全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 4期
2007年 8月
Vol. 19, No. 4
Aug., 2007
p38与脓毒症
张　泓，李　磊，毛恩强*
（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 ICU，上海 200025）
摘　要：近年来在危重病监护方面有重大的进展，但是脓毒症仍有很高的发病率和死亡率[ 1]，其本质
是由于感染所致机体过度反应，引发炎症因子的过度分泌而引起的促、抗炎因子平衡失调。脂多糖
(lipopolysaccharide, LPS)是引起脓毒症的重要因素之一，它可以激活细胞内多条信号转导通路。丝裂原
活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号转导途径是体内重要的信号转导通路，参与
调节胚胎发育、细胞分化、细胞增殖和细胞死亡，其中MA PK 家族中的 p 38 与炎症反应有着密切关
系。本文着重综述 p38 的分子结构、p38 信号转导通路的激活、p38 的底物以及在由脂多糖激活的脓
毒症中 p38发挥的重要作用和应用 p38抑制剂的防治前景。
关键词：p 3 8；脓毒症；信号转导；转录因子；抑制剂
中图分类号：Q555.7　　文献标识码：A
p38 and sepsis
ZHANG Hong, LI Lei, MAO Enqiang*
(Affiliated Ruijin Hospital Surgery ICU, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, China)
Abstract: Although recently intensive care makes great progress, the incidence and the mortality of sepsis remain
very high. The essence is that organism’s excessive inflammation action by infect results in inflammation cytokine
excessive secretion, so that the balance of pro and anti inflammation is broken. Lipopolysaccharide is one of the
critical reasons of evoking sepsis, it can activate several cell signal transduction pathsways in vivo. Mitogen-
activated protein kinase (MAPK), which is one of the important signal transduction systems in organisms, is
involved in many cellular processes, such as embryonic development, cell development, division, differentiation,
death, especially p38 has the close relation with inflammation. This article focuses on molecular constitution of
p38, activation of p38 signal transcription way, p38 substrate and the effect of sepsis pathogensis and devel-
opment by LPS, the perspective prevention and treatment of inflammation by specific inhibitors.
Key words: p38; sepsis; signal transcription; transcriptional factor; inhibitor
收稿日期：2006-12-11；修回日期：2007-04-28
作者简介：张　泓( 1 9 7 9 —)，男，硕士研究生，住院医师；毛恩强( 1 9 6 4 －)，男，博士，副教授，主任医师，
硕士生导师，*通讯作者，E-mail: maoeq@yeah.net
文章编号 ：1004-0374(2007)04-0417-06
1　MAPK家族
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein
kinases, MAPK)是真核细胞中一系列非常保守的丝氨
酸／苏氨酸激酶，通过磷酸化其他细胞蛋白，并从
胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性[ 2]。目
前，在MAPK家族中研究的比较清楚的主要有：细
胞外信号调节蛋白激酶(extracellular-signal regulated
protein kinases, ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JUN)、
p38三大亚族。它们各自行使不同的生理功能。其
中 ERK被认为是与细胞增殖、转化和分化相关；c-
JUN、p38则被认为属于“应激诱导”的MAPK。
特别是 p38，是MAPK家族控制炎症反应最重要的
418 生命科学 第19卷
成员。经典的MAPK激活级联反应由三个蛋白激酶
的序贯反应完成，首先是MAPK激酶激酶的激活，
接着由它磷酸化并激活MAPK激酶，随后MAPK激
酶通过对苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化而激活
MAPK，MAPK磷酸化特异性的底物——核转录因
子，后者能与特异性的 DNA序列结合，从而启动
转录过程，把胞外刺激转导入核(图 1 )。不同的
MAPK由不同的胞外刺激而活化，具有不同的活化
过程并作用不同的底物，引起特定的细胞生理反应。
2　p38的分子生物学特性及激活途径
2.1　概述　p38是 1993年首次由Han等[3]用脂多糖
刺激巨噬细胞而分泌的一种新的磷酸化蛋白激酶。
1994年，Han等[4]又从小鼠肝脏 cDNA文库中筛选
到编码 p38 MAPK克隆，克隆编码由 360个氨基酸
组成的相对分子质量为 38 000的蛋白；Northern印
迹结果发现，p38 MAPK mRNA在巨噬细胞株、小
鼠巨噬细胞、T和 B淋巴细胞等均有表达。后来对
p38基因进行序列分析发现, p38基因与酿酒酵母
HOG1基因编码的MAPK分子有51%的同源性。由
于经纯化的p38及其cDNA克隆可与嘧啶咪唑类化合
物结合，其结果能抑制炎症介质的产生，所以 p38
也被称为抑制细胞的抗炎药物结合蛋白(CSBP)。
p38受到不同的细胞外刺激，包括紫外线、射线、
热休克、渗透压应激、促炎症因子、某些促细胞
分裂剂的作用下, 三肽区的苏氨酸、酪氨酸双磷酸
化而被最终激活。p3 8 具有 4 个常见的异构体：
p38α、p38β /p38β2、p38γ、p38δ。p38不同的异
构体选择性表达于不同的组织中：p38α高表达在
白细胞与骨髓；p38β表达于心脏和大脑；p38γ主
要表达于骨骼肌；p38δ富集于肺、肾、睾丸、胰
腺和小肠。序列分析显示，p38不同的异构体的同
源性超过 60%，而它们与其他家族成员的同源性仅
达 40%－ 50%。
2.2　p38 MAPK信号激活通路　许多MAPK激酶激
酶(MKK激酶，MAPKKK)可导致p38信号转导通路
的激活，包括MTK1、MLK2/MST、MLK3/PTK/
SRPK、TAK1等等。MAPKKK的激活导致下游分
子MAPKK的活化。在 p38通路中MAPKK的关键
酶是MKK3和MKK6。MKK3在白细胞中高表达，
而MKK6却在白细胞中低表达。研究表明，MKK3
对炎症介质的表达起重要的作用。在中性粒细胞
内，脂多糖通过MKK3而不是MKK6来激活通路，
而且MKK3选择性的激活 p38α[5]。Enslen等[6]发现，
p38的4种不同的亚型在体内发挥不同作用的原因：
一部分是由于作用于不同的底物；另一部分是由于
被不同的特异性的MAP K 激酶激活导致。另外，
图1　经典的MAPK激活级联反应过程
419第4期 张　泓，等：p 3 8 与脓毒症
Wang[7]报道, 在 LPS刺激的巨噬细胞内， p38α被强
烈激活，而 p38δ的激活程度较低；IL-1则能激活
内皮细胞中的 p38α和 p38β。这提示，在炎症反应
中，p38α 可能起主要作用。所以对于炎症来说，
MKK3-p38α轴是最重要的[5]。
3　p38的底物——蛋白激酶和转录因子
p3 8 被上游的分子磷酸化后，即移入细胞核
内，进一步磷酸化下游的蛋白激酶和转录因子，使
p38信号扩大、增强。McLaughlin等[8]研究表明，
p38能激活的蛋白激酶主要有蛋白激酶-2(MAPKAP-
K2或M2)和蛋白激酶 -3 (MAPKAP-K3)。这些蛋白
激酶激活后作用于不同的底物，包括热休克蛋白
(HSP27)、淋巴细胞特异性蛋白 1 (LSP1)、环磷酸
化腺苷反应元件结合蛋白(CREB)而发挥各自的作
用。其中 HSP27是肌动蛋白结合蛋白，与抑制凋
亡和抗炎、修复细胞骨架有关[9]。p38也可以活化
许多转录因子，如活化转录因子 -2 (ATF-2)、活化
转录因子 -1 (ATF-1)、AP-1、Elk-1、转录因子
chop10(生长停滞和DNA损伤诱导基因 153)等等。
还发现 p38能磷酸化并激活核因子NF-κB。ATF-2、
AP-1、NF-κB等多种转录因子可结合形成异源二聚
体或同源二聚体，被移入核内的 p38 磷酸化后激
活，激活后的转录因子与细胞因子基因的启动子结
合，从而上调细胞因子TNFα、IL-1β、IL-8、IL-10、
基质金属蛋白酶、黏附分子 E-选择素、ICAM-1、
No合成酶 iNOS等基因表达。Elk-1、chop都可以
增强细胞因子的表达[10]。p38 亚族的不同激酶可转
移到特定的细胞内部位, 作用到细胞内相应的目标，
从而发挥不同的调节功能。
4　p38在由脂多糖诱导的脓毒症中发挥的作用
脂多糖(LPS)是G菌胞外的主要成分，可以刺
激巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞产生细胞因
子，表达黏附分子，分泌促细胞因子。LPS 被认
为是目前引起脓毒症的重要原因。LPS不仅可以对
靶细胞有直接的损伤作用，而且更重要的是可以通
过体内信号转导作用，将胞外刺激转入细胞核内，
进一步扩大和增强各种炎症因子的作用。LPS进入
血液后，与循环血液中的 LPS结合蛋白(LPS bind-
ing protein, LBP)结合，转运到单核 -巨噬细胞及中
性粒细胞表面，与其膜上的 mCD14(membrance
CD14)结合[11]，后者激活具有信号转导功能的 Toll
样受体 4(TLR4)，经过一系列级联信号转递，激活
细胞内多条信号转导通路，蛋白酪氨酸激酶(PTK)
和 p38 MAPK的激活, 继而启动NF-κB、AP-1等转
录因子，各种转录因子导致 TNF-α、IL-1β、IL-8、
IL-10等炎症介质和各种黏附分子等基因的表达[12]
(图 2 )。
近年来，血管内皮细胞(EC)受损被认为是某些
炎症性疾病发病的一个中心环节。Schumann等[3]采
用体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC)给予不同剂
量(10 ng/ml, 100 ng/ml, 1 µg/ml等)的 LPS进行刺激，
通过Western blot和免疫复合物激酶测定等方法, 观
察LPS对HUVEC p38MAPK蛋白质水平的表达和活
性的影响，以及与细胞间黏附分子(ICAM-1)表达的
相关性。结果显示：LPS在低浓度刺激早期就可明
显使MAPK的酪氨酸磷酸化和激活 p38MAPK通路,
并可增加 ICAM-1的转录和蛋白质表达。而采用酪
氨酸激酶阻断剂Genistein可部分抑制上述效应。在
脓毒症模型已经证实阻断酪氨酸磷酸化可明显增加
动物的生存率，这可能与阻断 p38 MAPK和抑制内
皮细胞的酪氨酸磷酸化部分相关[13-14]。激活蛋白 -1
(activating protein-1, AP-1)是调控炎性细胞因子产生
的重要转录因子之一，在 TNF-α和 IL-1β基因的启
动子区存在着转录因子AP-1的结合位点。AP-1是
一种由原癌基因c-jun和c-fos分别编码的Jun蛋白(c-
Jun、Jun B、Jun D)和 Fos蛋白(c-Fos、Fos B、
Foral、Fraz)嵌合而成的二聚体复合物, 其中 c-Fos
和c-Jun形成的异源二聚体在大多数细胞中是AP-l的
主要形式。p38活化后通过磷酸化MEF2C、ATF2
和 Elk-1, 进而分别导致 c-Jun和 c-Fos的活化, 引起
AP-1的活化。由此推测 p38活化后, 可能通过活化
转录因子AP-1, 进而引起 TNF-α和 IL-1β基因转录
增强, 最终 TNF-α和 IL-1β产生增多[15]。TNF-α主
要是由体内的单核－巨噬细胞分泌的，在脓毒症时
分泌显著地增多, 被认为是介导感染性休克损伤的首
要介质，起着扳机样关键作用。NF-κB、AP-1、
AFT2等都是能与 TNF基因启动子和增强子结合而
促进转录的转录因子。它们的活化都依赖于 p38的
活化。同时TNF的活化又进一步激活各种信号通路
和转录因子，激活炎性细胞，两者互为因果，进
而形成炎症级联反应，造成炎症介质泛滥。MAPK
磷酸脂酶 -1是通过去磷酸化来使 p38失活的主要酶
之一。Zhao等[16]用基因敲除MAPK磷酸脂酶 -1的
小鼠制备 sepsis的模型，发现 p38的失活时间明显
延长，同时 TNF-α和 IL-1表达也比野生型小鼠显
著增加，说明 p38在 sepsis中有重要的作用。p38
420 生命科学 第19卷
在细胞凋亡方面也发挥作用，实验表明，p38的活
化位于 caspase-3的前面，而且也不依赖于 caspase
的活化，抑制剂可以减弱 TNF诱导的内皮细胞凋
亡，而且蛋白 bcl-1的表达降低，导致最终的凋亡
受抑制 [ 17 ]。
5　p38的特异性抑制剂在脓毒症中的应用
目前，p38的抑制剂被广泛和深入的研究。由
于 p38在信号转导方面的重要作用，特别是在炎症
方面的显著作用，所以 p38的抑制剂不仅可以抑制
原炎症细胞因子的产生，还可以阻断这些细胞因子
的生理功能，从而打破互为因果的恶性循环。p38
特异性抑制剂是一类吡啶异咪哒唑化合物，包括
SB203580、SB202190、SB220025、SB206718等
等。在MAPK家族中 ERK2、p38和 JNK1都具有
一个较小的氨基末端结构域和一个较大的羧基末端
结构域，两者之间由一个交叉区连接在一起。氨基
末端结构域主要由 β折叠组成，羧基末端结构域主
要为 α螺旋。两个结构域交界处形成一个裂隙，为
ATP结合位点。这些吡啶异咪哒唑化合物主要是通
过与ATP口袋结合而发挥抑制作用，而不是抑制上
游激酶的活性而发挥作用。Gum等[18]发现 p38的同
系物 sapk3、sapk4仅仅是在ATP口袋铰链附近的三
个氨基酸与 p38不同，从而导致 p38的抑制剂对它
们没有任何作用。三个氨基酸换成后面三个(Thr-
106、His-107和 Leu-108分别换成Met、Pro和 Phe)
后，导致 1 2 5I - S B 2 0 6 7 1 8 对 p 3 8 亲和力减弱和
SB203580的作用消失，但是把同系物的三个氨基酸
换成 p38的后，抑制剂恢复了作用，实验说明了三
个氨基酸对于抑制剂的亲和力和特异性有重要影
响。由于对 p38的三维结构的深入了解，Lisnock
等[19]根据蛋白质一级结构、分子构型和X线晶体衍
射结构确定 p38特异性抑制剂主要作用于ATP结合
活性位点 T106，且M109能增加这些特异性抑制剂
与 p38的亲和力。位于ATP结合位点的苏氨酸T106
图2　LPS激活的主要的两种信号通路
421第4期 张　泓，等：p 3 8 与脓毒症
是对抑制剂敏感性的决定因素，而庞大的侧链会影
响药物的结合能力，比如M109α能增加与抑制剂
结合的能力。
Yoshinari等[20]用脂多糖制备大鼠ARDS模型, 然
后在大鼠体内应用一种具有抑制 p38信号通路的阻
断剂，结果发现给药后肺损伤和死亡率明显的降
低，同时 TNF-α、Il-1分泌减少，用Western blot
检测发现阻断剂是通过抑制 p38的磷酸化来发挥作
用。于是，推测 p38在脂多糖诱导的ARDS中发挥
重要作用。Yang等[21]研究发现 p38 MAPK信号转导
通路特异性抑制剂也能降低急性重症胰腺炎大鼠的
肺脏损伤程度，并证实这一作用与其抑制炎性细胞
因子，如肿瘤坏死因子 -α和白细胞介素 -1β等的产
生有关。Ono等[22]在体外用 TNF-α刺激内皮细胞表
达VCAM-1，发现有一种重要的转录因子——CREB
参与这一过程，而 CREB的磷酸化是依赖于 p38的
作用。于是用 p38的抑制剂来阻断 TNF-α对内皮细
胞的刺激，产生了显著的作用，结果认为p38/CREB
通路将成为一种新型的治疗靶点。Branger等[23]在内
毒素血症中发现，p38的特异性抑制剂有阻断凝血
功能活化的作用。Kan等[24]用 p38抑制剂有效地阻
断了由 LPS诱导的 iNOS的表达，为治疗休克找到
了一种有效的手段。
目前，p38的抑制剂在动物的类风湿关节炎模
型中已经发挥了显著的作用[25-26]。近几年的临床前
和临床研究中，通过阻断封闭炎症因子(如给予
IL-1R α sTNF-R 等)效果均不理想，主要原因可能
为炎症因子及代谢产物数量众多，仅针对其中某一
种或几种进行干预，往往达不到预期目的。如何才
能有效地调控过度炎症反应，减轻组织损伤，是目
前亟待解决的问题。现在发现尽管炎症因子数量众
多(约 100多种)，但进入细胞内的信息通道却为数
较少，如能对其中关键的信号通路进行有效阻断和
调节，这对于调控炎症因子及应激蛋白的表达具有
目标明确，效果明显的优势。
6　展望
近年来，关于脓毒症的发病机制研究有了深入
的发展，其中由于炎症因子的过度表达而引起一系
列的恶性循环基本取得共识。所以在治疗上，除了
在重视原发病的同时，抗炎治疗成为重要的治疗原
则。但是由于脓毒症时大量的炎症因子的释放，如
果只是通过一二种炎症因子的抑制剂来达到抗炎的
目的，显然是行不通的。所以，应该在调节炎症
因子的关键部位进行干预，比如在转录水平或是翻
译水平，其中 NF-κB已经成为研究热点。随着对
MAPK家族信号通路的进一步认识，特别是 p38在
炎症中的重要的作用，p38抑制剂能抑制多种炎症
因子的产生, 阻断炎症反应, 并且具有特异性好、作
用强等特点。所以，今后通过干预 p38来抗炎治疗
必将成为研究重点，也必将面临广阔的应用前景，
成为一条新的治疗途径。
[参　考　文　献]
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我国科学家发现炎症治疗新靶点
2007年 7月 16日，国际著名学术期刊Nature Immunology网络版在线发表了我国科学家关于炎症治疗
的最新研究成果。中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所耿建国研究组经长期研究
后发现：在机体炎症反应中，PSGL-1蛋白和Naf1蛋白的相互结合在白细胞的活化中起重要作用，特异
性阻断两者的结合能抑制白细胞活化，从而显著抑制炎症反应。这项发现揭示了生物体内调节炎症反应的
新机制，并为抗炎药物的研发提供了新靶点。此项研究成果已申请专利。
炎症反应是机体保护自身的正常防御反应，但过度的炎症反应对机体是有害的，会伤害机体自身的组
织，严重时甚至会导致多器官衰竭，危及生命。化脓性脑膜炎、急性呼吸窘迫症、全身炎症反应综合
征、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等炎症性疾病严重影响了人们的身体健康。
科学界以往的研究表明，白细胞在炎症反应中起重要作用，炎症过程的一个重要特征就是白细胞活化
后黏附并穿越血管内皮细胞，向炎症部位渗出，发挥吞噬和杀伤等作用。因此，研究炎症反应中调节白
细胞活化的机制将有助于预防和治疗炎症性疾病。
生物化学与细胞生物学研究所耿建国研究组的研究发现，机体发生炎症反应时，PSGL-1蛋白可以通
过Naf1蛋白传递活化信号，造成白细胞的活化。进一步的动物模型研究发现，阻断 PSGL-1与Naf1的结
合，可以显著抑制活化的白细胞在内皮细胞上的黏附，进而减弱白细胞向炎症部位的渗出，抑制炎症反
应。上述研究结果揭示了生物体内调节白细胞活性的新机制，并且提示 PSGL-1与Naf1的结合可能成为研
发抗炎药物的新靶点。
·简讯 ·
摘自 http://www.sibs.ac.cn/