全 文 ：第24卷 第7期
2012年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 7
Jul., 2012
文章编号：1004-0374(2012)07-0646-07
组蛋白去甲基化酶1在干细胞增殖与分化中的调控作用
闫红杰1,2，齐　晖2，王云帅1,2，李富荣1,2,3*
(1 暨南大学第二临床医学院(深圳市人民医院)普外科，深圳518020；2 暨南大学第二临床医学院
(深圳市人民医院)干细胞与细胞治疗实验室，深圳518020；3 深圳市老年医学研究所，深圳518020)
摘　要：表观遗传学在干细胞的分化与成熟过程中扮演着重要的角色。其中发现组蛋白去甲基化酶
1(LSD1)可以动态地调节组蛋白的甲基化状态，进而调控基因转录的激活和抑制以及 X染色体失活等过程，
LSD1在肿瘤干细胞、胚胎干细胞、神经干细胞及诱导多能干细胞中均有表达，并影响这些干细胞的增殖
和分化过程。就 LSD1在干细胞增殖与分化中的调控作用的研究进展进行综述。
关键词：组蛋白去甲基化酶 1；干细胞；增殖；分化；调控
中图分类号：Q813; Q254 文献标志码：A
The regulatory role of LSD1 in self-renewal and differentiation of stem cells
YAN Hong-Jie1,2, QI Hui2, WANG Yun-Shuai1,2, LI Fu-Rong1,2,3*
(1 Department of General Surgery, The Second Clinical Medical College (Shenzhen People’s Hospital), Jinan University,
Shenzhen 518020, China; 2 Laboratory of Stem Cell and Cellular Therapy, The Second Clinical Medical College
(Shenzhen People’s Hospital), Jinan University, Shenzhen 518020, China; 3 Shenzhen Institute of Gerontology,
Shenzhen 518020, China)
Abstract: Epigenetics plays important roles in differentiation and maturation of stem cells. By adjusting
dynamically the methylation status of histone, histone lysine specific demethlase 1 (LSD1) regulates activation and
inhibition of gene transcription, as well as inactivation of X chromosome. Researches demonstrate that LSD1
expresses in cancer stem cells, neural stem cells and induced pluripotent stem cells, and also affects the proliferation
and differentiation of these stem cell. Here, we will review the recent advances of LSD1’s regulatory roles in these
stem cells.
Key words: LSD1 ; stem cells; proliferation; differentiation; regulation
收稿日期：2012-03-29； 修回日期：2012-05-17
基金项目：国家“973”前期专项(2004CCA01500)；
广东省自然科学基金项目(6027540)；深圳市科技计划
项目(201001005)
*通信作者：E-mail: frli62@yahoo.com
组蛋白翻译后存在多种化学修饰，包括甲基化、
乙酰化、磷酸化和泛素化等，这些组蛋白的翻译后
修饰调节着染色质的结构和动态，并招募效应因子
组合到特定的基因位点。它们调节不同的染色质修
饰过程，从转录到 DNA复制和修复工作以及染色
体凝集。组蛋白的翻译后修饰之间能相互影响、相
互作用，形成一个复杂的调控体系，这些不同的修
饰又被称为 “组蛋白密码”。组蛋白甲基化和组蛋白
乙酰化、磷酸化、泛素化一样是一个动态的过程。
组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 1(lysine specific
demethlase 1, LSD1)是一个 FAD依赖性胺氧化酶，
它能够特异性脱去单甲基化和二甲基化 H3K4和
H3K9位点上的甲基基团。最新研究发现，LSD1
参与干细胞的增殖与分化调控过程，本文就 LSD1
调控干细胞增殖和分化的研究进展做一综述。
1　LSD1的结构和生物学特性
LSD1又名 KDM1，属于胺氧化酶家族成员。
序列分析显示 LSD1含有一个 N端 SWIRM (Swi3p、
Rsc8p and Moira)结构域，其功能是作为蛋白 -蛋白
相互作用的模体 (motif)；一个 C端 FAD依赖的胺
闫红杰，等：组蛋白去甲基化酶1在干细胞增殖与分化中的调控作用第7期 647
氧化酶 (amine oxidase like, AOL)结构域，具有催化
活性；中心定位一个 Tower结构域，Tower结构域
的缺失突变能使 LSD1丧失活性。在体外，LSD1
可以与 CoREST、BHC80、HDAC1/2 等蛋白形成复
合物。LSD1和 CoREST结合的复合物 (图 1a)可
使核小体底物去甲基化，在细胞中 CoREST还能使
LSD1更稳定 [1]。组蛋白 H3的 N末端能与 LSD1的
胺氧化酶结构域紧密结合，并与 FAD结构域毗邻。
序列分析显示，LSD1属于胺氧化酶家族，其依赖
FAD催化氧化反应产生一个甲醛和一个去甲基化的
赖氨酸残基以去除甲基基团 (图 1b)。在 FAD的参
与下，LSD1在体外可以特异性去除组蛋白 H3第 4
位赖氨酸 (H3K4)的二甲基和一甲基修饰，在体内
则可以去除 H3K9的二甲基和一甲基修饰，LSD1
的丢失会导致 H3K4甲基化形式的堆积 [2-3]。
在体内 LSD1存在于组蛋白去乙酰化酶复合物
中，其活性受去乙酰化酶的调节，组蛋白去乙酰化
酶 HDAC1可以激活 LSD1的活性。LSD1是通过
胺氧化反应结合在组蛋白底物上的 -CH基团上的，
组蛋白 H3尾部的共价修饰也会影响 LSD1的活性，
组蛋白 H3的过乙酰基化能抑制 LSD1的去甲基化
酶的活性，H3上的精氨酸 (R)甲基化对 LSD1活性
的影响依赖于精氨酸的位置， H3S10的磷酸化能使
LSD1丧失活性。组蛋白 H3的 N端表观遗传修饰中
唯一对LSD1活性没有影响的是H3K9的甲基化 [4-5]。
由于 LSD1催化结构域和胺氧化酶家族成员序列和
结构上的高度相似性，单胺氧化酶抑制剂 (MAO)
可通过与高浓度 FAD的不可逆性共价结合发挥作
用 [6-7]。如 pargyline 和 tranylcypromine 可以抑制
LSD1，但其选择性和效力较低 [8]。tranylcypromine
苯环的化学替代物可以大大提高这类 LSD1抑制剂
的强度和特异性。高通量筛选 propargylamine或环
丙胺 (cyclopropylamine)部分构建的复合化学物可
能会使 LSD1抑制剂的抑制作用增强 [9]；但这些单
胺氧化酶抑制剂会诱导体内产生大量毒性物质，使
体内 LSD1功能研究工作变得困难和复杂 [10]。
全基因组扫描发现 LSD1能和很多启动子结合，
组蛋白 H3和 H4赖氨酸上的甲基化既可以激活，
也可以抑制基因转录，这取决于甲基化的位置和程
度 (单、双或三甲基化 )[11-12]。H3K4甲基化通常被
认为是基因的活化信号，LSD1通过对 H3K4的去
甲基化，使得 DNA甲基转移酶 (DNMTs)的正调控
A：LSD1与CoREST复合物结合[15]；B：LSD1的作用机制[16]
图1 LSD1结构和功能
生命科学 第24卷648
因子 DNMT3L能够与未甲基化的 K4位点结合，促
进 DNMTs的表达，引起 DNA重新甲基化 (denovo-
methylation)，从而导致基因转录抑制 [13]。LSD1与
雄激素 /雌激素受体结合后，能使 H3K9去甲基化，
引起激素受体依赖的基因转录激活 [14]。ChIP 实验
显示，LSD1在前列腺特异性基因 (PSA)的启动子区
域与雄激素受体形成复合物并诱导基因表达。RNAi
介导的 LSD1基因沉默能抑制雌激素受体与 LSD1
依赖的基因表达 (如 TFF1和 GREB1)，在 LSD1基
因沉默的细胞中，RNAi介导的组蛋白 H3K9甲基
化转移酶 RIZ1、ESET和 EU2HMTase1 的基因沉默
能解除这些基因表达的抑制，说明在与雌激素受体
结合的条件下，LSD1也能使 H3K9Me2 去甲基化，
激活基因表达 [14]。
2　LSD1在干细胞增殖与分化过程中的调控作用
2.1　LSD1对胚胎干细胞(ESCs)增殖与分化的调控
LSD1是一个母源性转录因子，卵细胞中 LSD1
的转录物在胚胎基因组激活 (ZGA)过程中消失，然
后在囊胚期又恢复到卵细胞中的转录水平 [17]，LSD1
可能对胚胎发育至关重要。 应用 LSD1的抑制剂
Bisguanidine 1c抑制 LSD1活性后，小鼠胚胎细胞
中的 Oct4 (POU5F1)基因表达上调，且胚胎的发育
阻滞在 4细胞期，进一步研究发现这种阻滞作用是
不可逆的，提示 LSD1在早期胚胎发育过程中可能
起着重要的作用 [18]。LSD1DE TOWER结构域可以
与多种蛋白相互作用，这些蛋白能够调控 LSD1的
活性与特异性。 Nicholson等 [19]研究了一种 LSD1
的等位基因，该基因的 TOWER结构域包含两个突
变点，导致 LSD1活性下降，并且与绑定蛋白作用
的能力也下降。含有 LSD1突变基因纯合子的小鼠
在围产期会死于心脏发育不全，多数有室间隔缺损。
此项研究表明，LSD1对小鼠胚胎期的心脏发育非
常重要。LSD1的 mRNA和 LSD1蛋白的表达水平
在未分化的人 ES细胞中较高，而在细胞分化过程
中，它们的表达水平逐渐下降，这表明 LSD1可能
参与维持 ES细胞的多能性。
敲除人 ESCs细胞中 LSD1的表达，可引起人
ESCs细胞分化。全能性因子OCT4、SOX2、NANOG
的表达水平有所下降，但下降率未超过 50%，而
调控内中胚层细胞谱系的几种重要的基因，如
FOXA2、EOMES、BMP2和 SOX17的表达明显上
调 [20]。同时 LSD1表达下调也会引起人 ESCs细胞
增殖能力的下降。这些内中胚层生长因子 FOXA2、
EOMES和 BMP2已被证实包含二价染色质区域
(bivalent chromatin domain)[21-23]，ESCs分化成人体
的器官细胞的能力与生长因子调控区的二价染色质
区域有关。这些二价染色质区域包含 H3K4二 /三
甲基化和 H3K27三甲基化标记物 [24-25]，在细胞分
化过程中可维持相关基因的激活表达状态。用
CHIP 实验分析显示，LSD1 的缺失与 FOXA2、
EOMES和 BMP2启动子区 H3K4双 /三甲基化水
平的显著增加有关 [20]。Shao等 [18]也发现敲除果蝇
胚胎中的 LSD1，可引起组蛋白 H3K4 高度甲基化
和基因表达异常，最终导致胚胎的死亡。体外条件
性敲除小鼠 ESCs中的 LSD1，相应的外胚层显示
出 CoREST蛋白的减少和相应的 HDAC活性下降，
导致组蛋白 H3K56乙酰化增加，但 H3K4没有发
生甲基化 [26]。在小鼠胚胎中植入 LSD1缺陷基因后
的分析表明，LSD1仅表达和作用于胚胎外胚层 [26]。
LSD1缺失会导致多个基因表达异常，编码鼠短尾
突变体表型的基因是中胚层分化的关键调节因子，
也是 LSD1的直接靶基因，在 LSD1基因缺陷的小
鼠胚胎发育的第 6.5天过表达。因此，作为 LSD1/
CoREST/HDAC复合物的一部分，LSD1是胚胎早
期发育过程中的关键调节因子 [26]，但 LSD1对
ESCs细胞中 H3K4甲基化调控的具体机制仍然存
在争议，有待进一步的研究。
由于骨形态发生蛋白 2(BMP2)在 LSD1沉默的
人 ESCs细胞中表达明显上调，用其产物处理人 ESCs
细胞后会产生一种不同的细胞表型，与 LSD1沉默
产生的细胞表型相似。BMP2处理后也会引起内中
胚层基因表达上调。全基因组表达分析显示，BMP2
处理人 ESCs细胞后会影响多基因的表达，但只有
约四分之一的基因表达变化与敲除 LSD1后引起的
变化相似 [20]。这表明 BMP2通路在一定程度上可
介导人 ES细胞中 LSD1的沉默效应，但不能影响
LSD1沉默后所引起的一些重要基因的表达。
此外，敲除 LSD1的表达后，增殖的人 ESCs
细胞中出现含有大量细胞质的扁平状细胞。对这些
扁平的细胞亚群用 FOXA2特异性抗体和 OCT4抗
体进行免疫荧光细胞分选，可观察到在 LSD1沉默
的细胞中约 25%的细胞 FOXA2阳性，约 12%的
细胞显示 FOXA2和 OCT-4双阳性 [20]。分化的细胞
亚群能够表达全能性因子，表明 LSD1可能直接参
与调控分化基因的表达如 FOXA2，从而间接导致
全能性因子表达下降。
转录因子和染色质修饰因子对细胞生长过程中
闫红杰，等：组蛋白去甲基化酶1在干细胞增殖与分化中的调控作用第7期 649
的编程和重编程过程具有重要作用 [27-28]。转录因子
通过绑定到增强子和招募活化因子以及染色质修饰
酶上来促进转录起始过程 [29]。 Whyte等 [30]研究发
现，LSD1在小鼠 ESCs分化过程中可使多能性基
因的增强子失去作用，从而关闭多能性基因的表达。
这主要通过 LSD1占据 ESCs中重要的转录因子 (如
Oct4、Sox2、 Nanog 和 Mediator)的增强子部位和核
心启动子区。抑制 LSD1的活性后，几种关键的外
胚层基因被活化，但 ESCs中的多能性基因并不能
完全抑制，ESCs特异性增强子也不能进行与分化
相关的组蛋白去甲基化事件。这一结果提示在缺乏
LSD1时，分化程序能被诱导，但 ESCs的多能性
基因没有被完全沉默。这些增强子区证实包含
H3K4二 /三甲基化和 H3K27三甲基化标记物的二
价染色质区域。
REST调控胚胎干细胞全能性的作用一直存在
争议 [31-32]，然而，Yamada等 [33]报道 REST参与小
鼠 ESCs细胞的早期分化过程，而非维持它的细胞
全能性。RCOR2是 LSD1复合物的一个亚基，调控
胚胎干细胞的属性。Yang等 [34]研究报道了 RCOR2
可在 ESCs中高表达并与 LSD1形成复合物促进其
核小体去甲基化。 敲除 ESCs中的 RCOR2会抑制
ESCs的增殖，还严重损害其多能性。另外，LSD1
招募到靶基因上存在几种潜在的机制，但有报道
称这种招募过程不能被转录抑制因子 REST 调
节 [20]。CHIP实验显示 REST不会占领人 ESCs中
LSD1的靶基因 FOXA2、EOMES和 BMP2，但会
占领 SNAP25基因的启动子区。 为了全面了解未分
化的胚胎干细胞中绑定在 LSD1上的基因，用
CHIP检测分析，绑定在 LSD1上的基因共有 2 144
个，其中包括已鉴定出的靶基因 FOXA2、EOMES
和 BMP2。但是敲除人 ESCs细胞中的 LSD1，这些
绑定基因中表达水平发生明显变化是非常少的，表
明人 ESCs细胞的分化表型主要由 LSD1几种重要
的直接靶基因来决定。
总之，LSD1对 ESCs细胞的调控作用的具体
机制仍不明确，还存在很多争议，需进一步研究。
2.2　LSD1对神经干细胞增殖的调控
组蛋白去甲基化酶 LSD1可在神经干细胞中表
达，并对神经干细胞的增殖起着重要的调节作用，
抑制 LSD1活性或敲除 LSD1会大大降低神经干细
胞的增殖能力。Jie等 [35]早期研究发现斑马鱼胚胎
中神经细胞的发育与 LSD1有关，沉默 LSD1的表
达会抑制胚胎干细胞活力，胚胎中神经细胞数量也
会减少。Sun等 [36]利用免疫荧光分析了 LSD1在神
经干细胞核中的表达，发现无论是化学因素抑制
LSD1的活性还是 siRNA敲除 LSD1的表达，都会
导致神经干细胞增殖能力的显著下降。另外，孤核
受体 (TLX)在神经干细胞的增殖和自我更新过程中
也发挥着致关重要的作用 [37]。TLX是一种重要的
神经干细胞调节因子，LSD1被核受体 TLX招募到
靶基因 p21和 pten的启动子上也抑制这些基因的表
达，这些基因是细胞增殖的调节者。LSD1通过与
TLX交互作用而影响神经干细胞的功能。经 siRNA
敲除 LSD1的表达或给予 LSD1抑制剂 pargyline和
tranylcypromine，都会引起成鼠野生型大脑海马齿
状回细胞增殖的大幅减少 [36]。然而，LSD1抑制剂
对 TLX-/-的大脑细胞的增殖过程几乎不产生影响，
表明 LSD1是 TLX调节神经干细胞增殖过程的一
种重要的调节因子。LSD1随着 5-组蛋白脱乙酰基
酶被招募到 TLX下游靶基因 p21和 pten的启动区
来抑制 TLX靶基因的表达。LSD1的这种调节机制
能否为治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕
金森病提供一种新的治疗途径，还需要更多深入的
研究工作。
2.3　LSD1对诱导多能性干细胞(iPSCs)诱导的调控
从受精卵发育成一个完整的个体是一个编程的
过程，此过程在哺乳动物中被认为是不可逆转的。
2006年，Takahashi等筛选出四个胚胎干细胞相关
基因 (Oct4、Sox2、C-Myc和 Klf4)，将它们同时导
入小鼠皮肤成纤维细胞后，将其逆转到具有类似
ESCs全能性的状态。 这种细胞被命名为诱导多能
干细胞 (iPSCs)[38]。寻找可替代这些转录因子的物
质不仅能够加深我们对重编程机制的认识，对安全
诱导 iPSCs 在临床应用也是非常重要的。c-Myc对
iPSCs 的诱导并不是必需的，它可以从该过程中去
除 [39]；在体细胞重编程过程中，Oct4和 Klf4可以
分别被核因子 Nr5a2和 Esrrb取代 [40]。到目前为止，
Sox2只能被属于 SOX家族的转录因子 [37]或抑制
TGFB通路的小分子物质 [41]取代。
一些化学物质可以提高重编程效率，包括几种
表观遗传修饰剂，如 VPA、5-AZA、BIX-01294和
几个主要的信号转导通路抑制剂，如 CHIR99021、
PD0325901和 TGFβ受体抑制剂 [42]。维生素 C(VC)
通过抑制细胞衰老可以大大促进体细胞重编程 [43]。
Wang等 [44]发现锂能够大大增强小鼠胚胎成纤维细
胞 (MEF)和人脐静脉内皮细胞 (HUVEC)重编程为
iPSCs的效率。Parnate是一种胺氧化酶抑制剂，也
生命科学 第24卷650
能抑制 LSD1的活性，与 CHIR99021结合可以促进
重编程过程 [42]。shRNA敲除 LSD1 的基因表达可
以显著加强 4F-MEF重编程的效率，LSD1-shRNA
与锂结合可以加快早期阶段 (10 d)重编程的速度，
并缩短这一过程所需的时间 [44]。这项研究成果首次
证明了 LSD1在体细胞重编程中发挥关键作用，但
锂对 LSD1表达水平的调节机制仍不清楚。
另外，Sun等 [45]发现小鼠外胚层干细胞 (EpiSCs)
表现出高表达遗传印记基因及其较高的 DNA甲基
化水平，与在 hESCs中观察到的结果一致。而鼠
iPSCs倾向于丢失遗传印记，并且丢失印记基因后表
现出于 ESCs相似的表观遗传状态。这表明 iPSCs
的表观遗传状态与它们的多能性状态有关，而非它
们的发育来源，但其具体机制仍不清楚。
2.4　LSD1对肿瘤干细胞增殖与分化的调控
已发现多种人类肿瘤中存在肿瘤干细胞，由于
它们的多能性而被认为是各种肿瘤的起源细胞 [46]。
畸胎瘤是多能性生殖细胞和胚胎干细胞异常发育引
起的多能性肿瘤 (pluripotent tumors)之一 [47-48]。其
他多能性肿瘤包括胚胎癌、精原细胞瘤、绒毛膜癌
和卵黄囊瘤。这些多能性肿瘤显示具有多能干细胞
的特性，能够表达干细胞标记物 Oct4和 Sox2，并
能分化成各种组织类型 [48]。Wang等 [10]利用合成的
一种新型LSD1特异性抑制剂 (CBB1001-CBB1009)，
可选择性地抑制这些肿瘤干细胞中的多能性基
因 (Oct4和 Sox2)的表达，抑制肿瘤干细胞 (畸胎
瘤、胚胎瘤或精原细胞 )的增殖，而对非多能性肿
瘤细胞或正常的体细胞则没有抑制作用。LSD1在
多能性肿瘤干细胞中呈高表达，LSD1失活会抑制
干细胞标记物 Oct4和 Sox2基因的表达，因此，
LSD1可能成为肿瘤干细胞药物治疗的一个新靶标。
另外，利用 LSD1抑制剂或 LSD1敲除的方法，使
干细胞组蛋白 H3K4呈甲基化状态，也可为预防干
细胞临床治疗导致的胚胎瘤或畸胎瘤提供一种独特
的方法。
组蛋白甲基化与去甲基化失平衡与肿瘤发生发
展密切相关，LSD1通过调节激活或抑制的染色质
结构域从而调控基因的表达。Eliazer等 [49]发现
LSD1可以调节果蝇卵巢壁龛中生殖干细胞 (GSC)
的大小。生殖干细胞的维持取决于定位于卵巢前端
的帽细胞产生的骨形态发生蛋白 (BMP)。LSD1无
效突变的果蝇卵巢会产生含大量 GSC样细胞的生
殖细胞瘤，远离壁龛并显示出异常的 BMP信号反
应。 p53是与肿瘤关系最密切的肿瘤抑制基因，它
在细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化和细胞
凋亡中都起着重要的调节作用 [50]。甲基化的组蛋白
H3是 LSD1的底物，而 LSD1能使甲基化的 p53去
甲基化 [50]。尚永丰等研究发现 LSD1是Mi-2/NuRD
复合体的一个内在亚基， NuRD复合体除具有染色
质重塑 ATP酶和组蛋白去乙酰化酶活性外，还具有
组蛋白去甲基化酶的活性，揭示了组蛋白去乙酰化
和组蛋白去甲基化这两种重要的组蛋白修饰在染色
质重塑中相互协调作用的机理，对认识表观遗传调
控的分子机制具有开创性的理论意义。在乳腺癌细
胞中，LSD1/NuRD 复合物能够调控转化生长因子
β1(TGF-β1)，该基因在上皮 -间质细胞转换过程中
起着关键作用，LSD1 表达水平下调且与 TGF-β1
的表达水平呈负相关。进一步实验证明 LSD1能抑
制乳腺癌的侵袭和转移，从而揭示了 LSD1这一表
观调控因子在抑制乳腺癌转移中有着非常重要的作
用，为乳腺癌转移的干预提供了新的分子靶点 [3]。
另外，LSD1在 ER(-)的乳腺癌细胞中高表达，是
乳腺癌进展的一个预测指标，LSD1可能成为乳腺
癌治疗的一个新的表观遗传修饰分子 [51]。Zhu等 [52]
发现，LSD1的多胺类似物抑制剂 (2d,PG11144)通
过沉默 LSD1的表达诱导 ER(-)的乳腺癌细胞表达
ER，同时可调控基因表达。这些基因涉及细胞周期
的调节、细胞凋亡和 DNA合成，其中表达上调最明
显的是应激性基因 mt1、 ddit4、 atf3。在多胺类似物
处理的这些细胞中，活化组蛋白标记物 H3K4me1、
H3K4me2和 H3K9乙酰化增加，抑制性组蛋白标
记物 H3K9me2和 H3K27me3下降，表明基因表达
的变化与染色质结构改变有关。
前列腺癌细胞高表达雄激素受体 (AR)，并且
肿瘤的进展遵循雄激素依赖的模式。研究发现，
LSD1与 AR共同定位于人类正常前列腺上皮和前
列腺肿瘤，是与 ER相互作用的蛋白之一 [11]，也是
AR依赖基因活化的转录辅助因子。前列腺癌在雄
激素缺乏的情况下，LSD1的过表达依然能够促进
AR依赖的转录 [53]，因此，认为 LSD1可能广泛地
调控基因表达并且参与了前列腺癌的进展。对前列
腺癌的预后随访发现，LSD1的高表达与前列腺癌
的高复发率和低预后生存率明显相关，是前列腺癌
预后的一个新指标。LSD1在与激素相关的肿瘤中
作用不尽相同，其机制仍有待于进一步的深入研究。
4　展望
组蛋白去甲基化酶 LSD1的发现是表观遗传学
闫红杰，等：组蛋白去甲基化酶1在干细胞增殖与分化中的调控作用第7期 651
研究的一个重要进展。近年来对其晶体学结构、作
用机制和生理功能的研究取得了较大的进展。目前
已证实 LSD1是某些干细胞，如神经干细胞、造血
干细胞、肿瘤干细胞和胚胎干细胞等增殖分化的关
键调节因子，但其调节机制仍不清楚。尽管已发现
LSD1在胚胎发育早期起着重要的作用，但仍缺乏
LSD1调节 Oct4 表达而影响胚胎发育的直接证据。
LSD1通过与神经干细胞 TLX交互作用而影响神经
干细胞增殖和自我更新过程，对 LSD1的调节是否
有可能成为治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默症和
帕金森氏病的一种有效手段仍有待研究。LSD1-
shRNA与锂结合可以加快早期阶段体细胞重编程的
效率，但锂如何调节 LSD1的表达水平仍不清楚。
LSD1可能是肿瘤干细胞的一种重要标记物，通过
筛选抑制 LSD1的小分子化合物，可为抗肿瘤干细
胞的药物开发提供新的途径。另外，沉默 LSD1的
表达能够使干性细胞出现部分程度上的分化，通过
抑制 LSD1的表达能否提高干细胞向成体细胞转分
化的效率，也需进一步进行验证。
表观遗传学在干细胞的分化与成熟过程中扮演
着重要的角色。发育的过程实际上就是表观遗传学
发挥作用的过程。对 LSD1深入研究，将有助于进
一步阐明表观遗传学在干细胞自我更新和分化中的
调控的分子机制，为干细胞临床应用奠定基础。
[参　考　文　献]
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