全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第17卷 第1期
2005年2月
Vol. 17, No.1
Feb, 2005
胚胎干细胞诱导分化的研究进展
赵　明，任彩萍﹡
(中南大学肿瘤研究所，长沙 410078)
摘　要：胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)因其具有自我更新能力和发育的多能性，成为当前医学
研究的热点。ESC不但可以自发分化，而且在诱导因素作用下可以定向分化为某一种特定的成熟细胞。
因此，ESC在移植医学、发育生物学等领域有着广阔的应用前景。本文对几种定向诱导ESC分化的策
略进行了综述。
关键词：胚胎干细胞；诱导分化；细胞因子
中图分类号：Q813; Q254　　文献标识码：A
The progress in studies on induced differentiation of embryonic stem cell
ZHAO Ming, REN Cai-Ping*
(Cancer Research Institute, Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: Embryonic stem cell (ESC) has self-renewal capability and developmental pluripotency, which makes
it a hot spot of current medical research. ESC can differentiate spontaneously, while it also can differentiate into
a certain kind of mature cells under induction. Therefore, ESC can be used in many fields such as transplanta-
tion medicine, developmental biology and so on. This review summarizes several strategies that can be used for
inducing ESC to differentiate specifically.
Key words: embryonic stem cell; induced differentiation; cytokines
文章编号 ：1004-0374(2005)01-0019-06
收稿日期：2004-04-22；修回日期：2004-06-20
基金项目：国家自然科学基金项目(30200140)
作者简介：赵　明(1980—)，男，硕士生；任彩萍(1972—)，女，副教授，*通讯作者。
胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)是从早期
囊胚的内细胞团(inner cell mass, ICM)分离出来的一
种多能细胞系；它能在体外长期不断自我更新，并
保持多向分化潜能，可以分化为内、中、外三个
胚层的几乎所有类型细胞。自1981年Evans和Martin
用不同的方法首次成功分离得到小鼠ESC以来，小
鼠ESC成为近20年人们用来研究发育分化、基因
表达调控、基因治疗等最理想的模型，并且有大量
研究表明，小鼠ESC可以在体外被诱导分化为绝大
多数类型的成体细胞。1998年，Thomson 等[1]首
次成功分离并建立人胚胎干细胞系，由此掀起了全
球范围内的ESC研究热潮，产业化的前景初见端
倪。人ESC不但提供了一个研究人类自身发育分化
的良好机会，而且如果人ESC能像小鼠ESC一样可
以在体外诱导形成各种成体细胞，那么利用这些诱
导分化形成的成熟细胞将有可能进行细胞和组织替
代治疗包括糖尿病、帕金森氏病、早老性痴呆、
心血管疾病和肿瘤等多种目前临床上难以治愈的
疾病。
1　胚胎干细胞的生物学性质
ESC具有与早期胚胎细胞相似的形态结构：细
胞体积小，核大，核浆比高，有一个或多个明显
的核仁。在体外分化抑制性生长时，ESC呈克隆状
生长，细胞界限不清，紧密聚集在一起，形似鸟
巢，边缘清晰。未分化的人ESC表面SSEA-3、
SSEA-4、TRA-1-60、TRA-1-81等呈阳性，而未
分化的小鼠ESC表面仅SSEA-1抗原阳性。未分化
ESC表达高水平的端粒酶、碱性磷酸酶、转录因子
·评述与综述·
20 生命科学 第17卷
Oct-4；当ESC分化时，碱性磷酸酶表达呈弱阳性
或阴性，表面抗原及Oct-4表达发生改变。ESC具
有自我更新能力和多向分化潜能，一旦脱离饲养层
细胞且培养基中无LIF(leukaemia inhibitory factor, LIF)
等分化抑制剂存在的情况下，ESC会自发分化形成
由分化细胞和未分化细胞组成的复合体——拟胚体
(embryoid body, EB)，它包含了三个胚层在内的所
有组织细胞。
研究表明，ESC保持不断自我更新能力与多种
转录调节因子有关。LIF是人们最初认识的因子，
其通过LIF-gp130-Stat3信号途径调节鼠ESC保持自
我更新和全能性。LIF可与ESC表面低亲和力LIF
受体(LIFR)结合，使其活化成为高亲和力受体，后
者再与细胞因子亚单位gp130结合形成LIFR/gp130
复合体，该复合体进一步活化Ras、细胞外调节激
酶1/2(extracellular regulated kinase1/2, Erk1/2)、Ja-
nus激酶(Janus kinase, Jak)及信号转导子和激活子转
录因子3(signal transducer and activator of transcrip-
tion 3, Stat3)，从而抑制鼠ESC分化 。LIF单独作
用不能完全抑制ESC的分化，并且对于人ESC，LIF
不能发挥同样的抑制作用。Oct-3/4是未分化的ESC
自身表达的表面抗原，它们也具有抑制ESC分化的
作用，但是其作用机制仍需依赖LIF-gp130-Stat3信
号途径[2]。此外，研究发现，nanog因子作为一种
同源结构蛋白在多潜能ES和EG细胞中表达，当细
胞发生分化时表达下调。nanog可以抑制ESC分
化，而不依赖LIF-gp130-Stat3信号途径，在保持
ESC的全能性方面发挥重要作用。nanog的作用机
制目前尚未明确，其中一个可能的机制是转录抑制
促进分化的基因，如，GATA4和GATA6[3~4]。在
去除抑制分化的因素后ESC可聚集形成EB，EB又
继续分化成为许多特定的细胞系，如心肌细胞、造
血前体细胞、神经细胞、骨细胞等；但是这种分
化是自发不可调节的，且获得的是多种细胞的混合
物。因此，如何定向诱导ESC分化产生特定的、
成熟组织细胞的研究工作就显得尤为重要。
2　ESC的诱导分化
ESC的诱导分化是目前研究的热点，人们通过
不同的途径来实现这个目的。目前主要包括：外源
性生长因子诱导ESC分化、转基因诱导ESC分化、
通过将ESC与其他细胞共培养的方式诱导ESC分化等。
2.1　细胞/生长因子诱导ESC分化
目前在发育学方面研究比较深入的诱导因子主
要有：维甲酸(retinoic acid，RA)、骨形态发生蛋
白(bone morphogenetic proteins, BMPs)、成纤维细
胞生长因子(fibroblast growth factors, FGFs)等。
2.1.1　RA诱导ESC分化　RA是一种在脊椎动物中
具有广泛生物学活性的分子，系维生素A的衍生
物，它可以影响脊椎动物的发育和许多类型细胞的
分化。RA包括两种同分异构体：全反式RA和9-
顺式RA。 RA的细胞内信号转导通过两类核受体：
RARs(retinoic acid receptor)和RXRs(retin id X
receptors)实现。RARs可被全反式RA或9-顺式RA
激活；而RXRs仅能被9-顺式RA激活。RARs和
RXRs都可以形成同源二聚体并与细胞核内靶基因的
反应元件(RAR response element, RARE; RXR response
element, RXRE) 结合，进一步激活靶基因转录。此
外，RXRs还可以和RARs形成异源二聚体，而且
这种异源性嵌合体与RAR结合能更加有效地激活
靶基因转录。R A的靶基因包括：早期反应基因
(Hoxa1、Hoxb1、Rex1)和晚期反应基因(CRABP
Ⅱ、RARβ、lamininβ1、Collagen typeⅣ 及
组织纤溶酶原激活物)。RA不但可以通过经典的信
号转导途径诱导ESC分化，还可以抑制LIF信号促
进ESC分化。 Tighe等[5]发现RA能使LIF活化LIFR/
gp130受体的能力受到抑制，进而降低了ESC内部
LIFR和gp130的酪氨酸磷酸化的水平，继而降低了
Jak活性，使之对Stat3的酪氨酸磷酸化作用下降，
导致活化的Stat3水平降低，从而阻止了LIF活化
ESC自我更新的信号通路，促进ESC分化。
RA常被用来进行诱导多潜能干细胞向神经细胞
分化的研究。Strübing等[6]研究显示，BLC6和D3
ESC自发分化产生的神经细胞只占EB的15%~30%，
而用RA处理后EB中几乎全部细胞分化成神经细
胞。Schuldiner等[7]证实，用高浓度RA(10-6M)诱导
人ESC产生的神经细胞比未用RA处理的增加22%
(76%∶54%)。目前RA诱导ESC分化产生神经细
胞的机制仍未阐明。已有报道指出，FGF信号通路
在多种生物的胚胎神经发育过程中起关键作用[8]。
Wilson等[9]也证实，FGF信号可以通过抑制BMPs表
达，从而促进胚胎发育产生神经细胞。此外，Ying
等[10]发现，FGF信号是ESC发生神经特异性分化所
必需的。这些研究提示我们，RA诱导ESC向神经
细胞分化的机制可能与FGF信号有关。对RA诱导
ESC分化的信号转导机制的阐明将会使我们更清楚
地了解各种细胞因子、信号途径之间的相互联系，
2 1第1期 赵　明，等：胚胎干细胞诱导分化的研究进展
对转基因诱导分化研究有重要的指导意义。
2.1.2 　BMPs诱导ESC分化　BMPs是转化生长因
子b(transforming growth factor b，TGF-b)超家族
成员中最大的一族，通过调节多种基因活性，对中
胚层形成、左右对称、神经系统发生、体节和骨
骼发育、肢体形成及肾、胃肠、肺、牙齿的发育
等基本过程产生影响。BMPs信号作用于跨膜丝/苏
氨酸激酶受体(Ⅰ型和Ⅱ型受体)，形成两种受体的
异源二聚体。Ⅱ型受体可以磷酸化Ⅰ型受体，进一
步使Smad蛋白磷酸化。Smad蛋白在将BMPs信号
由细胞膜传递至细胞核的过程中起关键作用。磷酸
化的受体调节型Smad(receptor-regulated Smad, R-
Smad)从膜受体上脱离，结合共同型Smad(common
Smad, C-Smad)后进入细胞核。在核内，Smad异
源二聚体在其他DNA结合蛋白的参与下作用于特异
的靶基因，发挥转录调节作用。在体内，BMPs可
以诱导心脏转录因子Nkx2.5、锌指转录因子GATA
家族、心脏特异性蛋白，如心室肌球蛋白重链异位
表达。此外，BMPs还通过MAPKK途径诱导ESC
向心脏的分化，在这一通路中MAPKK激酶TAK1起
到关键作用，但其具体机制尚未阐明。BMPs家族
中，BMP-2和BMP-4在诱导ESC分化中发挥着重
要作用。Kramer等[11] 研究发现BMP-2以时间依赖
的方式增加EB向软骨细胞分化，即在EB悬浮培养
2~5日时加入BMP-2可以诱导其分化，而在EB悬
浮培养0~2日或5~9日时加入BMP-2不产生作用。
Pera等[12]证明BMP-2诱导的内源性信号抑制ESC向
神经细胞分化，但利用BMP-2的拮抗剂noggin可以
诱导ESC分化产生神经细胞。与BMP-2不同，BMP-
4主要诱导ESC向造血系统分化。Li等[13]用猴ESC
进行体外实验发现，将BMP-4加入ESC培养体系
中，分化产生的造血前体细胞集落增加了17倍。
Chadwick等[14]证明了BMP-4与造血细胞因子结合可
以促进人ESC向造血系统分化。此外，Xu等[15]的
实验显示BMP-4还可以诱导人ESC分化成为滋养层
细胞。以上实验虽然证明了BMPs可以诱导ESC分
化，但是其诱导的具体机制仍未阐明，如果能够深
入了解其中的信号转导途径、基因的表达变化，将
有助于寻找最佳诱导方案。
2.1.3　FGFs诱导ESC分化　FGF-2是纤维母细胞生
长因子家族成员，通过细胞表面的FGF受体(FGF
receptor, FGFR)调节机体的生长和发育。FGFR属
于酪氨酸激酶受体家族的一类，至少有5个成员，
其中FGFR-1和FGFR-2是FGF-2的高亲和力的受
体。FGF-2诱导的信号转导是正常细胞生长分化所
必需的，参与血管新生、胚胎发育、骨骼形成等
生理过程。FGF-2通过肝素硫酸盐蛋白多糖结合到
FGFR上，导致该受体内在的酪氨酸激酶活性增
强，进一步与具有Src原癌基因家族同源区(SH2)的
蛋白结合，这些蛋白的酪氨酸残基被磷酸化，分别
激活不同的信号传导途径。实验表明FGF-2处理
ESC，导致ESC内的转录因子Nkx2.5和d-Hand表
达增强，促进ESC向心肌细胞分化。Dell’Era等[16]
比较了表达FGFR-1阳性和FGFR-1阴性的ESC分化
产生心肌细胞的能力，结果显示来自FGFR-1阳性
ESC的EB，有90%细胞分化为心肌细胞；而来自
FGFR-1阴性ESC的EB，仅10%左右细胞分化为心
肌细胞。由此可见，FGFR-1对于体外诱导ESC分
化为心肌细胞是必需的，FGF/FGFR信号途径在体
外心脏发育中发挥重要作用。此外，有研究表明
FGF-2在某些情况下也可以诱导ESC向神经系统分
化。在无血清培养基中加入FGF-2已经被用来诱导
富集nestin阳性的神经前体细胞和神经元[17]。Kuo
等[18]通过诱导猴ESC向神经细胞分化显示：将EB
在无血清的ITSFn培养基(DMEM/F12培养基中添加
5 ug/ml胰岛素、50 ug/ml转铁蛋白、30 nM亚硒
酸钠和5 ug/ml纤维粘连蛋白)中培养，5~7日后加入
FGF-2，EB中出现大量神经球，免疫组织化学染
色显示多于70%的细胞表达神经特异性抗原nestin
和musashi1。Zhao等[19]实验显示，用包含FGF-2
的 ITSFn 培养基培养ESC得到的nestin阳性神经前
体细胞的比例高于RA诱导的比例(约为86.5±10.7%
∶63±7.6%)。FGF-3在原肠胚阶段的胚胎中表
达，FGF-3信号途径可以促进神经系统的发育，因
此利用FGF-3也可以诱导ESC向神经细胞特异分
化。对于FGF信号途径的研究还有待于进一步深
入，这对于诱导ESC神经特异性分化有重要意义。
2.1.4　其他细胞/生长因子或化合物　除以上几种主
要的诱导因子之外，其他一些细胞/生长因子或化合
物也能诱导ESC分化，如造血生长因子(hemopoietic
growth factor, HGF)可以增加ESC向中胚层分化，
最终产生心肌细胞、造血细胞等。用activin-A处
理分化5日的EB，在最终的分化产物中出现大量肌
细胞[20]。Sachinidis等[21]研究显示TGF-b可以调节
ESC向心肌分化。TGF-b 通过结合其受体能诱导
GATA、Nkx-2.5等心脏特异性转录因子表达，且
22 生命科学 第17卷
诱导产生的心肌细胞能表达心脏特异性蛋白和离子
通道。二甲亚砜(DMSO)作为细胞保护剂，也可以
促进ESC向胚胎心脏细胞分化，诱导表达GATA-4
和Nkx-2.5[22]。另外有报道指出，多种细胞因子共
同作用促进ESC特异性分化的效率更高。Li等[23]用
含有EGF、IGF-1和bFGF的培养基培养EB 10日，
观察到96%的细胞表达神经前体细胞特异性标志，
但需要说明的是，在应用这种策略时必须明确几种
细胞因子的诱导分化方向是一致的。
细胞因子诱导分化的方法虽然操作简便，但其
诱导产生的成熟细胞数量较少，而且纯度较低，不
利于细胞移植治疗。人们正尝试利用转基因的方法
配合外源性细胞因子的作用以获得更为有效的诱导
分化方法。
2.2　转基因方法诱导ESC分化
受生长因子诱导ESC分化的启发，人们开始尝
试利用转基因方法达到诱导ESC定向分化，而且越
来越多的研究表明转基因方法具有更大的应用前
景。它主要是利用基因转染技术使某个促分化基因
在ESC中过表达，从而调节ESC的分化。
转基因方法诱导ESC分化已经取得了较好的效
果。Vicario和Schimmang[24]报道，与添加FGF-2
因子相比较，利用单纯疱疹病毒作为载体将FGF-2
基因转入ESC中，诱导产生的神经细胞是前者的三
倍。Prelle等[25]研究胰岛素生长因子Ⅱ(insulin growth
factor,IGFⅡ)促进鼠ES细胞肌分化时发现，与未
过表达IGFⅡ基因的ES细胞对比，过表达IGFⅡ
基因的ES细胞，在早期阶段有高水平的骨骼肌
特异基因表达(myf5、myoD、myogenin); 在第7+7
日的EB中肌管形成，这些肌管排列成行并收缩；
在大约7+17日时出现更高密度的肌管。以上研究表
明IGFⅡ加速ES细胞向肌细胞分化是与改变了肌发
生相关基因(myf5、myoD、myogenin)的表达水平有
关。由此可见，过表达IGFⅡ是可以加速并增强
ES细胞分化的。
在生长因子诱导ESC分化过程中，细胞内的信
号转导通路发挥着具体的诱导作用，所以目前细胞
内的信号转导成分被视为诱导分化研究的焦点。通
过将某些信号转导成分的基因转入ESC中，可以有
效地诱导ESC特异分化。例如，Wnt基因参与BMP
的细胞内信号转导过程，当ESC过表达Wnt3容易
分化形成E B，并进一步向造血分化。此外，用
Wnt3转染COS7细胞，收集其上清培养EB可以明
显促进EB向造血分化，说明Wnt3在体外模型中能
增强造血发生[26]。
在寻找可以诱导ESC定向分化的基因时，人们
常常把目光放在与胚胎发育相关的基因上。例如，
POU转录因子家族最早是根据哺乳动物转录因子
pit-1、Oct-1和Oct-2与线虫的unc-86蛋白都能与
DNA的一段相同区域结合而归族。随着研究的深入，
相继发现Brn-3a、Brn-3b和Brn-3c三个密切相关的
POU转录因子家族成员。Brn-3a与线虫unc-86有同
源性，其C末端(POU区域)能够激活SNAP-25、
Neurofilament等神经细胞特异基因，从而促进神经
突起生长和建立新突触联系。谌宏鸣和谢富康[27]把
Brn-3a基因转染鼠ESC，研究其在诱导分化中的作
用，结果发现有70%细胞分化为具有明显的神经细
胞样突起的细胞，并表达神经细胞特有标记物神经
微丝重链/轻链(NFH+L)、神经元特异性烯醇化酶
(NSE)及突触蛋白(SY)，以及神经胶质细胞特有标
记抗原GFAP。该实验中ESC在Brn-3a的诱导下，
未经过神经干细胞就直接向神经细胞分化。发育相
关基因Pax4是胰岛β细胞发育所必需的转录因子，
将其转染ESC可使ESC向胰岛细胞分化明显增加[28] 。
以上的实验结果说明许多与发育相关的基因都具有
诱导ESC定向分化的潜能，将这些基因转染ESC，
可以获得很好的诱导效果。
2.3　细胞共培养的方法诱导ESC分化
ESC生长的微环境对ESC分化有很大的影响。
为了使ESC维持不分化状态，人们选择在鼠胚胎成
纤维细胞制作的饲养层上培养ESC，并在培养基中
添加LIF。 Kaufman等[29]证明人ESC与鼠骨髓细胞
系S17或卵黄囊内皮细胞系C166共培养，可以促
进人ESC向造血前体细胞分化。Mummery等[30]将
人的ESC与鼠血管内胚层样细胞(END-2)共培养，
在12孔板上大约有35%±10%的孔出现了搏动的区
域，而且诱导的心肌细胞具有正常心肌细胞的功能。
以上三种诱导方法并不是孤立的，它们可以有
机地结合起来。Kyba等[31]证明在ESC中条件表达
Stat5可以诱导造血分化，而将表达Stat5的EB置于
OP9基质细胞上培养，进一步增强了造血发生。这
种相互结合的诱导方法有着广阔的应用前景，但尚
未广泛开展，获得最佳的诱导方案是当前首要解决
的问题。
2 3第1期 赵　明，等：胚胎干细胞诱导分化的研究进展
3　结　语
ESC的定向诱导分化是ESC研究的主要方向，
它为今后临床上进行细胞移植治疗提供了充足且良
好的细胞来源，并且通过对诱导分化的研究可以揭
开人类自身发育的神秘面纱；但是迄今为止，仍然
未找到可以诱导生成大量较为单一细胞的方法。细
胞因子诱导方法虽然被广泛采用，但由于ESC自身
也可以分泌一些生长因子，影响诱导效果，而且细
胞因子方法诱导产生的特定细胞数量较少，纯度亦
不高，诱导特异性分化后还需要进行细胞筛选。转
基因诱导方法研究应用时间较短，在ESC中过表达
某一诱导分化的基因可以大大提高诱导分化的效
率，得到纯度较高的分化细胞，然而目的基因的稳
定转染却是摆在研究人员面前的一大障碍，而且转
染基因容易发生突变从而影响了整个ESC基因组的
稳定性。此外，诱导效率不高，寻找适合的共同
培养条件较为困难，使得细胞共培养方法目前尚未
得到广泛应用。
虽然目前还面临很多的困难，但我们相信，随
着新的发育相关基因的不断被发现，诱导ESC分化
方法的不断成熟，稳定高效转染ESC方法的建立，ESC
在组织工程等领域必将会有更广阔的应用前景。
[参　考　文　献]
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国际病毒生物学研讨会在上海生科院召开
2004年12月21日，由中科院上海巴斯德研究所主办的“国际病毒生物学研讨会”举行。这是上海
巴斯德研究所揭牌以来的首届学术研讨会。
中科院副院长陈竺院士、中科院上海生命科学研究院院长裴钢院士到会，法国驻沪总领事薛翰先生出
席了研讨会并致开幕辞。
陈竺院士在讲话中充分肯定了这次研讨会的重要意义，他说，我们要从SARS爆发中汲取教训。病
毒学的研究是无国界的，由中科院、上海市政府和法国巴斯德研究所共建的中科院上海巴斯德研究所为病
毒学研究搭建了一个独特的平台，它将汇集世界各地的高水平人才，促进国际间的合作，培养青年科学
家，在病毒学研究领域做出自己的贡献。中国科学院将对这一国际合作的新机构给予持续的支持。
裴钢院士代表上海生命科学研究院对研讨会的召开表示祝贺，他说，上海巴斯德研究所和正在筹建的
中科院马普计算生物学所作为上海生命科学研究院的两个新成员对促进国际合作、促进交叉学科的研究将
起到积极的推动作用。他强调，人才是关键，并表示上海生命科学研究院将全力支持上海巴斯德研究所。
　　法国驻沪总领事薛翰先生在致辞中说，2003年爆发的SARS给人们敲响了警钟，各国都加强了在公共
卫生领域的国际合作，刚刚成立的中科院上海巴斯德研究所即是中法在该领域合作的典范。他祝愿上海巴
斯德研究所首届学术研讨会成为一个良好的开端，为中法在公共卫生领域的合作研究做出积极的贡献。
此次研讨会的主要目的是探讨传染性疾病，尤其是病毒性传染性疾病的复杂性和多元性。100多位来
自国内相关科研机构、大学的专家及学生参加了研讨会。荷兰Eramus医学院Osterhaus教授、中科院上
海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所孙兵教授、德国马堡Philipps大学Klenk教授、中国国家
人类基因组南方研究中心主任赵国屏教授、美国Johns Hopkins大学医学院曹望森博士、美国California大
学郑永辉博士、美国生物医学研究西南基金会病毒免疫所周保罗教授、法国巴斯德研究所Schwartz博士、
美国哈佛大学戈宝学博士、瑞典Karolinska研究所丁波博士及美国哥仑比亚大学Lipkin教授在会上作了精彩
的报告。他们的报告引起了与会人员的极大关注，报告人与听众之间的交流非常活跃，这对我国在病毒
学领域的研究工作起到了重要的启发和借鉴意义。
此次学术研讨会得到了中科院、上海市科委和法国驻沪总领馆的支持和资助。
　　　 　 　　 　 　　　(中国科学院上海巴斯德研究所供稿)
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