全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 5期
2007年 10月
Vol. 19, No. 5
Oct., 2007
文章编号 ：1004-0374(2007)05-0480-02
Wnt信号促进神经元极性建立和轴突发育
张 娴，罗振革*
(中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所，上海 200031)
神经系统各种功能的实现，从维持生命活动所
需的呼吸控制、运动协调和感觉传递，到与高等智
慧相关的抽象能力，如情感、思考、学习和记忆
等，莫不依赖于被称为神经元的神经细胞之间形成
复杂而精确的联系。神经元数量巨大，种类繁多，
形态千差万别，而联系方式更有无穷的变化。尽管
如此，它们的形态和联系仍有普遍的规律可循。大
多数成熟的神经元从细胞体生长出数根突起。其中
有且仅有一根不同于其他，它虽然很细，但并不因
为不断分支而导致半径变小，因此往往具有相当的
长度，能跨越不同的神经核团，极适合完成它所担
负的神经元电信号传出的功能。这根突起被称为轴
突。除轴突以外的突起通常在靠近胞体的起始端较
粗大，而且有众多分支，随着次级分支的不断产
生，半径迅速减小。这样的形态特点限制了这类突
起延伸的范围，使它们在胞体周围形成状如树冠的
结构。这些突起被称为树突，和胞体一同作为神经
电信号的接收整合元件。因此，神经元的高度极性
化是其发挥功能的结构基础。
神经元的极化并不是在细胞产生之初就立刻形
成的，对离体培养的海马神经元的观察揭示了神经
元在体外环境中发育成熟的五个阶段。第一阶段，
细胞贴壁后立刻形成片状伪足延展开来。第二阶
段，细胞生长出四到五根短小的突起，一般长度为
15— 20µm。这些突起间没有明显差异，没有轴突
与树突的分别。大约 12— 24h后，其中一根突起
开始迅速生长，长度超过其余突起数倍，并且逐渐
获得轴突的标志性蛋白，移除树突和胞体的特征分
子。这一突起最终发育为轴突，而其余的突起在培
养 3－ 4 d后的第四阶段才继续开始发育形成树突。
在第五阶段，轴突和树突继续成熟，并在细胞间形
成联系，构建起神经网络。在神经元发育成熟的过
程中，第三阶段选择性的形成唯一的轴突是极性建
立的关键步骤，各个突起的命运从此确定，轴突与
树突分化由此开始(图 1a)[1-2]。
尽管现代神经生物学的先驱们早在一百多年前
就已描述了轴突与树突形态上的分别，并且成功预
测了它们功能上的差异，科学家们又在二十多年前
发现了诸多蛋白和RNA等分子以及细胞器在轴突或
树突中的分布中有很强的倾向性，但是直到近年，
在这些振奋人心的重大发现过去许久之后，人们对
神经元极性建立的分子机制的了解才有一定的突
破。我们现在知道，某一突起在第三阶段迅速生长
是轴突确立的一个重要的形态上的证据。突起的生
长需要生长锥前端的丝状肌动蛋白解聚，其后的微
管蛋白在生长端延长，新形成的膜组分与原有细胞
膜融合使细胞膜面积得以扩张。在唯一的轴突确立
之前，各个突起都表现出此消彼长的生长状态，这
提示了为了获得成为唯一轴突的绝对生长权力，突
收稿日期：2007-07-12
作者简介：张 娴(1980－)，女，研究生；罗振革(1967－)，男，博士生导师，*通讯作者，E-mail:zgluo@ion.ac.cn
图1 轴突的分化及其分子机制
481第 5期 张 娴，等：Wn t信号促进神经元极性建立和轴突发育
起之间极有可能存在相互抑制的机制，而且生长中
的突起也可能采取正反馈的方法使自身最大限度地
生长。围绕这些过程，科学家们发现了许多活跃在
新生轴突尖端的分子，其极性分布和活性调控神经
元的极性建立和轴突分化。这些分子包括在其他系
统中调节细胞极性的保守的信号蛋白复合体——
PAR3-PAR6-aPKC [3]，以及我们实验室最近鉴定的
调节微管组装的激酶MARK2/PAR1 [4]。但这些极性
蛋白是否以及如何被胞外信号调控尚不清楚。我们
实验室最新研究结果揭示Wnt信号是该极性蛋白复
合体的上游信号[5]。
Dishevelled是一类调节器官整体的极性倾向的
分子。作为胞内分子，Dishevelled 1(Dvl)响应胞外
的Wnt信号，参与Wnt调节的基因转录、细胞增
殖分化等多种功能[6]。我们发现，当神经元大量产
生时，Dvl表达在海马和皮层中。在离体培养的海
马神经元生长的第二阶段，Dvl分布在多个突起的
尖端，而在轴突确立的第三阶段，Dvl特异的分布在
新形成的轴突的尖端。这种分布趋势的变化，与已
经发现的调节神经元极性建立的分子，如PAR-aPKC
复合物、RAP1B、Cdc42等，极为类似。当我们
用 RNA干扰的方法降低细胞中的Dvl表达水平时，
轴突的形成受到严重影响，仅 32%细胞能建立正常
极性，而 65%细胞不能形成轴突。相反，当Dvl在
神经元中过表达时，51%神经元形成多个轴突——
另一种非正常极化的形式。有趣的是，我们发现
Dvl通过DEP结构域直接与 aPKC的羧基端区域结
合，从而介导与PAR3-PAR6-aPKC复合物的相互作
用。在Dvl过表达的情况下，aPKC的总蛋白和活
性形式（磷酸化形式）的蛋白水平都有显著提高[5]。
尽管其中机制并不清楚，但Dvl与 aPKC的作用极
有可能稳定并且激活 a P K C。在它们信号下游，
MARK2/PAR1的活性受到抑制。由于MARK2/PAR1会
导致微管蛋白解聚，它被抑制将有利于轴突的延伸
(图 1b)。
尽管离体培养的神经元能自发建立极性，但它
们在轴突的选择上现在看来是随机的，因此可能产
生于胞体的任何方向上。但在体内环境中，大部分
兴奋型神经元的轴突有特定的朝向，这很可能需要
胞外分子和胞内分子协同作用来完成。胞外分子可
能是生长因子、神经营养因子、轴突导向因子或细
胞黏附因子。鉴于Wnt信号参与极性建立、神经
导向、神经元迁移等多种过程，而其胞内应答的分
子Dvl在轴突建立过程中确实有重要作用，我们推
测Wnt信号极有可能是轴突分化的胞外诱导信号之
一。我们在培养的海马神经元上检测了这种可能
性。转染Wnt5a的神经元比对照组及转染Wnt3a的
神经元更早产生轴突，而这种促进作用需要Dvl的
参与，当Dvl水平降低时，Wnt5a的促进作用也消
失了。在培养基里外加Wnt5a，可以显著激活 aPKC。
而如果抑制 aPKC的活性，Wnt5a也不能促进轴突
的形成[ 5]。因此，至少在离体培养的环境中，我
们看到Wnt5a作为胞外信号的可能性，而且它的功
能需要胞内分子Dvl和 aPKC的参与(图 1b)。
我们的工作为了解神经元极性建立和轴突分化
的分子机制提供了新的线索。轴突的确立是一个由
多种分子事件参与的复杂过程。当已形成的轴突由
于某种原因消失时，细胞会建立新的轴突，也许会
采用相同的机制。研究轴突建立的分子机制或许能
为治疗神经退行性疾病提供线索。我们虽然提示了
Wnt作为胞外信号的可能性，但目前的研究完全建
立在离体培养的神经元上。在体情况下神经元极性
建立是否采用相同的机制，有待进一步证实。
[参 考 文 献]
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