全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 4期
2007年 8月
Vol. 19, No. 4
Aug., 2007
非洲爪蟾早期胚胎发育中的Wnt信号
叶中德,吴 畏*
（清华大学生物科学与技术系，北京 1 0 0 0 8 4）
摘　要：非洲爪蟾是脊椎动物胚胎发育研究中的几种重要模式生物之一，为揭示早期胚胎发育中的分
子调控机制做出了显著的贡献。其中一个重要的发现就是细胞信号通路在胚胎发育中起到非常关键的调
控作用。本文简单介绍W nt 信号在爪蟾早期胚胎发育不同时期的几种调控作用。
关键词：非洲爪蟾；胚胎发育；W n t 信号通路
中图分类号：Q959.53; Q959.530.4; Q25　　文献标识码：A
The role of Wnt signaling during Xenopus early embryonic development
YE Zhongde, WU Wei*
(Department of Biological Sciences and Biotechnology, Tsinghua University, Beijing 100084, China)
Abstract: African clawed frog（Xenopus laevis）, as one of the several important model organisms, has
contributed significantly in our understanding of the molecular mechanisms during early embryonic develop-
ment in vertebrates. One of the most important findings is the recognition that signaling pathways play key
roles in regulating development. In this review we focus on the roles of Wnt signaling in Xenopus early
embryos.
Key words: Xenopus; embryonic development; Wnt signaling
动物胚胎发育是指从单细胞的受精卵形成具有
完整结构和生命活性的生物个体的过程。整个发育
过程大致可以分为早期胚胎发育阶段和器官发生阶
段。其中，早期胚胎发育通常是指胚胎由单细胞的
受精卵，经历细胞增殖、分化、迁移等，沿背腹
轴线、头尾轴线和左右轴线形成基本的躯体轮廓和
器官原基的发育过程。这一过程在发育非常迅速的
爪蟾胚胎中大约只需 16－ 20h。早期胚胎发育是个
体形成不可逾越的初始阶段，是胚胎形体建成的关
键时期，又是组织器官形成的基础，因而一直是发
育生物学研究的重点方向之一。经过 20世纪 90年
代之前偏重于胚胎形态描述的细胞水平研究到90年
代以后的分子水平的探索，目前，人们对脊椎动物
文章编号 ：1004-0374(2007)04-0359-05
收稿日期：2007-07-10
作者简介：叶中德(1971 —)，男，博士；吴　畏(1968 —)，男，博士，教授，博士生导师, * 通讯作者，E-mail:
wwu@mail.tsinghua.edu.cn
早期胚胎发育已有一个大致的了解，构建起了一个
在进化上相对保守的调控早期胚胎发育的细胞信号
网络。其中，Wnt、TGF(包括 Activin、 Nodal、
BMP)、FGF、视黄酸(retinoid acid，RA)等细胞信
号在控制细胞分化、增殖、迁移等过程中发挥着关
键作用[1]。本文以非洲爪蟾胚胎为例，介绍Wnt信
号及其调控因子在早期胚胎发育中的部分作用。
1　Wnt信号通路简介
Wnt信号是一条非常保守的信号转导通路，目
前已发现从水螅[2]、海葵[3]、线虫、果蝇直到人类
都存在这条信号通路的最基本的转导途径[4-5]。在低
等至腔肠动物类的水螅中也已发现有Wnt信号通路
的调控因子，如DKK(Dickkopf)存在[6]。Wnt信号
360 生命科学 第19卷
通路不但在动物胚胎发育中起到关键调控作用，而
且对维持成体组织动态平衡(tissue homeostasis)也至
关重要；另外，还与胚胎干细胞以及多种组织干细
胞自我更新(self-renewal)和分化调控密切相关[5]。
在胚胎发育期，Wnt信号的失调将会导致夭折或发
育缺陷，在成体中则会导致包括癌症在内的多种疾
病的发生[5,7-8]。
Wnt信号通路又是一个繁杂的信号网络，目前
认为至少有3个分支[9]: (1)经典Wnt通路，又叫Wnt/
β - ca teni n通路；该通路激活后导致细胞质内 β -
catenin的稳定和积累，然后 β-catenin进入细胞核激
活靶基因表达；(2)Wnt/PCP通路(planar cell polarity
pathway)，通过小G蛋白 Rho等，激活 c-jun N端
激酶 JNK，调节细胞骨架的不对称分布和上皮细胞
的协同极化；(3)Wnt/钙离子(Wnt/Ca2+)通路，可能
通过G蛋白激活PLC(phospholipase C)和PKC(protein
kinase C)导致细胞内 Ca2+释放而影响细胞黏连和基
因表达。目前看来，各种Wnt配体和受体对不同
分支有一定的特异性，但是，同一个配体在不同细
胞里又可以激活不同的信号通路分支，这种特异性
的控制机理目前还很不清楚。下面简单介绍与本文
相关的Wnt/β-catenin信号通路。
Wnt/β-catenin信号通路的激活起始于细胞外
Wnt 蛋白与细胞膜上的两类受体 Frizzled和 LRP5/6
的特异结合。Frizzled受体是一种具有 7次跨膜结
构，类似于 G-蛋白偶联受体的蛋白，而低密度脂
蛋白受体相关蛋白 5/6 (low-density lipoprotein-recep-
tor-related protein 5/6, LRP5/6)是一类具有单次跨膜
结构的受体蛋白。Frizzled和 LRP5/6对于Wnt信号
的跨膜传导都是必需的，其胞外部分可以与Wnt蛋
白结合形成三聚或多聚的配体 -受体复合物[5,10]。在
细胞质中，存在着一个动态的能够感应受体信号的
蛋白复合体(又被叫做 β-catenin降解复合体)，其中
包括Axin、APC、GSK3β、CK1等等，该蛋白复
合体的作用是在没有胞外Wnt信号时，通过磷酸化
β-catenin蛋白的特异位点，导致 β-catenin被蛋白酶
体降解，使细胞质中的 β-catenin处于较低的浓度。
当受体被胞外的Wnt蛋白结合而激活时，胞质复合
体中的Axin可以与受体LRP5/6的胞质部分结合，从
而使该复合体的全部或部分成分被募集到细胞膜的
内侧[5,11]，以某种未知的方式，与 LRP5/6结合的复
合体将不再磷酸化 β-catenin，从而导致胞内新合成
的 β-catenin蛋白积累。Frizzled 受体如何向胞质中
的蛋白复合体传递信息还不清楚，G-蛋白可能参与
了信号转导[12]。Frizzled受体可以与Dsh(Dishevelled)
结合，可能通过Dsh参与调控。高浓度的 β-catenin
将进入细胞核，与转录因子 LEF/TCF结合，激活
特异靶基因的表达[4-5]。
在爪蟾早期胚胎中，有多种wnt基因和 frizzled
受体基因表达；lrp5/6受体以及参与信号转导的 β-
catenin、apc、gsk3β、ck1、axin等基因也都广
泛表达在几乎每一个细胞中，使得Wnt信号通路在
爪蟾早期胚胎发育中发挥着错综复杂的作用。目前
已知的这些作用包括：母源Wnt/β-catenin信号诱导
Spemann’s organizer(组织中心)的形成[13-14]; 原肠胚
时期Wnt/β-catenin信号调控沿头尾轴方向的细胞分
化[15-16]; 原肠运动中Wnt/PCP信号调控细胞极性的
形成和细胞运动[17]; 原肠运动中Wnt/钙离子信号参与
调控细胞黏连和细胞分选(cell sorting)[18]; 原肠胚到
神经胚期间Wnt/β-catenin信号调控神经脊细胞的分
化 [ 1 9 ]等等。
2　爪蟾胚胎发育过程
两栖类动物的胚胎因其个体大、易于取材和观
察，一百多年前就被用作胚胎发育观察和操作的材
料。德国胚胎学家Hans Spemann就因为发现两栖
类(蝾螈)原肠胚背唇处的一团细胞能够诱导周围细胞
形成胚胎背轴而于1935年获得诺贝尔奖，该细胞团
也因此被命名为 Spemann’s organizer。时至今日，
以非洲爪蟾为代表物种的两栖类动物因易于实验室
养殖、可诱导产卵、胚胎体外发育、产卵量大(一
次几千枚)、胚胎体积大(直径约 1.2 mm)而易于显
微操作等优点，仍然被认为是发育生物学研究的几
大模式生物之一，为脊椎动物发育生物学研究，特
别是早期胚胎发育研究做出了非常重要的贡献。
爪蟾胚胎发育起始于精卵结合，受精卵经过快
速细胞增殖形成囊胚，囊胚晚期不同区域的细胞开
始分化；随后进入原肠期，胚胎细胞经原肠运动形
成不同的胚层和体轴，细胞命运沿背腹轴线和头尾
轴线进一步分化；原肠期结束后，神经板开始形成
神经管，胚胎进入分节期(神经胚)，沿头尾轴线上
的细胞进一步区域化以形成相应的器官原基。然后
胚胎进入器官发生阶段，细胞进一步特化，逐步形
成各个组织器官，由尾牙期胚胎变成可以自由游动
和取食的蝌蚪。长到 2－ 4个月，蝌蚪经变态过程
逐渐长成成蛙。
胚胎发育是一个非常神奇的过程，在短短的24 h
361第4期 叶中德，等：非洲爪蟾早期胚胎发育中的Wnt 信号
内，爪蟾、斑马鱼等物种的胚胎就能由一个单细胞
的受精卵长成一个具有特定形体结构和各种组织器
官的生命体。在此过程中，每一个细胞都必须获得
至少两类信息，即分化成什么样的细胞(分化命运
信息)和处于什么样的空间位置(空间定位信息)。多
年来的研究发现，细胞的分化命运是胚胎通过逐渐
形成的级联的区域化过程来逐步确定的，在此过程
中，母源和合子细胞的胞质因子以及细胞外信号分
子起到关键作用。细胞的空间定位则是通过原肠运
动和特定的细胞迁移来完成的，而在这一过程中，
细胞黏连、胞外信号都起到重要作用。在胚胎发育
中，细胞的分化命运与其定位又往往是紧密相连并
互相影响的。在爪蟾胚胎中，母源的Wnt/β-catenin
信号在受精后激活，决定胚胎的背腹轴向并诱导组
织中心的形成。约 10 h以后，在原肠胚中，Wnt/
β-catenin信号又参与头尾轴向细胞分化的调控。当
然，在所有这些过程中，其他信号通路以及胞质因
子也发挥了同样重要的作用[1]。
3　Wnt信号与背腹轴向的决定和组织中心的诱导形
成
爪蟾未受精的卵可以根据其外观的颜色和呈现
的位置区分为深色的动物极和浅色的植物极，植物
极因带有较多的卵黄而密度较大，往往处于下方。
通过形态、细胞结构和分子标记分析等多方面的研
究，目前认为，卵细胞是一个典型的轴对称的球
体，沿动 -植物极方向除卵黄的分布差异外，母源
mRNA和蛋白质的分布也有显著差异，比如在靠近
植物极的半球存在编码转录因子VegT的mRNA[20]，
而在靠近动物极的半球有编码 TGF信号抑制因子
Ectodermin的mRNA[21]。研究发现，这些沿动 -植
物极不对称分布的母源mRNA/蛋白因子通过影响
TGF信号的功能在囊胚期调控三个胚层的形成[14]。
受精过程可以打破卵子的单轴对称而形成胚胎
的三条体轴。精子随机结合在动物半球的任何一
点，由受精引发的细胞骨架的相对运动，导致卵膜
和细胞质外皮层相对于深层细胞质朝精子进入点方
向旋转约 30度(即所谓的 cortical rotation)，使原本
定位于植物极的某些发育决定因子移动到与精子进
入点相对的一边，从而打破原有的单轴对称。这些
发育决定因子存在的这一边就会发育成将来胚胎的
背侧，因而建立起胚胎的背腹轴向。卵子本身的
动 -植物轴向与胚胎将来的头尾轴向基本吻合。这
两条轴向的建立使得第三条体轴——左右轴向随之
形成，构建成胚胎的基本框架[1 ]。
截至 2005年的研究发现，这些原来定位于植
物极，随皮层转动到将来背侧的发育决定因子主要
由Wnt/β-catenin信号通路的激活因子组成，包括
Wnt11[22]、Dsh(Dishevelled)[23]、GBP(GSK3 binding
protein)[24]等，其中Dsh和GBP蛋白被发现在受精前
定位于植物极附近靠近细胞膜的胞质部分，以囊泡
的形式存在，受精后 30－ 60 min，这些蛋白会以
一种微管依赖性的方式转移到将来的背侧方向[23-24]。
当胚胎分裂到 8－ 16个细胞时(授精后约 3 h)，已经
可以在这一侧检测到Wnt信号下游蛋白β-catenin的
积累，显示Wnt信号在将来的背侧被特异激活[25]。
Wnt/β-catenin信号参与胚胎背腹轴向决定的重
要证据之一是，当Wnt配体或者其下游信号转导因
子(如 LRP受体、Dsh、CK1、β-catenin等)被异位
表达在胚胎将来的腹侧时，它们可以将腹侧细胞的
分化命运改变为背侧，结果是胚胎会长出两条镜像
对称的背侧结构，如神经管、眼睛等，形成所谓
的双体轴胚胎。这一结果与 20世纪 20年代德国发
育生物学家Hans Spemann及其同事完成的两栖类胚
胎中背唇移植试验非常相似。在爪蟾胚胎发育到原
肠胚早期时(受精后约 9 h)，胚胎背侧内胚层在靠近
中胚层的地方会最先开始细胞内陷，起始胚胎的原
肠运动。最先开始细胞内陷的这一内陷槽被叫作背
唇(dorsal lip)，背唇上面的中胚层细胞团被叫作组
织中心。经典的移植试验显示，当把这一团细胞移
植到另一个同期胚胎相对应的腹侧后，该细胞团能
诱导周围细胞发育成背侧结构，从而使该胚胎长出
两条体轴，并且两者之间没有显著差异。目前认
为，母源Wnt/β-catenin信号的主要作用就是诱导组
织中心的形成。在未来背侧细胞中富集的 β-catenin
如何诱导组织中心的形成还不完全清楚，但多个在
组织中心特异表达并起重要作用的基因，如
goosecoid、siamois、xnr3、twin等都被发现是Wnt/
β-catenin信号的直接靶基因，这些基因的产物又控
制着组织中心其他调控因子的表达和功能[ 1]。因
而，卵子植物极母源的Wnt/β-catenin信号通路激活
因子在受精后被转移到与受精点相反的方向，激活
特异靶基因的表达，从而形成组织中心，调控整个
胚胎的发育过程。
在组织中心的诱导形成中，除Wnt/β-catenin信
号外，卵子中母源的转录因子(如 VegT)、TGF信
号因子(如Activin，Vg1)以及由这些母源转录因子
362 生命科学 第19卷
和TGF信号诱导表达的胚胎合子来源的TGF信号因
子(如Xnr1等)也参与其中，共同完成组织中心的建
立 [ 1 ]。
4　Wnt信号与胚胎头尾轴的形成
组织中心的作用至少包括以下3个方面[26]: (1)在
原肠胚中诱导三个胚层细胞沿背腹轴向的分化，如
使中胚层细胞分别形成脊索、体节和肌肉、侧板以
及血液细胞等；(2)在原肠运动中诱导细胞沿头尾轴
向的分化，如使神经外胚层细胞依次发育成前脑、
中脑、后脑和延髓等；(3)控制原肠运动，完成胚
胎的形体构造。其中，原肠运动主要由Wnt/PCP信
号通路参与调控，而背 -腹轴向上的细胞分化主要
由组织中心释放的 BMP(bone morphogenetic protein)
的拮抗因子如 Chordin和Noggin等与存在于胚胎腹
侧的 BMP信号共同作用来完成[27]。在此过程中，
BMP蛋白可能以信息素(morphogen)的方式——不同
浓度分别诱导细胞不同的分化命运——来调控细胞分
化。
在爪蟾胚胎中，原肠运动是一个中胚层和内胚
层内陷，外胚层外包的过程。结果是使原肠胚初期
呈三层水平排列的胚层内卷成由外到内依次为外、
中、内胚层排列的管状的体腔。在此过程中，胚
胎显示出头尾轴向的结构差异。下面以神经外胚层
为例，介绍Wnt/β-catenin信号在沿头尾轴细胞分化
调控中的作用。
中枢神经系统来源于外胚层细胞，BMP信号在
外胚层细胞向神经细胞还是表皮细胞的分化决定中
起关键调控作用[27]。在原肠运动过程中，组织中心
的细胞在外胚层细胞的下面由尾部向头部逐渐扩
展、延伸。由组织中心释放出来的 BMP拮抗因子
可以扩散到紧邻的外胚层中，抑制这些细胞周围的
BMP信号。外胚层细胞在没有 BMP信号诱导分化
成表皮时，将以一种所谓的默认模式(default model)
朝神经前体细胞分化[27-28]。体外试验显示，抑制
BMP信号诱导的神经分化只能产生前脑类的神经前
体细胞，而缺少其他类型的神经前体细胞 [ 2 9 ]。
1996年以来的研究显示，组织中心中还存在一类
Wnt/β-catenin信号的拮抗因子，目前已知的包括
Cerberus[30-31]、Frzb[32-33]、Dkk[34]等。这些基因表
达在向头部延伸的中胚层的前端(即所谓的脊索前
板，prechordalplate)。它们的作用目前认为是在胚
胎的前端抑制Wnt/β-catenin信号，可能在整个神经
外胚层形成一个Wnt 信号的浓度(信号强度)梯度域。
位于该梯度域内的神经外胚层细胞将因接收到强弱
不同的Wnt信号而感知其所在的沿头尾轴的坐标位
置，进而产生相应的基因表达谱和细胞分化命运[16]。
至少在正在分化的神经板中，人们已经检测到了这
个理论上的Wnt/β-catenin信号强度梯度[35]，但在胚
胎内到底是哪个或哪几个Wnt配体参与沿头尾轴细
胞分化调控还没有定论。Wnt/β-catenin信号与其抑
制因子共同调控沿头尾轴细胞分化的假说已经在爪
蟾、斑马鱼、小鼠等模式脊椎动物中得到证实[16]，
比如dkk1基因敲除小鼠不能长出中脑以前的组织器
官[36]; tcf3突变的斑马鱼缺失前脑[37]，这些证据都
显示这可能是一种很保守的调控胚胎沿头尾轴细胞
分化的机制。近年来甚至发现在低等无脊椎动物如
水螅中，可能也存在类似的调控策略[6]。
Wnt/β-catenin信号很可能不是唯一调控胚胎头
尾方向细胞分化的信号通路，Noda l、FGF、RA
等信号也被发现不同程度地参与该过程的调控[16]，
并且很可能也是以强度梯度的形式调控细胞分化，
但具体的调控机制还很不清楚，特别是沿头尾轴建
立这些信号强度梯度的机制还没有发现。
5　结语与展望
作为发育生物学的重要组成部分，早期胚胎发
育的分子机制研究从20世纪90年代以来得到了飞速
发展。一系列在胚胎发育不同时空特异表达的母源
或合子基因被发现在胚胎体轴决定、细胞分化、迁
移等过程中起重要调控作用。这些研究大大加深了
人们对胚胎发育的认识，可以说，我们已经搭建起
了早期胚胎发育调控的框架。今后几年的研究重点
大致在于：(1)母源基因在早期胚胎发育中的功能研
究，需要发掘更多参与体轴决定、细胞分化调控的
母源因子；( 2 )细胞分化中转录调控网络的构建，
进一步理解胞外信号对细胞分化的整体调控机制；
(3)细胞极性建立的分子机制研究，特别是原肠运动
中细胞极性建立、细胞协同定向运动的分子机制。
希望在不久的将来，我们能更清晰地理解胚胎发育
——这一自然界最神奇的生命现象——的奥秘。
[参　考　文　献]
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