全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 4期
2007年 8月
Vol. 19, No. 4
Aug., 2007
心脏发育过程中的信号调控机制研究
常　在, 杨中州*
（南京大学模式动物研究所，南京 2 1 0 0 6 1）
摘　要：我国是出生缺陷高发国家，其中先天性心脏病在各类出生缺陷中居于首位，严重地影响我国
的人口素质[1]。同样，后天性心脏血管疾病(心血管疾病)也是影响国民健康和社会发展的主要疾病[2]。
近年来研究表明，所谓“后天性”心脏血管疾病虽然大多不在胚胎期表现出功能异常，但遗传因素
在发病过程中也起关键作用，因此，“后天性”心血管疾病也有其发育生物学基础。在一些心血管
疾病中，胚胎发育基因如 ANF和 β -MHC 的表达说明胚胎发育的某些机制参与了发病过程。由于出生
缺陷和心血管疾病的防治是我国公共卫生和社会发展中亟待解决的重大健康问题，了解心血管系统正常
发生发育规律和机制及发病机理并在此基础上建立新的防治策略和防治措施是生命科学需要解决的重大
基础科学问题[1-2]。本文主要综述了目前模式动物，特别是小鼠心脏发育过程中的信号传导调控机制的
研究现状及进展。
关键词：心脏；心血管疾病；先天性心脏病；胚胎发育；模式动物
中图分类号：R541; Q132.4; Q954.4　　文献标识码：A
Mechanistic study of signal transduction in heart development
CHANG Zai, YANG Zhongzhou*
(Model Animal Research Center of Nanjing University, Nanjing 210061, China)
Abstract: In China, the population quality is deteriorating by high rate of birth defects, among which congenital
heart diseases are the most common. Similarly, postnatal cardiovascular disorders are becoming the main
impediment to population health and social development. Recent studies have demonstrated that developmen-
tal biology is involved in the pathogenesis of postnatal cardiovascular disorders in that hereditary factors
contribute to the progress of these diseases, although they fail to cause embryonic abnormalities. The fact that
in some postnatal cardiovascular diseases, essential genes for embryogenesis such as ANF and beta-MHC are
activated indicates that certain embryonic developmental mechanisms are engaged in the pathogenesis. Be-
cause the prevention of birth defects and cardiovascular disorders is one of the major issues that demands
urgent solution for public health and social development, the understanding of normal developmental mecha-
nisms and knowledge as well as pathogenesis of cardiovascular system is becoming increasingly important for
the purpose to help establish novel and efficient strategy and measures of prevention. Here we briefly summa-
rize the current research proceedings of signal transduction regulation in heart development of commonly used
model animals with emphasis on mouse.
Key words: heart; cardiovascular diseases; congenital heart diseases; embryogenesis; model animals
收稿日期：2007-07-10
基金项目：科技部重大科学研究计划(2006CB943500)
作者简介：常 在( 1 9 7 9 —)，男，博士研究生；杨中州( 1 9 7 0 —)，男，博士，教授，* 通讯作者，E - m a i l :
yangzz@nicemice.cn
文章编号 ：1004-0374(2007)04-0353-06
· 专题：生殖与生育 ·
354 生命科学 第19卷
1　前言
小鼠心脏和血管的发育都起始于中胚层(侧板中
胚层，lateral plate mesoderm)的祖细胞——生心祖
细胞(cardiac progenitor)和生血管细胞(angioblast)，
受不同的诱导信号触发激活开始定向发育[3-4]。小鼠
心脏发育是一个极其复杂的过程，它经过原始心管
的形成和复杂的形态发生，最后形成四腔室结构的
心脏。小鼠心脏发育可以人为分为以下阶段：(1 )
生心细胞的诱导和特化；(2)心管形成；(3)心脏环
化和不对称发育；(4)腔室特化和生长(图 1)[5-8]。心
脏的发育是受一个核心转录因子调控网络控制，包
括 NK2、MEF2、GATA、Tbx以及 Hand等基因
(图 2)。该调控网络将上游诱导信号与下游调控基
因联系起来，控制心肌分化和生长、心脏发育的模
式化(patterning)及形态发生(morphogenesis)和心脏收
缩[6]。血管的发育过程包括 vasculogenesis和 angio-
genesis，其中，vasculogenesis在前；而 angio-
genesis则紧随其后(因此，vasculogenesis译作“血
管发生”；而 angiogenes i s 译作“血管生成”较
为妥当) [ 9 ]。在血管发生的过程中，脏壁中胚层
(splanchnic mesoderm，侧板中胚层的一部分)的生血
管细胞(angioblast，由 hemangioblast分化而来)分化
成为内皮细胞, 这些内皮细胞增生、分化，细胞间
隙扩大，形成新生血管内皮细胞管，然后被平滑肌
细胞充实围绕，在多种信号激活协同作用下形成初
级毛细血管丛(primary capillary plexus)。该过程主
要涉及 FGF2、VEGF、Ang-1因子。之后进入血
管生成阶段，毛细血管丛在多细胞和多信号的相互
作用下完成动静脉分化和重塑过程，最终形成有功
能的血管系统。该过程涉及 VEGF、TGF、PDGF
等信号 [ 9 ]。
在过去的十余年当中，对心血管的研究从传统
的生理学功能转变到在遗传和分子水平上研究，即
心血管发育和功能的分子机制的调控[6-8]。模式动物
的发展极大地推动了心血管发生发育的基因调控研
究。目前常用的模式动物，如果蝇、斑马鱼、非
洲爪蟾、鸡和小鼠都被用来进行这方面的研究。由
于小鼠与人在基因上有高达90%的同源性且两者的
心血管系统极为相似[10]，转基因和基因修饰小鼠
(基因敲除和敲入小鼠)的制作和分析使得人们对心血
管发育的分子机制有了突飞猛进的认识，获得了大
量的有关心血管发育过程中重大事件的基因调控知
识，比如心脏的起源与诱导、心管形成、心脏的
不对称发育、心脏扭转(环化)与心室分化、心脏传
导系统与血管形成、心肌与骨骼肌分化[11]。对重要
基因的缺失与表达调控失误所引起的心血管疾病有
图1　不同发育阶段的小鼠心脏[5]
注：从胚胎发育的第 7.75－ 12 d(E7.75-E12)。A：由Hand2 增强子介导的 LacZ表达，显示新月形生心区(cardiac crescent);
B-D：心脏不同发育阶段的扫描电镜图；E-H：组织切片；E-G：箭头所指为半乳糖苷酶染色(β -gal staining，LacZ基因
表达分别为Hand2和Nkx2.5 启动子驱动)显示心脏祖细胞(E)、心管(F)和环化的心脏(G) ；H：四腔室心脏。hf：head folds
头褶；ba：branchial arch 腮弓；ra：right atrium 右心房；la：left atrium 左心房；rv：right ventricle 右心室；lv：left
ventricle 左心室；cp：cardiac progenitors 心脏祖细胞；ht：heart心脏；nt：neural tube 神经管
355第4期 常　在，等：心脏发育过程中的信号调控机制研究
了一定的认识[3-4,7-8]。主要的发现有：(1)许多新基
因的确定，这些基因参与心脏不对称扭转(环化)、
引发心脏搏动、心房心室特化、动静脉分化、房
室瓣形成；(2)某些心神经嵴(cardiac neural crest)表
达基因的关键功能确定，比如主动脉弓重塑、主 -
肺动脉隔离；(3)从骨髓基质细胞中分离出间充质细
胞，然后诱导分化为心肌和内皮细胞(progenitor
cells)，并成功用于改善心肌再生；(4)人胚胎干细
胞分离并成功用于改良子宫内胚胎心脏发育异常。
以上的发现给未来的心血管缺陷修复提供了广阔的
前景。虽然我们对心血管发育的分子调控机制认识
有了长足的进步，但离完备精确地理解还差之千
里，更谈不上用于真正的临床治疗[8]。目前我们对
心血管发育的认识还只是一个粗略的遗传蓝图，有
很多的细节还不甚明了,有待于进一步更深入地研
究。
2　心脏发育过程中的信号调控机制研究现状
2.1　心脏发育调控机制的研究策略和研究手段的现状
2.1.1　从比较发育生物学中得出结论和寻找有益的
信息
果蝇作为经典遗传学研究的主要模式动物从
Morgan 开始，距今已有近 100年的历史。在过去
的三四十年间，由于分子生物学及研究手段和方法
的进步，果蝇已成为发育生物学中最重要的模式动
物。果蝇的生命周期短，易于饲养，对其遗传背
景、基因的定位与表型分析远胜于其他模式动物，
具有比较成熟的遗传学分析方法，这些特性使它最
适合用于遗传与发育分析[6]。许多参与心脏发育和
调控的基因都是首先在果蝇里面发现的。现在，果
蝇、小鼠和人的基因组序列测定已基本上完成，这
使得寻找和比较在这几种生物中的保守基因变得简
单易行[6,8]。研究人员已发现在这几种生物中有一个
非常保守的基因调控网络(图 2)，处于上游信号传
导途径和下游靶基因的中间，负责指导心脏细胞命
运决定、心肌细胞分化以及心脏形态发生[6-8]。位
于该基因调控网络内的基因在果蝇中一般只有一
个，而到小鼠和人则增加至两个以上。这也使得在
果蝇中的心脏发育基因调控和信号通路比较简单和
线性化，到小鼠和人则变得非常复杂，同源基因之
间具有很多类似的功能即所谓的功能重复
(redundancy)。利用果蝇研究心脏发育的遗传学，
用其衍生的细胞或组织材料进行生化分析，研究信
号分子之间的相互作用，是一种高效简单的信号通
路和基因调控研究方法[6]。利用在果蝇上所得到的
研究结果来指导小鼠和人心血管发育的研究已经变
得越来越流行。同样，在小鼠和人上所得到的发现
也可以在果蝇上进行验证和拓展[10]。
2.1.2　确定和追踪心脏细胞发育及参与的信号分子
为方便准确地跟踪生心祖细胞的发育分化，可
以在这些细胞中表达一个外源指示基因(reporter)，
比如半乳糖苷酶(LacZ 基因)和 EGFP，萤光素酶也
开始被使用起来[13-14]。通过选择不同的启动子来使
它们在不同的组织中表达，也可选择某一器官标志
基因的启动子来驱动它们在目的器官的特异性表
达。如果将心脏特化细胞所表达的Nkx2.5的启动子
克隆出来，然后用它来驱动半乳糖苷酶或 EGFP的
表达，制作转基因小鼠。通过染色或荧光分析，我
们就可以找到和跟踪Nkx2.5表达细胞的增殖分化和
迁移，也可以研究早期的心脏发育变化[13-14]。同
理，如果想知道Wnt-11是否参与早期的心脏细胞特
化，可以制作由Wnt-11启动子来驱动EGFP表达的
转基因小鼠，研究 EGFP是否在原始心脏细胞中表
达及参与的发育过程[14]。目前这些方法被普遍用来
研究生心祖细胞对第一及第二生心区形成的影
响 [ 1 2 - 1 3 ]。
2.1.3　利用模式动物进行遗传学分析
前面提到用转基因小鼠确定和跟踪心脏细胞发
育及参与的信号分子。果蝇的早期心脏发育与脊椎
动物的早期发育模式具有惊人的相似，所以果蝇成
为研究脊椎动物心脏发育的一个重要模式动物，通
过对其心脏发育基因的研究，极大地提高了我们对
哺乳动物心脏的发育机理的认识。由于小鼠与人在
图2　心脏发育过程中的信号及核心转录因子调控网络[6]
356 生命科学 第19卷
基因上有高达90%的同源性且两者的心血管系统在
发育和功能上也极为相似，因此，转基因及基因修
饰小鼠模型(基因敲除和敲入小鼠)越来越广泛地用于
心脏发育和功能方面的研究，并由此获得了大量的
有关心血管发育过程中重大事件的基因调控知识[10,15]。
对重要基因的缺失与表达调控失误所引起的心血管
疾病有了一定的认识[11,15]。基因突变 /剔除果蝇和转
基因及剔除小鼠在今后还会更多更有效地应用于心
血管发育的研究中。
2.1.4　生物化学和分子生物学研究
研究心血管发育的信号传导机制依然离不开传
统的生化和分子生物学方法。分析蛋白质之间的相
互作用，蛋白复合体的形成和组成，转录因子的活
性分析等等都有赖于这些研究方法和技术。果蝇和
小鼠遗传表型的分子机理研究很大程度上取决于体
外的生化和细胞生物学实验分析。将模式动物遗传
学与生化及分子生物学方法结合起来的研究策略是
生物学研究包括心血管发育信号传导机制研究的最
佳模式和最有效的途径。
2.2　心脏发育过程中信号调控机制研究的现状
心脏是第一个开始发生的器官，血管系统的发
生则紧随其后，两者组成一个心血管循环系统[7-8]。
心血管系统又是第一个行使功能的系统，其他所有器
官的发育和生长都要依靠该系统提供营养和氧气[3]。
小鼠是研究心血管系统发育的一个极具价值的模式
动物，通过对突变小鼠的分析，观察其胚胎发育的
详细过程及对其基因组进行分子水平的研究，大大
地丰富了我们对心血管发育分子机制的研究。
2.2.1　小鼠心脏发育中的信号传导调控机制研究
小鼠心脏发育是一个极其复杂的过程，它经过
原始心管的形成和复杂的形态发生，最后形成四腔
室结构的心脏[4-5]。
如上所述，小鼠心脏发育可以人为分为以下几
个阶段：(1 )心脏的诱导及心脏细胞的特化；(2 )心
管形成；(3 )心脏环化和不对称发育；(4 )腔室特化
和生长[4-5]。发育的每个阶段都受多种信号通路的调
控，归纳如下：( 1 )心脏的诱导及心脏细胞的特
化：TGF-β家族 BMP-2、4信号通路，Wnt信号
通路，FGF8信号通路[6,13] ；心管形成：Wnt信号
通路、视黄酸信号通路[7] ；心脏环化和不对称发
育：BMP-Smad5-Nodal信号通路、FGF8-Nodal-
Smad2/3信号通路、Shh-Lefty信号通路[3-4,7] ；腔室
特化和生长：Ras-Raf-MPAK信号通路、PI3K/Akt
信号通路、Jak/STAT信号通路、G- 蛋白信号通
路[3-4,20]。这些信号通路单独或协同 /拮抗作用，调
控正常的心血管发育过程和参与疾病发生。
2.2.1.1　心脏的诱导及生心细胞的特化　胚胎的早期
心脏发育是一个非常重要的多基因调控过程。心脏
起源于早期胚胎中胚层的前侧板细胞(侧板中胚层中
的脏壁中胚层)[3,5]。在胚胎发育的第 7.5 d，位于侧
板中胚层的一些细胞在内胚层发出(分泌)的诱导信号
作用下特化成生心祖细胞，构成生心区( ca rd ia c
crescent)上皮。
生心祖细胞特化是由特异的信号分子诱导，然
后被组织特异性转录因子介导。这一过程是通过对
蛋白质因子做出应答而实现的。内胚层中表达的
TGF家族成员(BMP-2)是重要的生心诱导因子，在
这个步骤中起关键作用。另有研究表明，FGF2和
BMP-4也能激活胚胎细胞分化成心脏细胞[3,7-8]。生
心区后部边界由Wnt信号控制，起抑制作用。
这些生心信号激活同源框(homeobox gene)转录
因子Nkx2.5的表达，该基因是脊椎动物中发现最早
的与心脏细胞特化有关的基因。Nkx2.5再诱导一系
列的生心特异性基因如GATA因子等的表达[7,9]。
Nkx2.5与GATA家族(GATA4/5/6)锌指转录因
子共同作用，从而激活心脏相关基因的表达[16-17]。
生心区可进一步分为第一生心区(first heart field,
FHF 或 primary heart field, PHF)和第二生心区
(secondary heart field, SHF)。左心室和左右心房来
自于第一生心区，而右心房和外流道(将来的主动
脉和肺动脉)则来自于第二生心区[6-8]。FGF10 和
Hand2是第二生心区的标志[8]。
2.2.1.2　心管形成　两侧生心中胚层细胞向中线移
动、表皮细胞化，形成心管。在此过程中，构成
未来心脏各腔室的细胞有不同的定位。小鼠的线形
心管由心肌外套层、心胶和内皮构成，最终内皮和
心胶将分化为心内膜，心肌外套将分化成心肌层和
心外膜(或心包脏层)。线形心管呈头尾方向，从头
向尾依次是：心球、心室、心房和静脉窦(其中经
脉窦分为左右两角)。随后心管向右环化，由线形
心管向腔室结构转化[3]。
对心管形成中的信号传导机制到目前还知之不
多。对爪蟾心管发育的研究发现Wnt-11和视黄酸信
号通路在其中发挥重要的作用[14]。用小鼠胚胎干细
胞所进行的实验提示Wnt-11信号可能在小鼠心管发
育中起到类似的作用。
357第4期 常　在，等：心脏发育过程中的信号调控机制研究
相比之下，对在心管形成中所参与的转录因子
已知道许多，包括 G A T A 家族成员 G A T A - 4、
GATA-5和GATA-6；Mesp1和Mesp2；Hand2等[18]。
对 G ATA 家族而言，基于它们表达模式的差异，
GATA蛋白被分为两类：GATA-1、GATA-2和
GATA-3主要在造血细胞中表达；GATA-4、GATA-
5和GATA-6在不同的中胚层和内胚层来源组织中，
如心脏、肠的近端和远端、肝脏、睾丸中表达。
基因敲除表明，GATA-4和GATA-6对心脏发育中
的结构和基因调控有着至关重要的作用。GATA-6
的基因敲除小鼠在胚胎发育早期即死亡(5.5－ 7.5
d)，原因是内脏内胚层的功能缺陷以及随后的胚胎
发育缺陷(比如心脏)[17,19]。GATA-4的基因敲除小鼠
也死于胚胎发育早期(8－ 9 d)，原因是胚胎侧面不
能有效地在腹侧融合而导致心脏分叉。Mesp属于
碱性 -螺旋 -环 -螺旋(bHLH)转录因子家族。Mesp1
缺失的胚胎在心脏形态的建立中有缺陷[17-19]。
2.2.1.3　心脏环化和不对称发育　线形心管向右环
化，定位到胚胎左侧，逐渐形成多腔室的心脏[16-19]。
心脏的不对称包括定位的不对称(身体左侧或右侧)和
自身的不对称(左右心室心房的不对称)[3]。心脏的
不对称发育属于体轴模式化过程(pattern formation)。
如果线形心管沿着胚胎左右轴环化的方向发生
异常或缺陷，将导致大范围的心血管和其他器官的
生长发育缺陷，这是先天性心脏病形成的一个重要
原因。在胚胎发育过程中，左右不对称的建立是一
个关键而复杂的过程，对其中的分子机制在最近几
年有所了解。
左右模式可以被划分为三个阶段：(1)早期发育
时间(左右轴的建立) ；(2)中期发育时间(左右不对称
的强化) ；(3)后期发育时间(不对称器官形态发生的
调控)。心脏的不对称发育(左右轴建立)主要是由上
游信号通过调控沿中线为界限一侧的基因表达来完
成的[3,7]。参与的信号传导通路有BMP-Smad5-Nodal、
Shh-Lefty1-Smad2/3和 FGF-8-Smad2/3-Pitx2[16-19]。
参与的转录因子有 Pitx2、Nkx3.2、Hand1、
Hand2、Mef2c和ANF。已知Pitx2受 FGF-8-Smad2/3
调控。
2.2.1.4　腔室特化和生长　哺乳动物的心脏有四个腔
室，即左右心房和左右心室，并有两套血液循环路
线——肺循环和体循环。心脏腔室的形成主要是形
态发生过程(morphogenesis)导致心脏结构及功能等方
面的改变。心肌层在房室腔的建成中扮演了重要角
色，房室特异性基因在心脏表达位置和时间的改变
最终使心脏四个腔室具备了不同的生理功能。这些
基因的异常表达可引起腔室生理学特征的改变，从
而导致心肌病的发生[16,18-19]。
参与腔室特化的信号通路则知之甚少，目前只
知道视黄酸和 BMP信号通路在此过程中发挥功能。
已知的参与基因则较多，包括 ANF、SERCA、
Chisel、 MLC2、α-MHC、Irx4/5 Hand1和 Tbx5等。
这些基因有的参与了环化早期的线形腔室形成，在
心脏腔室的合理布局中亦起到了非常重要的作用[18-19]。
相比之下，对参与心肌增殖和生长的信号通路
则认识较多。已知的有Ras-Raf-MAPK通路、PI3K/
Akt通路、RhoA/ROCK通路、GPCR通路、JAK/
STAT 通路[20]。
3　心脏发育和血管发生的信号调控机制研究的发
展趋势
3.1　信号传导通路与核心转录调控网络关系的建立
上述已知的存在于多种生物的心脏发育核心转
录因子调控网络位于上游信号传导途径和下游靶基
因的中间，负责指导心脏细胞命运决定，心肌细胞
分化以及心脏形态发生[4](图 2)。
但对于该核心转录因子调控网络上游的信号通
路则知之甚少，现在已知的众多信号传导通路中有
哪些可以与该调控网络发生关系？又是怎样发生关
系？这些核心转录因子是如何被调控的，在蛋白质
水平上(比如磷酸化和乙酰化)？同样我们对这些转录
因子下游的调控靶基因身份(identity)也所知甚少。
这些都是现在和将来急需研究清楚的方向和内容。
3.2　新的信号传导途径的发现
虽然现在已知的信号传导通路已很错综复杂，
新的调节心血管发育的信号通路仍有待于发现和研
究。一个很好的例子是MicroRNA和小 RNA(small
RNA)。Hand2 是心血管发育核心转录因子调控网络
中的一员，Zhao等[21-22]发现有一类MicroRNA特异
地结合Hand2的Messenger RNA，阻止其翻译成蛋
白质。这是一种全新的调控心血管发育的机制。该
类MicroRNA又是怎么被调控的仍有待于研究[23]。
3.3　信号通路研究的精细化与量化
我们已知的信号传导通路只是粗略的路线图，
有如百万分之一的世界地图，我们对其中的细节和
许多组成成分还很不清楚。在时空和数量的关系上
更不得而知，比如某个蛋白的磷酸化在细胞中发生
的位置，从诱导信号发生到引起磷酸化的时间以及
358 生命科学 第19卷
磷酸化蛋白占总蛋白的比例等[24]。
3.4　系统生物学的研究方法
著名的NIH路线图指出，今后生命科学研究的
主要目标是研究和理解复杂生命系统，要求将“垂
直式”的研究和采用单一的手段与研究在生命过程
中某个时间点的成千上万个基因或蛋白质变化的
“水平式”系统研究有机地结合起来，采用“立
体式”研究模式来阐述生命活动。一系列诞生于基
因组学之后的“组学”，如转录组学﹑蛋白组学﹑
代谢组学﹑相互作用组学﹑表型组学﹑激酶组学﹑
乃至信号组学汇集起来，演变成将来的“系统生物
学”，获得的研究数据将由现在的定性描述和理解
转向定量描述和理解及可以预测[25]。
4　结语
心脏是人体生存和活动不可或缺的重要器官，
而心脏的发生和发育又是一个非常复杂和精细的调
控过程。近十年来，由于模式动物遗传学研究技术
的发展和应用，我们对心脏发生和发育过程的认识
也在不断增加。在发育动物学研究中，心脏是一个
很好的研究器官发生的模型。目前我们已知为数众
多的转录因子和基因决定心脏发育的关键过程，但
对这些转录因子的上游调控信号通路及下游靶基因
则知之甚少，有待于进一步的研究，这些内容的探
索也是目前心脏发育研究的热点。我们对心脏发育
调控机理的认识对于将来预防干预先天性心脏病的
发生及治疗心血管疾病具有重大的指导意义。
[参　考　文　献]
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