：Q518; R592; R749.16　　文献标识码：A
Interactions of amyloid precursor protein (APP) and its biological
significance
WANG Jia-peng, CUI Li-li, ZHANG Ying-jiu*
(Key Laboratory for Molecular Enzymology and Engineering, the Ministry of Education, Jilin
University, Changchun 130021, China)
Abstract: Amyloid precursor protein (APP) is a type I transmembrane protein with the membrane receptor-like
structure and has been believed to play an important role in the development of Alzheimer’s disease (AD). So far,
however, the actual physiological function of this transmembrane protein is still poorly understood. Recent
studies have revealed that APP may form dimers, and trans-dimerization will promote cell adhesion. Other
researchers have found that β-amyloid protein (Aβ), one of degradation products of APP, can accelerate APP
aggregation vice versa and finally lead to cell apoptosis. This paper summarized and discussed the interactions
between APP molecules and their sequential effects on cell condition and performance.
Key words: amyloid precursor protein; dimerization; cell adhesion; Alzheimer’s disease; β-amyloid protein
淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，
APP)是一类与阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，
AD) 的发生、发展密切相关的I型跨膜蛋白，具有
膜受体样结构。在生物体内，APP 经 β 分泌酶和 γ
分泌酶的顺次切割产生 β- 淀粉样蛋白(β-amyloid
protein，Aβ)，后者是AD的主要致病因素[1-5]。在
美国，AD 是仅次于心血管病、癌症和脑卒中的第
四大死亡杀手。据世界卫生组织最新估计，目前全
世界AD 发病人数高达2 500 万，每7 秒钟就会增
加一个 AD 患者；我国有 AD 患者 600 余万，绝对
数量居世界首位。
因此，自 AP P 被发现之日起，人们对它的结
构与功能的研究就从未停止。虽然APP 真正的生物
功能尚未完全揭示，但迄今国内外的研究结果显
示，A P P 可能具有维护突触膜稳定，促进细胞黏
254 生命科学 第21卷
附、增殖和分化，抑制丝氨酸蛋白酶活性等功能[6-8]。
1　APP 分子中的重要结构域
APP 是一种跨膜蛋白，由一个较大的N 端胞外
区、跨膜区和一个较小的C端胞内区组成(图1)。经
分析发现，AP P 分子从 N 端到 C 端，总体上可以
划分为三个高度保守的区域：E1 区域、E2 区域和
C 端区域[9-1 0 ]。E1 区域包括一个肝素结合结构域
(heparin-binding domain，HBD1)[又名类生长因子结
构域(growth factor-like domain，GFLD)]和一个铜
结合结构域(copper-binding domain，CuBD)。E1和
E 2 之间是一个高度酸性的区域，在 A P P 7 5 1 和
APP770 分子中，酸性区域与E2 区域之间还存在一
个KPI 或 KPI 及 Ox-2 抗原结构域。E2 区域又称为
APP中央区域(central APP domain，CAPPD)，包含
一个促胸腺生成素序列(RERMS)和一个高亲和力的
肝素结合结构域(HBD2)，E2 和其后的一小段近膜
区域又被命名为糖结构域(carbohydrate domain)，因
为其中包含两个N端糖基化位点(Asp523和Asp552);
C端区域包括跨膜结构域(transmembrane domain，
TMD)和胞内结构域(APP intracellular domain，
AIC D)。
虽然目前人们对APP真正的生理功能尚未完全
了解，但鉴于APP 分子中存在的重要结构域(图1)
以及 APP 具有的典型膜受体样结构[11]，人们推测
APP 在细胞黏附、信号传导等生命活动中发挥着细
胞表面受体的功能[12-14]，尽管至今尚未确定膜结合
APP 的配体或可溶性 APP 的受体。
2　APP 的相互作用
Scheuermann等[15]发现，同型APP可发生二聚
化，并且这种二聚化作用不依赖于分子中的KPI结
构域，体内 APP 的二聚化作用能够调节可溶性 Aβ
的产生，APP 的二聚作用对于调节APP 的信号活性
在生理学上具有重要意义。此后，关于 APP 的相
互作用，相互作用的关键位点以及相互作用的生物
学效应等方面的研究迅速展开。
2.1　APP E2 区域能够形成反平行的二聚体　E2区
域是APP分子中最大的保守区域，因此最早受到了
研究者的关注。Wang和 Ha[16]通过解析APP E2区域
的晶体结构，发现 E2 区域能够形成反平行的二聚
体，从而提出这种二聚化作用介导了APP间的相互
作用的观点。
E2区域是能够独立折叠的区域，它包括6个 α
螺旋(αA — αF)，它们组成了两个卷曲螺旋的子结
构(coiled-coil substructure)：N端卷曲螺旋和C端卷
曲螺旋。卷曲螺旋是一个相对简单的蛋白质超二级
结构，由2 个或2 个以上的 α 螺旋组成。N 端卷曲
螺旋由 αA、αB 和 αC 的 N 端组成；C 端卷曲螺旋
由 αC 的 C 端以及 αD、αE 和 αF 组成(图 2A)。
研究者首先分析了 E2 区域在溶液中的状态，
发现表达纯化的E2区域经过superdex G-200 柱洗脱
得到单一而匀称的洗脱组分，其相对分子质量相当
于APP的二倍，并且没有单体或其他形式的低聚物
存在。动态光散射实验和化学交联实验也得到了相
同的结果。由此证实，E2 区域在溶液中以二聚体
形式存在。
接着，研究者通过X 射线衍射观察APP E2 区
域的晶体结构。他们发现，在2.8Å 分辨率下，APP
的E2区域在晶态与溶液中一样，也形成了反平行的
二聚体(图2B)。形成二聚体的两个单体成中心对称
状态，其中一个单体的N端卷曲螺旋包裹着另一个
单体的C 端卷曲螺旋。二聚体成椭圆体形状，空间
维度大约为50×50×100Å。E2 区域形成二聚体的主
要动力来自于暴露于单体表面的疏水性氨基酸残
基，在形成二聚体时，其中一个单体的 αB 和 αC
图1　APP结构域划分[9]
从N 端到 C 端依次划分为三个高度保守的区域：E1 区域、E2 区域和C 端区域(其中 RERMS 序列可能是APP 促进细胞生长
和分化的活性位点[10])
255第2期 王嘉鹏，等：淀粉样前体蛋白(AP P)相互作用及其生物学意义
图2　APP E2区域及E2区域二聚体的示意图[16]
A：从 N 端到 C 端共由6 个 α 螺旋(αA — αF)组成，椭圆内为卷曲螺旋的子结构
B：黑色与灰色分别为两个E 2 区域单体，它们形成反平行的二聚体
与另一个单体的 αD、αE 相接触，接触面上每个
单体都有24 个氨基酸残基，其中14 个是保守氨基
酸残基，10个为疏水性氨基酸残基(其中6个是保守
氨基酸残基)。因此，在两个单体形成二聚体的过
程中，共有20个原来暴露在表面的疏水性氨基酸残
基被包裹起来，并且其中有 12 个是保守氨基酸残
基。接触面上如此高的序列保守程度暗示，在进化
过程中，形成的APP二聚体是一种重要的特征性结构。
Wang 和 Ha[16]还发现，定位于两个不同细胞质
膜表面的两个APP分子可以形成反式的二聚体，而
定位于同一个细胞质膜表面的两个APP 分子可以形
成顺式的二聚体(图3)。他们提出这样的假说：APP
二聚体的形成是可逆的，即定位于同一个细胞质膜
表面的两个形成顺式二聚体的APP分子可以解离成
单体，再与相邻细胞表面的APP重新形成反式二聚
体，而这一过程的重要生物学意义是能够介导细胞
黏附和信号转导。
2.2　E1区域可能是介导APP间相互作用的关键区域
　Wang 和 Ha[16]的研究结果对于APP 相互作用的研
究具有重要意义，但他们的研究毕竟停留在体外的
分子水平上，多采用物理和化学的方法，这对于
APP这样一个生物大分子来说还是不够的。Soba等[17]
在细胞水平的研究发现，相同的或不同的APP家族
蛋白之间可以形成二聚体，介导二聚体形成的关键
区域是E1区域，并且定位于不同细胞上的两个APP
分子可以通过反式二聚作用促进细胞黏附。
APP在哺乳动物中有两种旁系同源蛋白——淀
粉样前体蛋白样蛋白1和2(amyloid precursor-like pro-
teins 1 and 2，APLPs)，它们的N端和C端氨基酸
序列与APP 具有很高的相似性，仅在 Aβ 区域有所
不同[18-19]，APP、APLP1 与 APLP2 都属于 APP 家
族蛋白。单敲除 APP、APLP1 或 APLP2 基因的小
鼠都是可以存活的，这暗示三种蛋白功能冗余[20]。
它们结构相似、功能冗余，使得 APLPs 成为人们
研究 APP 时最常用的对照蛋白。
首先，Soba等[17]在 COS7 细胞中表达了带有不
同标签的相同的APP(HA-APP 与 myc-APP)或不同的
APP(HA-APLP1 与 myc-APLP2)。免疫共沉淀实验
证明了相同或不相同的 APP 之间都可以形成二聚
体。然后，他们又表达了四种缺失不同区域的APP/
APLPs：ΔE1(缺失E1 区域)；ΔE2(缺失E2 区域)；
ΔEC(缺失E1与 E2区域)；ΔCT(缺失胞内区域)。通
过与全长APP/APLPs 的免疫共沉淀实验，他们得到
了与Wang 和 Ha[16]不同的结果：缺失E2 或胞内区
域的APP/APLPs 仍可与全长的APP/APLPs 相互作
用，但缺失 E1 区域的 APP/APLP 则不能与全长的
APP/APLPs 相互作用。这说明E1区域是APP/APLPs
之间相互作用的关键位点。
为了验证上述实验结果，研究人员又在果蝇
S2细胞中进行了免疫荧光和细胞共定位实验。果蝇
S2细胞是研究蛋白质相互作用或受体配体相互作用
的最有效的工具之一[21]。研究人员将全长的或缺失
不同区域的APP/APLPs(带有不同荧光标签)分别单
独转染 S2 细胞，发现转染了包含 E1 区域的 APP/
APLPs 的细胞之间有明显的相互聚集倾向，表现为
单个的细胞减少，成簇的细胞增加，而转染了缺失
256 生命科学 第21卷
E1区域的APP/APLPs的细胞之间没有明显的相互聚
集的倾向。这说明包含E1 区域的APP/APLPs 能够
进行同型的相互作用，从而促进细胞黏附。研究者
又将各单独转染APP/APLPs的S2细胞两两混合，免
疫荧光结果显示，对于转染了不同的APP/APLPs 细
胞来说，如果其中的 APP/APLPs 都包含 E1 区域，
细胞之间就会有明显的相互聚集的倾向；如果其
APP/APLPs 都缺失E1 区域，细胞之间就没有明显
的相互聚集的倾向。这说明包含 E1 区域的 APP /
APLPs 能够进行异型的相互作用，从而也促进细胞
黏附。
而后，研究者在小鼠胚胎成纤维细胞(mouse
embryonic fibroblasts，MEFs)中的实验结果显示，
与对照组相比，APP/APLPs 基因敲除的细胞之间的
黏附作用会大大降低，而一旦在APP/APLPs 基因敲
除的细胞中转染了相应的APP/APLPs，细胞之间的
黏附作用又会恢复正常。
以上结果说明，APP/APLPs 之间可以进行同型
或异型的相互作用，这种相互作用依赖于E1区域，
可以促进细胞黏附(图4)。
此外，Kaden 等[22]研究发现，APP、APLP1 及
APLP2 在活细胞表面都有分布，并且可以形成同型
或异型的二聚体，这些二聚体仍可被 α、β、γ 分
泌酶裂解，二聚作用很可能会促进细胞黏附和 Aβ
的产生。研究证实APP/APLPs 可以形成二聚体甚至
多聚体，在聚集体形成过程中，E1、E2 和跨膜区
可能都起作用，但 E1 区域的作用是决定性的，相
互作用的方式可能是一个APP分子的98位和105位
的半胱氨酸残基与另一个APP分子相应的半胱氨酸
残基形成二硫键(数字参照APP770)[23]。这些研究结
图4　APP家族蛋白顺式和反式相互作用的模式图[17]
APP/APLPs 之间可以进行同型或异型的相互作用，这种相
互作用依赖于 E 1 区域，可以促进细胞黏附。
果与Soba 等[17]的研究相似。
2.3　Aβ 也能与APP 相互作用，并促进APP聚集　
随着研究的不断深入，人们关注的焦点逐渐从相互
作用的关键位点转移到相互作用所引起的生物学效
应上来[24-25]。Shaked等[26]提出，Aβ可以直接与APP
相互作用，促进 APP 的聚集，经过一系列的级联
反应，最终会引起细胞凋亡；而作用的位点正是
AP P 上的 Aβ 区域。
传统观点认为由不溶性的 Aβ 聚集成的纤维是
Aβ 细胞毒性的来源，但越来越多的证据表明，由
可溶性的Aβ 寡聚体形成的前纤维(protofibrils &
图3　结合在细胞膜表面的APP的模式图[16]
定位于同一个细胞膜表面的两个APP 分子可以形成顺式的二聚体；定位于两个不同细胞膜表面的两个APP 分子可以形成反
式的二聚体，从而介导细胞黏附
257第2期 王嘉鹏，等：淀粉样前体蛋白(AP P)相互作用及其生物学意义
prefibrils)对神经元具有更大的细胞毒性[27-30]。
Nostrand等[26]研究发现，Aβ能与APP N端18—199
区域相互作用。2006 年 Shaked 等证实，Aβ 可以
通过两个不同的区域结合于APP695：N 端区域(18
—119位)和Aβ区域(597—624位氨基酸残基)，但
Aβ 只有与 APP 的 Aβ 区域结合，才能诱导细胞凋
亡 。
由此，研究者提出并证实了一个新的 Aβ 细胞
毒性模型(图5)：Aβ通过与APP的相互作用(作用的
位点为 APP 上的 Aβ 区域)，加速 APP 聚集，增强
神经元的敏感性，促进细胞凋亡。具体过程是：
首先，Aβ 像配体一样直接且特异地与位于细胞表
面的 APP 的 Aβ 区域相结合，加速 APP 聚集；然
后 caspase 或其类似酶在 APP695 细胞内区域的
Asp664 后切割之，释放出APP C 末端的31 个氨基
酸残基的多肽C31。C31是潜在的细胞毒性分子[31]，
能够通过其上的序列 “GYENPTY”基序(APP695
中第681—687位氨基酸残基)与细胞内Fe65等多种
蛋白质相互作用，推测与Fe65和 CP2/LSF/LBP1 形
成了三元复合物，后者诱导GSK-3β 的表达，从而
引起细胞凋亡。在这个过程中，一方面 APP 必须
位于细胞表面，游离的 APP 不会介导Aβ 的细胞毒
性；另一方面APP 上必须存在Aβ1-28 序列，如果
将这段序列改变，也不会介导 Aβ 的细胞毒性。此
外，Asp664对于caspase或其类似酶识别和切割APP
是必需的，点突变此氨基酸残基，caspase 或其类
似酶就不会识别和切割 A P P 。最后，C 3 1 上的
“GYENPTY”基序对于 Aβ 引发的细胞凋亡是必需
的，删除或突变这段序列，由 A β 引发、依赖于
C31 介导的细胞凋亡会完全消失，但对于APP 的二
聚作用及caspase或其类似酶在Asp664对APP的切
割没有影响。
图5　推测的由APP介导的Aβ 毒性机理[26]
Aβ 特异地结合到位于细胞表面APP 上的Aβ 区域，与APP 相互作用，加速APP 聚集。而后caspase 或其类似的酶在Asp664
切割 A P P，释放出 C 3 1；C 3 1 上的“G Y E N P T Y ”基序与细胞内多种蛋白相互作用，引起细胞凋亡
研究者还发现，结合于细胞表面的C99(APP经
β 分泌酶切割后产生的C端片段，含有其C端99个
氨基酸残基)与全长的APP 一样，也能够形成二聚
体，甚至多聚体，这说明在Aβ 与 APP 相互作用中
的关键区域可能是Aβ 区域，E1和 E2区域则不是必
需的，并且 Aβ 也能与C99 相互作用，以相同的方
式体现 A β 的细胞毒性。
3　展望
目前，关于APP之间的相互作用的研究还在进
行中。不同的研究者对于APP相互作用的关键位点
以及其生理意义仍有不同的认识[32-34]。对于APP相
互作用的深入研究将是探明AD 发病机制过程中的一
个重要环节。同时，阐明 APP 相互作用的生理意
义也将会在新的平台上揭示APP的生理功能，进而
从新的角度探索AD 的致病机理，对于AD 的预防和
治疗都将具有重要的科学意义和广泛的应用前景。
[参　考　文　献]
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