全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 23卷 第 1期
2011年 1月
Vol. 23, No. 1
Jan., 2011
文章编号 ：1004-0374(2011)01-0032-05
收稿日期：2010-05-31；修回日期：2010-06-30
基金项目：国家自然科学基金项目(30770681) ；重庆
市自然科学基金项目(2008BB5020)
*通讯作者：E-mail: xiongying2001@163.com；Tel:023-
68752227
Sox2在内耳发育中的作用
陈道森，熊　鹰*
(第三军医大学学员旅，第三军医大学基础医学部神经生物学教研室，重庆 400038)
摘　要：转录因子 Sox2是 Sox基因家族的成员之一，由于它在早期胚胎发生、神经分化和内耳发育等
多种重要的发育事件中都起着关键的作用，从而引起了越来越广泛的关注。哺乳动物的内耳主要由 6个
形态上和功能上不同的感觉区组成，这些区域对声音和前庭信息的传导是必需的，在这些区域的发育过
程中，Sox2基因是内耳细胞早期发育所必需的基因。该文就 Sox2在内耳发育中的作用作一综述。
关键词：S o x 2 基因；内耳发育；毛细胞；支持细胞
中图分类号：R339.16 文献标识码：A
Effect of transcription factor Sox2 on the development of inner ear
CHEN Dao-Sen, XIONG Ying*
(Student Brigade, the Third Military Medical University, Neurobiology Department, College of Medicine, the Third
Military Medical University, Chongqing400038, China)
Abstract: Transcription factor Sox2 is a member of Sox gene family. It gains general attention according to the
key role in various important developmental events, such as early embryogenesis, neural differentiation, inner
ear development and so on. The mammalian inner ear is composed of six functionally and morphologically
distinct sensory regions, which are required for sound and vestibular information transduction. And Sox2 is
required for the early development of inner ear cells in the develop process of the sensory regions. In this
review, we focus on the Sox2 gene’s role in inner ear development.
Key words: Sox2 gene; inner ear development; hair cell; supporting cell
近年来，随着哺乳动物性别决定基因 SRY(sex
determining region Y)的发现，导致了一个新的基因
家族——Sox(SRY related HMG box)基因家族的诞生[1]。
Sox基因家族编码一组进化上高度保守、结构上与
SRY相关的转录因子，其包含的 HMG-box(high-
mobility group box)与 SRY的HMG-box 具有高度
(>50%)的氨基酸序列相似性。Sox家族的成员在动
物界中广泛分布，从果蝇、两栖类、鸟类、哺乳
动物到人都有 Sox基因的存在。随着对 Sox基因越
来越多的关注，对其功能有了进展性的了解，其家
族成员之一的 Sox2(SRY-box 2)基因，因其在早期
胚胎发生、神经发生等多种重要的发育事件中都起
着关键作用，并且Sox2是一个维持干细胞多潜能性
和内耳细胞早期发育所必需的基因，因而备受关
注。
内耳是哺乳动物的感觉器官，起着对声音和平
衡信息传导的关键作用。具有完整结构与正常功能
的内耳来源于听祖细胞的分化与增殖，以及分化后
毛细胞和支持细胞的定型增殖。在这一过程中，
Sox2在时间上和空间上严格地表达与沉默起着关键
性的作用，表达紊乱将导致内耳形态上和功能上的
损伤，引起疾病的发生。
3 3第1期 陈道森，等：Sox2 在内耳发育中的作用
1　Sox2简介
Sox2是 Sox基因家族的成员之一，同 Sox1、
Sox3一起组成 B族 Sox，位于人的 3号染色体上。
Sox2基因包含一个外显子，编码由 317个氨基酸组
成的蛋白质，该蛋白包含 N - 末端未知功能域、
HMG域和一个具有转录激活区的C-末端。
作为一个高泳动度的转录因子，Sox2与大多
数转录因子不同的是，S o x 2 蛋白在小沟处结合
DNA，并引起DNA双螺旋以一定的角度弯曲。通
过C-末端的转录激活区，调控基因的转录水平。然
而Sox2基因的表达调节牵涉多个分离的组织特异性
增强子，遗传互补结果和表达数据表明 Lcc( light
coat and circling)和 Ysb(yellow submarine)都是 Sox2
的调控等位基因[2]。有研究表明，在 lcc和 ysb突变
小鼠中Sox2不表达或表达下调，则与毛细胞分化密
切相关的转录因子Atoh1也不表达，但在Atoh1不
表达的细胞中却有 Sox2的表达，说明 Sox2处于
Atoh1的上游区，Ahoh1的表达依赖于 Sox2，从而
影响Atoh1表达调控的其他发育过程[2]。Atoh1是
bHLH转录因子家族的成员之一，SoxB族成员通过
抑制bHLH介导的神经元分化来维持神经元前体细
胞处于一种前体状态。
2　内耳结构及功能特征
内耳包括前庭器官和耳蜗，由结构复杂的弯曲
管道组成，又称迷路，有骨迷路及紧贴其内的膜迷
路之分。
前庭是位居骨迷路中部略呈椭圆形的空腔，内
藏膜迷路的椭圆囊和球囊，后部有五个小孔与三个
半规管相通，前部有一大孔通连耳蜗。前庭的感受
器为椭圆囊、球囊和壶腹脊，感受细胞均为机械感
受毛细胞，可接受来自外界的躯体位置觉和平衡觉
刺激，对于维持躯体平衡起着重要作用。
耳蜗与前庭相连，为一条围绕骨质轴的螺旋形
骨质管道，轴向骨性蜗管中伸出一骨板，其外缘连
结着基底膜，在基底上方有一斜行的前庭膜，因
此，耳蜗被分成三个腔，上方为前庭阶，下方为
鼓阶，中为蜗管，均有淋巴液充填。前庭阶与卵
圆窗膜相接，鼓阶与蜗窗膜相连，前庭阶在耳蜗顶
部与鼓阶相连通。螺旋器是重要的听觉感受器，位
于基底膜上，由感觉细胞、非感觉细胞和初级感觉
神经元组成，感觉细胞包括内毛细胞和外毛细胞，
通过感觉神经元将听觉信号传入中枢[3,4]。
内耳功能的完整有赖于内耳的正常发育，以及
后天的环境影响，其中内耳的发育又受到了多种因
素的影响，包括体液因素(甲状腺素)、转录因子调
节(Sox2、Notch等)等。
3　Sox2对内耳发育的影响
成熟的内耳是由六个感觉区组成的复杂的膜迷
路结构，包括前庭和耳蜗两部分，分别处理来自外
界的平衡觉和听觉信息[5]。内耳源自于外胚层，由
单一的外胚层细胞发育为内耳是一个复杂的过程，
包括细胞命运的决定，细胞的分化、成熟，以及
感觉细胞与神经元轴突联系的建立，功能的完善等
过程。这些都受到各种因素的调节，包括环境因
素、体液因素、遗传因素等[3 ,6 ]。到目前为止，已
发现有 100多个基因位点与听觉丧失有关，除了影
响感觉传导通路形成的基因之外，还有一些调节胚
胎期内耳发育的关键转录因子的基因，如 Sox2、
Atoh1、NGN1、BRN3C等[5]。研究已发现，转录
因子Sox2在内耳耳蜗前感觉区的形成过程中发挥着
关键作用[6,7]，并且 Sox2持续性地标记前感觉和感
觉上皮 [ 8 ]。
3.1　内耳的发生
在小鼠耳蜗的发育中，首先是源自于外胚层靠
近前脑的一群细胞下陷形成听板，进而形成听窝，
在胚胎 8.5 d时形成一个囊状的听泡，蜗管位于听
泡最腹侧，于胚胎 11 d时形成，几乎同时蜗管的
最底层开始形成前感觉区，后者是螺旋器形成的基
础。此后又发生了前感觉区细胞命运的决定，毛细
胞、支持细胞、初级神经元、柱细胞等细胞的分
化、成熟，毛细胞和感觉神经元突触联系的建立，
以及出生后静纤毛束形成和功能成熟[3,6]。
在人类胚胎第 4周初，菱脑两侧的表面外胚层
在菱脑的诱导下增厚，形成听板，继而向下方间充
质内下陷，形成听窝，最后听窝闭合并与表面外胚
层分离，形成一个囊状的听泡。听泡初为梨形，以
后向背腹方向延伸增大，形成背侧的前庭囊和腹侧
的耳蜗囊，并在背端内侧长出一小囊管，为内淋巴
管。前庭囊形成三个半规管和椭圆囊的上皮，耳蜗
囊形成球囊和耳蜗管的上皮。这样，听泡及其周围
的间充质便演变为内耳膜迷路。胚胎第 3个月时，
膜迷路周围的间充质分化成一个软骨囊，包绕膜迷
路。约在胚胎第 5个月时，软骨囊骨化成骨迷路。
于是膜迷路完全被套在骨迷路内，两者间仅隔以狭
窄的外淋巴间隙[ 6 ]。耳蜗发育受到众多因素的调
3 4 生命科学 第23卷
节，任一环节出现异常都将导致机体听觉的异常。
因此，耳蜗发育过程中调节机制的研究对于预防和
治疗先天性耳聋有一定意义。
3.2　Sox2在耳蜗形成过程中的表达
耳蜗多种独特的细胞类型是由多能听泡前体细
胞的一小部分细胞分化而来，然后排列成高度精确
的细胞斑。在发育过程中有细胞外信号和细胞内信
号的相互作用，如 Sox2和 Eya1等细胞内因子介导
细胞外Notch信号和Hedgehog信号分别对前感觉特
异性的正、负效应影响。
S ox 2 在小鼠和鸡内耳发育中均有表达[9 ,1 0 ]，
Kiernan等[2]研究发现，其与感觉上皮的形成有关。
该基因的表达是内耳前感觉区形成所必需的，其表
达的缺失将导致内耳感觉器官及相应非感觉器官发
育的异常。另外，Sox2同 Atoh1一起参与了前感
觉区毛细胞分化过程。Neves等[11]研究发现，Sox2
与鸡的感觉神经祖细胞的自我更新状态和前神经元
特性相关，在其感觉神经元的神经发生区最先表
达。随着内耳发育的成熟，将不再表达于分化后
的神经元和毛细胞，但仍高表达于支持细胞[7 ,1 2]。
Sox2在支持细胞中的维持对于支持细胞向毛细胞的
转分化起着重要作用[13]。
3.2.1　Sox2在前感觉区形成中的作用
在内耳的感觉上皮，Sox2最初表达于毛细胞
和支持细胞的祖细胞[2 ,5 ,11 ]。Dabdoub等[7 ]通过实
验，检测了 Sox2在小鼠发育中耳蜗内的表达。在
胚胎 12.5 d，Sox2表达于内侧半蜗管的细胞带，通
过与前感觉区标记物 p27kip1(一种细胞周期抑制分
子)的表达对比，证实 Sox2在前感觉区表达，这些
细胞将会发育为螺旋器[7]。到胚胎 16 d，蜗管中
Sox2的表达带与发育中的螺旋器的位置相关。此
外，Sox2表达于位于临近发育中感觉上皮内侧缘的
Kolliker器官的细胞中。Mak等[8]指出在小鼠内耳感
觉上皮的发育过程中，Sox2最初表达于所有的前感
觉区域，随后表达于支持细胞和毛细胞直到胚胎
15.5 d，之后在毛细胞中的表达逐渐减少。Kiernan
等[14]发现，Notch信号通路中的 Jagged1分子是内耳
前感觉区确定所必需的。Dabdoub等[7]研究发现了
Sox2在前感觉区的表达也受到了Notch信号通路的
调节，尤其是该通路中的一个膜配体分子 Jagged1，
该分子的激活可以诱导 Sox2分子的表达。
最近一项研究指出，Sox2和转录辅激活因子
Eya1最初共同表达在听泡的腹侧壁，这一区域引起
前感觉谱系的发生。Eya1的缺失将导致感觉形成和
前感觉标记物的表达完全丧失，然而，Eya1缺乏，
虽然Sox2表达减少，但感觉形成和前感觉标记物的
表达不完全不存在，表明 Sox2可能通过与 Eya1类
似的途径调节前感觉特异性[15]。
Sox2分子表达量的多少会直接影响前感觉区形
成情况，以及之后的毛细胞分化等，直接影响了感
受器的发育。Sox2表达的调节牵涉多个分离的组织
特异性增强子。Lcc和 Ysb都是 Sox2调控的等位基
因，在 Sox2中耳的特殊转录才被允许[2]。Kiernan
等[2]证明，这两个等位基因小鼠突变体——lcc和ysb
表现出听觉和平衡觉损伤。lcc/lcc突变小鼠完全不
表达 Sox2，未能建立前感觉区，毛细胞及支持细
胞不能分化。ysb/ysb小鼠仅能表达少量的Sox2，呈
现出异常发育，伴有分裂的和极少数的毛细胞。由
于内耳畸形和神经上皮损伤，纯合子小鼠表现出严
重的听力损伤(ysb小鼠)或者是全聋(lcc小鼠)，也会
有旋转行为。
3.2.2　Sox2与Atoh1的相互作用
在螺旋器中，Sox2的表达在将来分化为毛细
胞的细胞中下调，而在将来分化为支持细胞的细胞
中仍然维持，这些支持细胞包括内指状细胞、内柱
细胞、外柱细胞、外指细胞和汉森细胞 [ 7 ]。
Sox2在毛细胞分化开始时表达下调，同时毛
细胞分化开始的标记分子Atoh1在同一细胞中表达上
调，这种现象被认为是Sox2与Atoh1之间相互拮抗
作用的结果。人为使 Sox2在细胞中过表达，导致
了毛细胞形成减少，而Atoh1的过表达则使毛细胞
生成数量增加，表明 Sox2可能参与抑制毛细胞发
育。Atoh1在表达 Sox2的细胞中过表达则导致了
Sox2表达下调和毛细胞形成，共表达Sox2和Atoh1
的细胞仅有 50%最终发育形成了毛细胞。这些结果
都表明了Sox2和Atoh1之间的相互拮抗作用在毛细
胞正常形成中发挥重要作用[4,7]。
有研究证实，Sox2对Atoh1表达的抑制是通过
诱导位于其下游的Prox1表达而实现的。Prox1是一
种表达于发育中感觉上皮细胞的同源结构域转录因
子，该转录因子在耳蜗腹侧与Sox2的表达重叠，而
在 lcc/lcc小鼠胚胎 15 d时没有发现 Prox1的表达，
而在野生型小鼠，此时正是 Prox1开始表达的时
间。另外，在发育中感觉上皮细胞中转染 So x2 -
nucEGFP，转染后细胞中 Prox1的表达均上调，而
仅转染了 nucEGFP的细胞则不表达Prox1，这些结果
3 5第1期 陈道森，等：Sox2 在内耳发育中的作用
都说明Sox2是Prox1表达所必需的，Sox2是Prox1的
上游分子。又通过分别向细胞中转染Prox1-nucEGFP，
发现转染细胞几乎都出现了毛细胞分化障碍，同时
Prox1也可抑制Atoh1的表达。因此，Sox2与Atoh1
在耳蜗毛细胞分化时的相互拮抗作用至少部分是通
过 Prox1实现的。
Sox2与Atoh1在前感觉区细胞中的相对含量决
定了发育为毛细胞的细胞数量的多少，以及毛细胞
的性质。当 Sox2/Atoh1比值增加时，较多的Atoh1
被 Sox2抑制，毛细胞形成的数量减少。较低水平
的Sox2将导致早熟的毛细胞分化和过多内毛细胞产
生[7]。过多或过少的毛细胞形成都将导致听觉感受
器功能的异常。
3.3　Sox2对前庭发育的影响
前庭和耳蜗虽然所执行的功能不同，但是它们
却拥有相同的基本细胞组成：感觉毛细胞和相应的
支持细胞。有研究表明毛细胞和支持细胞都源自于
相同的前体细胞。但前庭处前庭前体细胞是否同耳
蜗中前体细胞一样都来自于前感觉区还不是很清
楚，但是从Kiernan等的研究中可以看到，由于Sox2
在胚胎早期内耳的六个感觉区均表达，前庭感觉器
官的形成也受到了 Sox2表达的影响。在 lcc/lcc小
鼠，所有 3个感觉脊的结构基础壶腹缺失，半规管
呈现出不发育，球囊和椭圆囊也非常小。对于内耳
中表达低水平 Sox2的 ysb小鼠，其前外壶腹缺失，
各半规管截短，椭圆囊内几乎没有毛细胞[2 ]。
Sox2在耳蜗发育中的缺乏或表达减少等异常表
达出现，则会严重影响耳蜗以及整个内耳的发育。
当 Sox2缺失时，将导致毛细胞、支持细胞的完全
缺失，导致内耳形成障碍，听觉丧失和平衡觉障碍
的发生。
3.4　Sox2对耳蜗神经元形成的影响
S o x 2 在神经发生过程中发挥着作用。在人
类，Sox2 的突变将引起感觉神经性耳聋。并且，
通过对小鼠进行的功能缺失实验显示Sox2对耳蜗前
感觉形成是必需的。
在耳蜗中，螺旋神经节神经元在听觉传导中起
着关键性的作用，将内耳机械感受毛细胞产生的声
音信号传递给脑干的蜗神经核，从而使外界的声音
信号被感知。有研究已经证实前神经基本螺旋 -环 -
螺旋转录因子Neurogenin1 (Neurog1)和NeuroD1在
听泡衍生的内耳感觉神经元的形成中起着必要的作
用，Puligilla等[16]证实了耳蜗中非感觉上皮细胞的神
经感受性，不论是Neurog1还是NeuroD1的异位表
达都导致了神经细胞形成的结果。此外，Puligilla
等[16]采用功能获得和功能丧失实验研究Sox2在螺旋
节神经元形成中的作用，指出Sox2的过表达导致神
经元的产生，表明Sox2对非感觉上皮细胞的神经元
命运有足够的诱导作用，并且结果显示，Sox2同
Neurog1 和NeuroD1一起对耳蜗非感觉区的神经元
起作用。
4　展望
S o x 2 在内耳发育中起关键性作用。首先，
Sox2与感觉神经祖细胞的自我更新状态和前神经元
特性相关，是前感觉祖细胞的早期标志。其次，
Sox2在毛细胞和神经元终极分化后的缺失以及随支
持细胞的分裂而维持，提示Sox2可能是毛细胞损伤
后再生的关键元素。哺乳动物内耳毛细胞是一种不
可再生细胞，由于各种因素导致的毛细胞损伤都将
是永久性损伤[17,18]，使感音性耳聋成为了一个不可
逆的过程，弥补丢失的毛细胞是惟一的治疗方法，
常用的方法有内耳干细胞移植、非感觉细胞的转分
化以及诱导毛细胞前体细胞增殖。对Sox2的研究与
检测，可能用于寻找毛细胞前体细胞及诱导毛细胞
前体的增殖，有利于毛细胞损伤后修复，可能成为
治疗各种原因导致毛细胞丢失引起的耳聋的治疗切
入点。
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