全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 5期
2007年 10月
Vol. 19, No. 5
Oct., 2007
神经肽Y参与痛觉调制的研究进展
李　莉，郭　媛，赵　晏*
(西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室，
西安交通大学医学院生理学与病理生理学系，西安 710061)
摘　要：神经肽 Y (NPY)是中枢神经系统内含量最多的神经肽之一，它参与机体多种生理活动。近年
来，对不同痛模型中 NPY作用的研究表明，NPY可能通过激活脊髓和脊髓上水平的 Y1受体或拮抗背
根节的 Y2受体发挥镇痛作用，此类研究将为 NPY及其受体激动剂在镇痛中的应用提供重要的理论基
础。本文就 NPY 及其 Y1、Y2 受体在痛觉调制中的作用作一简要综述。
关键词：神经肽 Y；神经肽；痛觉；中枢神经系统
中图分类号：Q4 26；R33 8　　文献标识码：A
Recent advances in study on the role of NPY in pain modulation
LI Li, GUO Yuan, ZHAO Yan*
(Key Laboratory of Environment and Gene Related to Disease, Ministry of Education, Xian Jiaotong University;
Department of Physiology and Pathophysiology, Medical School, Xian Jiaotong University, Xian 710061, China)
Abstract: Neuropeptide Y ( NPY ) is one of the most abundant neuropeptides in the central nervous system (CNS),
which is involved in lots of physiological actions. Recently, there are many articles about NPY targeting its
roles in pain modulation by means of different animal models. It is shown that the analgesic effect could be
induced by either activating the Y1 receptor locating in the CNS or inhibiting the Y2 receptor in the DRG. These
studies would provide important rationale for development and application of new type analgesic drugs aiming
directly at Y1/Y2 receptor. This review will summarize the roles of NPY in pain processing and related mecha-
nisms in these researches.
Key words: NPY; neuropeptide; pain; CNS
文章编号 ：1004-0374(2007)05-0551-06
1982年，瑞典 Tatemoto等[1]从 400 kg猪脑组
织中纯化出 56mg的含有 36个氨基酸的神经肽 Y
(neuropeptide Y, NPY) 。1984年，Minth等分离出
人的神经肽Y，其氨基酸序列除第 17位上以甲硫氨
酸替代了亮氨酸外，其余与前者相同。NPY 和胰
多肽、YY肽同属胰多肽家族，是脑内含量最多的
神经肽之一。
根据NPY特异性受体的药理学特性，已经成功
克隆出 Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6六种受体亚
型[2]，它们都是 7次跨膜，并且与G蛋白相耦联的
受体超家族成员，激活后可抑制腺苷酸环化酶，其
中Y1和Y2受体研究较多。Y1受体(Y1R)与Gp蛋
白结合激活磷脂酰肌醇系统而动员细胞内钙离子；
Y2受体(Y2R)则与Gi及Go蛋白耦联，抑制N型钙
离子通道开放，引起胞内 cAMP降低。NPY可通
过不同的受体亚型发挥各种生理作用，如参与调节
神经元兴奋性、心血管活动，影响摄食，抗焦虑，
以及参与学习记忆等[3-5]。已有实验表明，NPY通
过Y1R和Y2R参与脊髓[6-9]和高位调控中心，如中
缝大核、导水管周围灰质(PAG)、延髓头端腹内侧结
收稿日期：2007-05-11；修回日期：2007-08-14
基金项目：国家自然科学基金(30400131; 30600219)
作者简介：李　莉( 1 9 8 2 —)，女，博士研究生；赵　晏( 1 9 4 2 —)，男，教授，博士生导师，* 通讯作者
552 生命科学 第 19卷
构(RVM)[10]、伏核、弓状核[11]等部位的痛觉调制 [12]。
本文主要对NPY在神经系统中的分布及痛觉调制作
用进行论述。
1　NPY及其Y1、Y2受体在中枢神经系统和外周
的分布
NPY及其受体在脑内分布广泛。在大鼠皮质、
基底神经节、丘脑、下丘脑(室旁核、弓状核、正
中隆起、视前区)、杏仁核、伏隔核、中脑导水
管周围灰质、蓝斑核等部位都有NPY能神经元的胞
体或纤维末梢的存在[13]。NPY还与多种神经递质共
存，如弓状核内与 β - 内啡肽共存[14]，大脑皮质 II
－VI层中与生长抑素(somatostatin, SS)或 g-氨基丁
酸(g-aminobutyric acid, GABA)共存，海马结构的中
间神经元中与生长抑素和GABA共存[15]。Y1R与Y2R
的mRNA的分布与NPY的分布基本类似[16]。
脊髓水平上，NPY免疫阳性神经元主要分布于
背角 II层内侧和 I层，在中央管周围灰质也有少量
NPY免疫标记阳性神经元[16]。在脊髓背角 I－ II层
内可以看到密集的Y1R免疫标记阳性纤维丛，大多
起源于局部背角神经元[17] 。近来，有学者将 Y1R
阳性纤维丛分为七类：第一类为位于 I－ II层的纺
锤状的Y1R阳性神经元，胞体小，呈簇密集分布，
形成丰富的神经纤维网，可能为谷氨酸能中间神经
元，其中大多数 II层阳性神经元与生长抑素共存；
第二类为 I层的Y1R阳性投射神经元，主要投向脑
干和间脑[18] ；第三类为 III层的与 I层相似的小的阳
性神经元，分布比较分散；第四类位于 III－ IV层
边界，胞体大且多极，数量多，其树突指向 I －
II层；第五类为V－VI层的形态类似于四类的Y1R
阳性神经元；第六类位于 X 层即中央管周围，与
胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)、甘丙肽和脑
啡肽共表达且投向对侧腹侧丘脑；第七类位于腹角
中央，即 VIII 层，数量较少，多为中间神经元，
可能与调节运动神经元活动有关[19]。以上说明Y1R
不仅分布于背角的浅层，深层和腹角亦有分布，为
进一步研究各层Y1R的功能及其在痛觉信息传递中
的作用奠定了形态学基础。Y2R在脊髓的分布不如
Y1R广泛，主要分布于脊髓背角浅层，终止于 I－
I I 层[ 20 ]。
正常大鼠背根神经节(dorsal root ganglion，
DRG)仅有极少数小型感觉神经元表达NPY，合成
后形成高密度囊泡运输到背角浅层[21-22]。采用免疫
组化、放射自显影、原位杂交等方法，发现鼠脊
髓DRG表达Y1R和Y2R有一定的特征性[23-24]。Y1R
主要表达于大鼠和小鼠的小型和中型肽能神经元，
占大鼠DRG神经元的 25％，且常与降钙素基因相
关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)共存，
在小鼠的比例较低，为 7％；Y2R主要表达于大鼠
的中型或大型DRG神经元和小鼠的小型DRG神经
元，后者中的 44％同时表现为CGRP免疫阳性[25-26]。
研究外周NPY及其受体对伤害性感受作用的实
验较少。早在 1996年 Lacroix曾进行过临床双盲实
验，鼻内喷NPY(20nmol)后可以明显减轻辣椒素诱
发的疼痛，证实NPY可以调节人类辣椒素敏感的伤
害性感受器。随后的动物实验表明外周神经末梢存
在较低水平的Y1R[17]，激活Y1R可抑制辣椒素诱发
的触痛觉过敏[27]。Y2R阳性纤维在外周较丰富，主
要分布于有毛皮肤的真皮层，与毛囊相关，表皮中
少见[28 ]，可能与交感活动有关。
2　不同痛觉模型中NPY表达水平的变化
2.1　神经损伤后背根节和中枢神经系统内NPY系统
的变化　坐骨神经部分损伤、结扎或切断均可引起
DRG内中型和大型感觉神经元中NPY免疫活性物质
显著增多，加强NPY向脊髓背角深层和薄束核的轴
浆运输，在脊髓 I和 II层的表达亦增加[29-31]，且中
年鼠(8－ 10月龄)显著高于青年鼠(2－ 3月龄)[32]。
然而，Y1R mRNA和Y2R mRNA变化不同，神经
切断后Y1R mRNA在DRG小型神经元的表达降低，
而Y2R mRNA表达增加。比较不同程度的结扎和完
全切断坐骨神经后也发现DRG神经元中NPY表达上
调而 Y1R表达下调[33]。切断背根 12 d，腰段脊髓
背角 II层内侧Y1R免疫阳性纤维没有显著变化，切
断外周神经对Y1R mRNA 或Y1R蛋白在 II层中间
神经元的表达亦无影响[17]。
近来，Shi等[34]用Y1R基因敲除小鼠研究显示
坐骨神经切断后，损伤侧DRG的 CGRP及 P物质
(substance P, SP)免疫阳性神经元数目比对侧均有显
著性减少，Y2R mRNA阳性神经元数目亦有减少，
但损伤侧DRG内的NPY和甘丙肽mRNA水平却有
明显提高。
2.2　炎症诱发中枢神经系统内NPY系统的变化　炎
症大鼠的DRG神经元和脊髓中NPY的可塑性变化与
神经损伤大鼠的情况不同。完全福氏佐剂(complete
Freund’s adjuvant, CFA)诱发的炎症使大鼠同侧背角
II层NPY mRNA、NPY免疫活性以及Y1R mRNA
的表达均有提高，而DRG内仅Y1R mRNA水平升
高。角叉菜胶诱发的炎症模型中，两侧下丘脑漏斗
核内的Y1R的表达均显著性增加，但NPY却没有
明显变化 [11]，其机制可能是不同部位含NPY神经元
的类型不同。脊髓中含NPY神经元多为短突起的局
553第 5期 李　莉，等：神经肽 Y 参与痛觉调制的研究进展
部中间神经元，而在下丘脑，主要为长轴突，并
与中枢其他核团相互支配的神经元，其神经纤维可
投射至下丘脑前区、视前区、室旁核等处。
在炎症和神经损伤过程中NPY不同的调节情况
说明这两种病理过程可能通过不同的途径影响NPY
的表达。正常情况下，NPY 主要来源于背角神经
元。炎症提高背角NPY mRNA的表达水平可能与
激活下行调控系统有关，其中蓝斑的去甲肾上腺素
能神经元与NPY共表达[35]，可增加轴浆运输至背角
提高NPY表达。损伤则还有 DRG神经元的参与。
3　NPY参与痛觉调制作用的实验研究
3.1　外源性NPY与痛觉　NPY在痛觉信息传递和调
节中具有复杂的作用，但以抑制性作用为主。
正常大鼠鞘内注射NPY、NPY(14－ 36)、NPY
(18－ 36)对热板法和压爪法引起的痛反应有明显的
抑制作用[36]。以伤害性屈肌反射为痛指标，正常动
物鞘内注射小剂量NPY(10ng与 100ng)可促进屈肌
反射；中等剂量的 NPY(300ng)则先促进后抑制；
而高剂量(1 µg与 10 µg)时则完全抑制屈肌反射[37]。
角叉菜胶或CFA诱发的持续性炎症模型中，鞘
内注射NPY后受伤侧后爪的热刺激退缩反应潜伏期
(PWL)呈剂量依赖性增加，即使大剂量NPY (30 µg)
的作用也可以被鞘内给予Y1R拮抗剂 BIBO 3304
(3 µg)完全消除，但Y2R拮抗剂 BIIE 0246则不能，
而单独鞘内注射BIBO 3304仅对注射侧PWL有微弱
的降低作用[38]。鞘内给予NPY还可以通过Y1R抑
制福尔马林诱发的自发痛行为[39]。结果表明脊髓水
平外源性NPY通过 Y1R介导了大鼠对热超敏反应和
炎症痛的抑制效应[40-41] 。
坐骨神经损伤导致大鼠伤侧痛阈降低(痛敏)，
鞘内注射NPY (0.2－ 2 µmol)或Y1R激动剂[Leu31，
Pro34]-NPY可加剧神经损伤引起的痛敏，NPY非
选择性拮抗剂 α-trinositol则可减轻痛敏，Y2R激动
剂N-acetyl-[Leu28，Pro31]-NPY (24－ 36)对这种
痛敏无明显影响[37]。这种现象可能与周围神经损伤
后，脊髓背角和背根神经节NPY及其受体的表达变
化有关。慢性神经损伤后爪皮下给予Y1R激动剂减
轻了热痛敏，但给予Y2R激动剂却增强了对伤害性
刺激的痛觉过敏反应，给予拮抗剂可以减轻痛敏，
说明Y2R在外周介导痛觉过敏[42]。Ossipov等[8]研究
表明，正常大鼠薄束核注射NPY后可以诱发同侧后
爪可逆的触超敏反应，神经损伤后同侧注射NPY抗
体可以消除触超敏反应。
在脊髓以上水平，NPY也可作用于多个核团调
节痛觉下行抑制或易化通路。正常大鼠下丘脑漏斗
核(ARC)内注射NPY 后可以剂量依赖性提高后爪对
热刺激和机械性刺激的退缩潜伏期(HWLs)，可被
Y1R拮抗剂NPY (28－36)减弱[11]。侧脑室注射NPY
以及Y1R激动剂均可发挥剂量依赖镇痛作用，抑制
醋酸诱发转体，而给予Y2R激动剂无此效应[43]，给
予低剂量的NPY (1－ 36)还可以降低福尔马林模型
鼠热板法和电刺激尾的痛阈值，但给予高剂量NPY
则无效[44] ：以上矛盾的实验结果可能与NPY受体亚
型及作用部位的不同有关。
3.2　内源性NPY与痛觉　药理学实验证实，外源
性 NPY在中枢既有镇痛作用，也有致痛作用，但
尚不能揭示内源性NPY在痛觉调制中的作用。已有
一些证据表明神经损伤引起的NPY受体表达下调可
能导致神经源性痛的发展。许多实验室利用受体拮
抗剂、反义核苷酸、基因敲除技术对内源性 NPY
在痛觉调节中的作用进行了深入研究。发现角叉菜
胶致炎大鼠的弓状核内给予NPY拮抗剂BIBO 3304
可以使痛敏现象显著增强，提示内源性NPY在脊髓
以上水平也有镇痛作用 [40]。用转基因小鼠研究得到
了相似的结果，NPY基因敲除小鼠对伤害性机械和
热刺激表现出轻微的痛敏，提示NPY在正常情况下
对痛觉信息传递有轻度的抑制作用，但这种转基因
小鼠在坐骨神经损伤后引起的自噬行为和痛敏现象
的程度均比野生型小鼠强[26]。Sapunar等[45]对DRG
过度表达NPY的转基因大鼠进行了神经病理性痛的
研究，发现 L5脊神经切断后，与野生型相比，转
基因鼠表现为神经元兴奋性降低，痛反应减轻，说
明NPY表达上调可以减轻神经病理性痛，这表明内
源性NPY在神经病理性痛中起着重要作用。
小鼠外周注射辣椒素可以诱发局部皮肤 P物质
的释放，但对Y1R基因敲除的小鼠注射辣椒素却没
有神经源性炎症的表现[41]。辣椒素诱发的触痛觉过
敏可以被提前局部给予的Y1R激动剂减弱，呈剂量
依赖性，而特定的Y1R拮抗剂可以翻转此效应[27]，
这表明内源性NPY可以通过Y1R减轻辣椒素诱发的
神经源性炎症。用此类小鼠研究NPY在神经损伤中
的作用发现敲除鼠损伤侧机械性痛阈降低， CGRP
和 SP表达增加，表明内源性NPY可以通过Y1R影
响背角兴奋性递质CGRP/SP的合成与转运[34]，调节
痛信息的传递。
4　NPY引起镇痛作用的机制
多数学者认为NPY通过使DRG中含不同递质的
神经元共兴奋起镇痛作用。正常条件下，Y 1 R、
Y2R激动剂通过激活L型、N型Ca2+ 通道发挥作用，
但神经切断后，背根神经节细胞膜 Ca2+ 电导降低，
554 生命科学 第 19卷
Ca2+ 内流减少，使初级传入兴奋性递质释放减少，
起镇痛作用[46-47]。NPY还可通过Y1R激活G蛋白耦
联的内向整流性钾通道，使突触后膜超极化，导致
兴奋性中间神经元递质的释放减少[48]。免疫组化证
实，背角 I－ II层的Y1R阳性神经元与生长抑素共
存[49]，并且此处的生长抑素阳性神经元 97.5%的轴
突末端又与谷氨酸转运体 2 (VGLUT-2)共表达[50]，
NPY可通过突触后Y1R抑制兴奋性Y1R/SS/VGLUT-2
阳性神经元，抑制谷氨酸的释放[51]。此外，背角
Ⅲ－Ⅳ层神经元表达NK1R，在脊髓痛信息传递中
起重要作用[52]，这些神经元受局部GABA和NPY共
存的抑制性神经元的调节[53]，进而调节兴奋性递质
SP痛信息的传入。在外周，NPY通过激活Y1R可
抑制辣椒素诱发的触痛觉过敏和 CGRP的释放，可
能就是通过上述的突触前作用机制[54]。
许多神经肽进行痛觉调制都直接或间接与阿片
受体有关，但NPY在脊髓水平的镇痛作用不依赖阿
片肽[55]，然而 NPY 在大鼠背角胶状质（SG）中
有阿片样作用，激活Y1R可以负调节抑制性突触传
递，作用Y2R可以负调节兴奋性传递，并且 NPY
和Y2R激动剂可以降低对河豚毒不敏感的钠通道的
微兴奋性突触后电流(TTX-R mEPSCs)的频率，干
扰兴奋性或抑制性神经递质的释放。这和 µ阿片受
体的作用相似：NPY和阿片受体在脊髓背角表层的
结合位点可以通过背根切断或角叉菜胶处理而减
少；NPY和吗啡都可以抑制伤害性初级传入纤维 P
物质的释放；无论鞘内还是脑室内给予NPY或阿片
受体的激动剂都可以产生镇痛作用。在某些细胞
中，NPY和Y1R选择性激动剂还可以降低 TTX-R
mIPSCs的振幅，可能存在突触后作用[56]。
早在十年前就发现显微注射c-jun基因的反义寡
核苷酸(AS-ODN)可以抑制培养的 DRG神经元中
NPY的表达，在体实验也证明了这一点，说明神
经损伤后NPY表达上调依赖 c-Jun蛋白的活化[57]。
近年研究表明慢性坐骨神经缩窄损伤(CCI)可以诱发
细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)的磷酸化，激活丝
裂原激活的蛋白激酶(MAPK)级联反应，调节相关
基因的表达，也许可以为新型止痛剂的研发提供思
路[58]。例如给予MAPK的抑制因子U0126可抑制CCI
诱发的触诱发痛和逆转损伤侧DRG神经元NPY表达
的上调。
5　小结
尽管急性疼痛在临床上已经得到很好的控制，
但是慢性痛，尤其是神经源性的慢性痛，一直是临
床上的一大难题，NPY的研究对于慢性痛的治疗提
供了重要的思路。在正常情况下NPY的镇痛作用比
较弱,在神经损伤后抑制作用增强。因此，临床应
用中，可以鞘内或系统给予Y1R激动剂作用于谷氨
酸能中间神经元，或者外周给予 Y2R拮抗剂阻断
DRG躯体痛觉传入。然而，目前对于NPY在脊髓
以上水平对痛觉的调制作用了解还很少，NPY尚参
与心血管和饮食的调节等生理过程，因此，临床上
不能盲目的应用。那么研究如何全身应用NPY受体
激动剂或拮抗剂，并使之不透过血脑屏障将成为今
后研究的重要方向。
[参　考　文　献]
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