全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 5期
2007年 10月
Vol. 19, No. 5
Oct., 2007
脂筏与 T细胞信号转导
王文举，李鸿钧，孙茂盛*
(中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所，昆明 650118)
摘　要： 抗原提呈细胞将抗原加工处理后通过MHCⅠ/MHCⅡ类分子提呈供 T细胞识别。TCR对抗原
的识别引起一系列下游信号事件的发生，最终使 T细胞激活，但对 TCR复合物结合抗原后引起胞内区
磷酸化的早期事件机制还不是很清楚。最近的研究揭示脂筏参与了这一早期信号事件的发生。脂筏是
一种膜脂双层内含有的特殊微区,T细胞膜表面参与 T细胞激活的各种关键信号分子都定位于脂筏。T细
胞激活过程中脂筏通过聚集和重分配形成一个信号转导的平台。
关键词：脂筏；T 细胞；信号转导；磷酸化
中图分类号：Q73 　　文献标识码：A
Lipid raft mediate T cell signal transduction
WANG Wenju , LI Hongjun , SUN Maosheng*
(Institute of Medical Biology, Peking Union Medical College ,
Chinese Academy of Medical Sciences, Kunming 650118,China)
Abstract: Antigen is processed and presented by antigen present cell to T lymphocytes through MHC classes
Ⅰ/Ⅱ molecules. The recognition of antigen by TCR stimulates TCR complex and leads to a series of downstream
signaling events which activate T cell. However, the mechanism of early signaling events causing the phospho-
rylation of ITAM triggered by antigen is not clear. Recent researches reveal that lipid raft may be involved in
this process. Lipid raft is a special kind of detergent resistant microdomain floating on the cell plasma membrane,
in which the key components of T cell activation signaling pathway locate. Lipid raft assembly into a platform
for signal transduction via aggregation and redistribution during T cell activation.
Key words: Lipid raft; T cell; signal transduction; phosphorylation
文章编号 ：1004-0374(2007)05-0531-05
1　概述
1.1　TCR复合物结构　T细胞通过其表面TCR复合
物识别由抗原提呈细胞(antigen presentation cell, APC)
通过MHCⅠ/MHCⅡ类分子提呈的抗原，从而产生
一系列的信号事件，导致 T细胞激活，激活的 T细
胞能够参与适应性免疫应答。TCR复合物由多条肽
链构成，包括 α/β链和 CD3。TCRα/β链主要负责
对抗原的识别以及自身MHC分子的识别。α/β链的
胞内区较短，传递信号的功能由 CD3执行。CD3
包含五种肽链：CD3γ、CD 3δ、CD3ε、CD 3ζ、
CD3η，五条链的胞内区均含有一个保守的免疫酪
氨酸活化模体(immunoreceptor tyrosinebased activa-
tion motif, ITAM)，而 ζ链有三个 ITAM。
CD4/CD8是 TCR识别抗原的辅助受体，它们
分别与APC表面的MHCⅡ和MHCⅠ类分子结合，
CD4/CD8胞内区能够与 Lck激酶相互作用。CD4/
CD8在参与识别抗原的过程中通过与 Lck激酶的相
互作用将Lck带到TCR复合物近侧参与信号的级联。
收稿日期：2007-06-20；修回日期：2007-07-20
作者简介：王文举(19 84—)，男，硕士研究生；孙茂盛(19 55—)男，研究员，博士生导师，* 通讯作者，E-ma il:
maoshs@imbcams.com.cn
532 生命科学 第 19卷
1.2　T细胞激活信号事件　TCR 复合物与抗原 -
MHC复合物结合后，CD3胞内区的 ITAM被 Src激
酶家族的 Lck和 Fyn磷酸化，而 Lck可能是磷酸化
的主要执行者，Fyn功能较复杂，可能参与 T细胞
激活的调节。参与 ITAM磷酸化的另一个重要分子
是 CD45，它是一种磷脂酶，能够使 Lck激酶 C端
酪氨酸去磷酸化，使 Lck从抑制状态向激活状态转
变。CD45基因敲除小鼠和 CD45-/-细胞系在受抗原
刺激后检测不到 ITAM的磷酸化[1]。ITAM被磷酸化
后能募集细胞内酪氨酸激酶ZAP-70，它使接头分子
LAT中的 Tyr磷酸化，磷酸化的 LAT能与Grb2和
Gads、PLCγ1、PI3K等分子结合，引起多条信号
通路的激活。
1.3　脂筏　脂筏是一种细胞膜上含有特殊脂质的动
态可变微区(图 1)。微区内富含鞘糖脂、鞘磷脂、
胆固醇以及多种GPI锚蛋白[2]。鞘脂的富集使脂筏
具有不溶于非离子型去垢剂的特点，而胆固醇主要
参与脂筏的形成[3]。脂筏分散在细胞膜上，能侧向
漂移，有利于蛋白质之间的相互作用和构象的变
化，可参与信号转导和物质转运等生理功能。霍乱
毒素B亚基(cholera toxin B, CTB)能特异地结合到脂
筏上的神经节苷脂 GM1上，将异硫氰酸荧光素与
CTB偶联对 Jurkat T细胞进行标记，在共聚焦显微
镜下可以观察到细胞膜上的区域化结构——脂筏[4]。
运用蛋白质组学的方法分析脂筏中的蛋白成分发
现，参与 T细胞激活信号级联的多种蛋白成分皆定
位于脂筏。携带有信号转导元件的脂筏可通过细胞
骨架肌动蛋白进行组装，形成信号转导机器参与 T
细胞的信号级联[5-6]。
2　脂筏与 T细胞信号转导
2.1　关键信号分子在脂筏中的定位　Lck激酶属Src
激酶家族成员。Lck激酶具有一个将自身定位到脂
筏上的N端结构域，其Gly2能被豆蔻酰化，Cys3
和Cys5分别能被棕榈酰化，这三个疏水基团足以将
Lck锚定到脂筏的胞质半叶[7]。N端结构域下游是
Lck的一个独特结构域，细胞外信号调节激酶(ERK)
和MAP激酶能将其中的 Ser59磷酸化，磷酸化的
Ser59能够决定 Lck与何种伴侣蛋白结合[1]。随后分
别是SH3和SH2以及催化结构域，SH2和SH3结构
域主要参与蛋白质之间相互作用和分子内的相互作
用。催化结构域和C端结构域各有一个关键的Tyr，
两个Tyr的磷酸化状态对Lck活性的调节具有重要作
用。当 C端的 Tyr505被磷酸化，磷酸化的 Tyr505
能与分子内的 SH2结构域相互作用使 Lck折叠成一
种闭合的低活性状态(图 2 )，而催化结构域中的
Tyr394的磷酸化能使 Lck去折叠形成一种开放的高
活性构象[4]。Csk (C-terminal Src kinase)能使 Tyr505
磷酸化降低 Lck的活性，而 CD45能使 Tyr505去磷
酸化增强 Lck活性[7]，但同时也能使 Tyr394去磷酸
化，产生负调控。用非离子型去垢剂处理 Jurkat T
细胞，得到的裂解物分为可溶和不可溶两部分，分
析发现 25%－ 50%的 Lck能与脂筏共同被纯化出。
一种 Lck的突变体虽能通过其较长的跨膜区与细胞
膜结合，但是当 TCR复合物被激活后，其 ITAM
不能被磷酸化[4]，此外用一种棕榈酸的类似物(13-
氧合棕榈酸)处理 T细胞，由于 13-氧合棕榈酸的疏
图1　脂筏的结构模型
533第 5期 王文举，等：脂筏与 T 细胞信号转导
水性较差，处理后的 T细胞中的 Lck对脂筏的亲和
力降低，激活 T细胞后信号强度减弱。上述结果表
明，Lck在脂筏上的定位对 T细胞的信号转导具有
重要作用。
Janes等[8]研究表明TCR的激活能增强其对脂筏
的亲和性，将激活的 T细胞用 TritonX-100处理，
从不溶部分中将脂筏纯化，发现磷酸化的CD3能与
脂筏一同被纯化出。而用一种比 TritonX-100更温
和的去垢剂处理未激活的T细胞，发现TCR复合物
同样能与脂筏一同被纯化[9]。提示可能有一少部分
的 TCR复合物持续定位于脂筏，而 TCR的激活能
增加 TCR在脂筏上的聚集，或者带有很少 TCR复
合物的不同小脂筏能相互作用和组装，形成一个携
带有能够参与信号转导阈值的 TCR的大脂筏。
还有一类定位于脂筏上的分子是接头蛋白。它
们共同含有一个将其定位于脂筏上的模体(C-X-X-C，
C=Cys, X=任意氨基酸)。Cys被棕榈酰化后接头分
子被锚定于脂筏上。LAT是一种信号转导中的接头
蛋白。如果 LAT膜近侧的 Cys被替换，LAT将不
能定位于脂筏，ITAM磷酸化后的下游信号事件将
不能进行[ 4 ]。另外两种定位于脂筏的接头分子是
PAG/Cbp(protein associated with GEM/Csk binding
protein)[10-11]和 LIME(Lck-interacting molecule)，它们
主要功能是参与信号转导的调节[12- 13]。辅助受体
CD4也同样通过近细胞膜侧的两个 Cys连接的棕榈
酰基团以及与 Lck的相互作用定位于脂筏，它能使
脂筏聚集促进信号转导[1]。
2.2　脂筏介导的 T细胞信号转导 T细胞在静息状
态下，TCR可能排出在脂筏外或与抑制状态的 Lck
相互作用共同存在于脂筏中。持续定位于脂筏的
PAG/Cbp能被Lck激酶磷酸化，磷酸化状态的PAG/
Cbp能将 Csk募集至脂筏。Csk通过 SH2结构域与
PAG/Cbp结合形成 PAG/Cbp-Csk复合物，Csk能将
周围定位于脂筏的 Lck激酶的 Tyr505磷酸化，使
Lck呈闭合的低活性状态，而脂筏以外的 Lck的
Tyr505呈去磷酸化状态[14-15]。同时脂筏中的 LIME
通过与 Lck的相互作用抑制 Lck的活性，这样保证
了脂筏中的Lck呈抑制状态和T细胞的静息状态(图
2 )。
APC将加工处理后的抗原通过MHC分子提呈给
T细胞，TCR进入脂筏有两种可能的机制：抗原的
结合使TCR构象发生变化从而增加了对脂筏的亲和
力；抗原 -MHC复合物与脂筏中的少部分TCR的接
触引起大量携带有TCR的脂筏聚集到免疫突触[16-17]，
组装成较大的携带多量TCR的脂筏参与对抗原的识
别[18-19]。此外，CD4与MHC的结合以及 CD28与
B7的结合能够通过加强脂筏在免疫突触中的聚集来
放大和延长信号的传递，但CD8却不能引起像CD4
一样的脂筏聚集，提示可能CD8辅助受体促进T细
胞激活的方式和CD4不同。TCR的激活引起携带有
图2　T细胞激活早期信号事件
534 生命科学 第 19卷
CD45磷脂酶的脂筏进入免疫突触与 TCR所在的脂
筏聚集，CD45使 PAG/Cbp去磷酸化，导致 Csk的
停靠位点消失，Csk被驱出脂筏，CD45使 Lck的
Tyr505去磷酸化，使 Lck由闭合构象转变为伸展的
高活性构象。当 Lck活性上调后，CD45迅速被驱
出脂筏，因为CD45不仅能使 Tyr505去磷酸化，也
能使 Tyr394去磷酸化，导致其活性下降。成熟的
免疫突触中检测不到 CD45的存在[20-21]，所以 CD45
对 Lck具有正调控和负调控两个方面。具体如何保
证正调控的优先进行尚不清楚。因此，携带有
CD45的脂筏进入免疫突触的动力学参数是决定T细
胞激活阈值的关键因素。
Lck激活后能够使CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD3ζ
的 ITAM磷酸化。磷酸化的 ITAM募集 ZAP-70，
ZAP-70被激活后使定位于周围脂筏的LAT磷酸化。
携带有磷酸化LAT的脂筏作为一个信号的发送平台
将信号分三条通路发送：Ras-Map激酶通路、钙 -
钙磷酸酶通路以及蛋白激酶 C通路，它们分别激活
AP-1、NFAT和NF-κB三种转录因子入核启动相关
基因的表达[22]。
2.3　脂筏与T细胞信号转导调控 PAG/Cbp定位于
脂筏可以使 Lck的活性得到抑制。磷酸化的 PAG/
Cbp能募集 Csk进入脂筏与之结合，Csk使周围的
Lck激酶的 Tyr505磷酸化，使 Lck处低活性状态。
此外，PAG/Cbp也能控制 Lck的活性，避免 Lck过
度激活。激活的 Lck一方面能使 ITAM磷酸化；另
一方面也能使周围脂筏中的 PAG/Cbp磷酸化，Csk
重新被募集到脂筏与磷酸化的PAG/Cbp结合，使周
围高活性的 Lck的 Tyr505磷酸化[23]，使之重新回到
低活性状态，所以PAG/Cbp定位于脂筏不仅能保证
静息状态下 TCR所在脂筏周围的 Lck呈低活性状
态，同时也为 Lc k 活性提供了一个负反馈调节。
Brdickova等[12]研究表明，磷酸化的 LIME能与 Csk
结合，从而促进 Csk与 PAG/Cbp的结合。原因可
能是 LIME与 Csk的结合能够首先将 Csk定位到脂
筏，从而利用脂筏带来的“近侧效应”Cs k能就
近结合到同一脂筏中的 PAG/Cbp。Lck 的活性除上
述两种调节方式外，还能通过 Lck的泛素化使其通
过蛋白酶体降解从而进行调节[24]。上述事实提示，
Lck的活性是短暂的，其活性就维持在 PAG/Cbp被
CD45去磷酸化和被激活的Lck重新磷酸化的这一段
“窗口期”。系统性红斑狼疮患者的 T 细胞脂筏中
的 CD45具有持续高活性。
CTLA-4对T细胞激活的负调节与脂筏也有密切
关系。当 T细胞激活后，CTLA-4在脂筏中表达与
CD3ζ链相互作用，通过与 CD3ζ的作用控制 CD3ζ
与脂筏的亲和性以及 CD3ζ在脂筏中的积累[1]。
3　脂筏在 T细胞激活过程中的意义
1972年，Singer和Nicholson提出了细胞膜的
“流动镶嵌模型”，他们认为细胞为一个均一的二
维液相，膜蛋白镶嵌于其中。而脂筏的发现使人们
重新认识了细胞膜的结构。脂筏是动态可变的，其
大小成分都是变化的，它能产生侧向运动和使细胞
膜区域化。脂筏在 T细胞信号转导过程中发挥了三
种功能：第一，在 T 细胞表面形成“信号单元”。
T细胞表面的每一块脂筏即一个信号单元携带一定
量的信号转导元件，如 TCR-CD3复合物、Lck、
PAG/Cbp、LAT等。在静息状态下，PAG/Cbp-Csk
和LIME能使定位于同一脂筏上的Lck呈抑制状态，
而对不同脂筏上的 Lck的作用不太显著。这种“区
域自治”对静息状态的维持相对于无脂筏的“混乱
状态”来说为更为有效和有序。当有抗原提呈时，
不同的“信号单元”能被募集至免疫突触，组装
成“信号体”执行信号转导功能，保证信号起始
的有序性。第二，脂筏具有“信号平台作用”[25-27]。
在信号转导过程中，各种信号转导元件之间通常要
进行相互结合、相互修饰。脂筏的存在使这些作用
仅限于此平台内，避免与外界的其他蛋白质相互作
用或避免与其他脂筏上进行的信号转导发生交叉，
对信号转导具有保护作用[28]。第三，脂筏能在信号
转导过程中产生“近侧效应”。脂筏使参与信号转
导的元件定位于筏中，使信号转导过程中涉及的元
件间的相互作用具有位置的便利性和高效性。若没
有脂筏，不同元件散布于细胞膜中，元件间的相互
作用将变得低效。脂筏的出现使 T细胞信号转导具
有相对的模块性和封闭性。
4　展望
现阶段对脂筏的基本结构和成分及其功能有一
定的了解。但对脂筏的研究手段还有待发展，如对
脂筏的可视化技术还有较大争议，有人指出现阶段
对脂筏标记得到的脂筏图像可能是人为造成的假
象，可能是标记物的结合导致蛋白质之间的聚集而
形成的假象。因此，首先，脂筏的生理状态下有
效的可视化技术有待发展；其次，运用电子显微镜
技术对脂筏在介导某一生理过程时的动态变化——
聚集、组装、重分配进行动态观察和记录也是今后
535第 5期 王文举，等：脂筏与 T 细胞信号转导
的研究趋势。运用蛋白质组学技术对定位于脂筏上
的蛋白质成分的分析能够继续发掘脂筏的新功能和
发现脂筏参与的其他生理过程。
在临床方面，脂筏的发现为治疗自身免疫性疾
病、超敏反应以及增强免疫系统对肿瘤的反应和抑
制移植排斥等方面提供新的思路[29-30]。
[参　考　文　献]
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