全 文 ：第23卷 第7期
2011年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 7
Jul., 2011
文章编号：1004-0374(2011)07-0678-07
唾液酸生物学与人类健康和疾病
张嘉宁*，汪淑晶
(大连医科大学基础医学院，生物化学教研室，大连 116044)
摘　要：唾液酸 (sialic acid)是一类酸性九碳单糖，是所有神经氨酸或酮基 -脱氧壬酮糖酸 (KDN)的 N-或 O-
衍生物的总称。唾液酸作为复合糖的组成部分镶嵌于所有细胞表面以及大多数脊椎动物糖蛋白和糖脂分子
的末端最外侧。唾液酸家族成员已经达到五十多个，其分子结构多样，在生物体内分布广泛。唾液酸介导
或调制了发育、炎症、病原感染、肿瘤发生发展等诸多生理和病理过程，与人类健康和疾病密切关联。对
唾液酸生物学的研究已成为糖生物学研究的热点之一。对唾液酸与人类健康与疾病研究的新进展做一综述。
关键词：唾液酸；功能多样性；人类疾病
中图分类号：Q532 文献标志码：A
Sialobiology in human health and disease
ZHANG Jia-Ning*, WANG Shu-Jing
(Department of Biochemistry, College of Basic Medical Sciences, Dalian Medcial University, Dalian 116044, China)
Abstract: Sialic acid is one class of acidic sugar with nine-carbon backbone, the N-or O-derivatives of all
neuraminic acid or 2-keto-deoxynonic acid (KDN). Sialic acids decorate all cell surfaces and locate on the
terminating branching of glycoproteins and glycolipids in most vertebrate, as a part of glycoconjugates. Sialic acid
family has more than 50 members with diverse molecular structure and ubiquitous distribution in vivo. Sialic acids
can mediate or modulate various physiological and pathological processes including development, inflammation,
pathogen infection, tumorigenesis, which are closely related to human health and disease. Sialobiology research has
become one of the most attractive fields of Glycobiology. This review introduces some recent progress of
sialobiology research in human health and disease.
Key words: sialic acid; function diversity; human disease
收稿日期：2011-02-21
基金项目：国家自然科学基金项目(30970648，31000372)
*通信作者：E-mail: jnzhang@dlmedu.edu.cn
1　唾液酸的结构
70多年前 Gunnar Blix等将在温和酸性条件下
水解脑糖脂和唾液腺黏蛋白得到的主要产物命名为
神经氨酸或唾液酸 (sialic acid)。此后，人们发现唾
液酸是一个由九碳酮基酸性单糖及其衍生物组成的
大家族。随着酮基 -脱氧壬酮糖酸 (KDN)的发现，
目前唾液酸家族成员已经超过 50个化合物。
唾液酸的结构呈现多样性。图 1所示为唾液酸
共同的 9碳骨架结构，除 C3和 C6外，与其余 C
呈 α连接的基团 R有 7个。R结构的变化组合使唾
液酸的结构多种多样，但是其核心结构被认为只有
4个。当 R1、R2、R4、R7、R8和 R9为 H，R5为
NH2、CH3-CO-、HO-CH2-CO-和 HO-的时候，唾
液酸核心结构分别为神经氨酸 Neu、N-乙酰神经氨
酸 Neu5Ac、N-羟乙酰神经氨酸 Neu5Gc和酮基 -
脱氧壬酮糖酸 (KDN)。一般用 Sia代表非特定结构
的唾液酸 [1]。
Neu5Ac和 Neu5Gc是两种重要的唾液酸，它
们的结构差别仅仅在于 1个氧原子。在细胞质中，
在胞苷单磷酸 N-乙酰神经氨酸羟化酶 (cytidine
monophosphate N-acetylneuraminic acid hydroxylase,
张嘉宁，等：唾液酸生物学与人类健康和疾病第7期 679
CMAH)催化下， Neu5Ac以 CMP-Neu5Ac的形式被
还原，即Neu5Ac中的N-乙酰基被还原成N-羟乙酰，
CMP-Neu5Ac转化成 CMP-Neu5Gc。CMP-Neu5Ac
和 CMP-Neu5Gc二者都可作为唾液酸供体加到多种
糖复合物上。Neu5Ac和 Neu5Gc存在于大多数哺
乳动物组织中。例外的是，在人体组织中很难检测
到 Neu5Gc，这是由于人类 CMAH基因外显子中丢
失了 92对碱基的 DNA片段，而该段 DNA编码的
氨基酸序列正是 CMAH酶活性所需要的关键序列。
因此，在正常人体组织中，由于没有 CMAH酶活力，
所以没有 Neu5Gc，但存在识别 Neu5Gc的抗体；
而在人癌和胎儿组织中，已经检测到 Neu5Gc[2-3]。
2　唾液酰基化与唾液酰基转移酶
糖复合物的唾液酰基化，即唾液酸与糖复合物
的连接合成是糖复合物修饰的重要组成部分，也是
糖复合物成熟并发挥功能所必需的重要步骤。糖复
合物的唾液酰基化呈现多样性，至少包括 α2, 3、
α2, 6和 α2, 8连接。糖复合物的唾液酰基化是在唾
液酰基转移酶 (sialyltransferase, ST)催化下实现的。
在真核生物细胞核中，游离唾液酸 Sia(Neu5Ac
和 Neu5Gc等 )在 CMP-Sia合酶的催化下，在 CTP
存在时，生成唾液酸活化供体 CMP-Sia。CMP-Sia
进入高尔基体后，在唾液酰基转移酶 (ST)催化下，
其中的 Sia转移至正在穿越高尔基体区室新合成的
糖复合物上，以 α2, 3、α2, 6和 α2, 8键与 N-聚糖、
O-聚糖及糖脂连接，实现糖复合物的唾液酰基化。
目前，至少发现有 6种 α2, 3唾液酰基转移酶、6种
α2, 6唾液酰基转移酶、5种 α2, 8唾液酰基转移酶。
cDNA克隆结果表明，与其他糖基转移酶相似，真
核生物唾液酰基转移酶是Ⅱ型膜蛋白，定位于高尔
基体；一级结构上存在进化保守的共有氨基酸序列，
这部分序列被称为唾液酰基序 (sialyl motifs)，它可
能是底物 CMP-Sia识别结合位点。唾液酰基转移酶
的表达具有组织特异性，其酶活力具有底物特异性。
如表 1所示，α2, 3唾液酰基转移酶主要以 N-聚糖、
O-聚糖及糖脂受体的 Gal为底物，生成 α2, 3连接
的唾液酸；α2, 6唾液酰基转移酶主要将唾液酸转移
至 N-聚糖中的 Gal、O-聚糖及糖脂中的 GalNAc，
生成 α2, 6连接的唾液酸；α2, 8唾液酰基转移酶主
要将唾液酸转移至 N-聚糖和糖脂中的 Sia，生成
α2, 8连接的唾液酸，即多聚唾液酸。与真核生物不
同，原核生物唾液酰基转移酶一级结构中没有唾液
酰基序，相互之间也缺少同源性，酶的底物专一性
不高，有时供体唾液酸不需要经过 CMP活化，可
以直接转移 [4]。
值得一提的是，唾液酰基转移酶催化的唾液酰
基化反应中，不仅供体 CMP-Sia中 Sia的结构复杂
多样，受体糖复合物结构同样变化丰富，而且同时
存在多种唾液酸连接方式，因而唾液酰基化的产
物——唾液酰基化糖复合物结构呈现多样性。由于
唾液酰基化糖复合物位于细胞表面和糖蛋白上，因
此，唾液酰基化糖复合物具有种属特异性、组织特
异性、细胞特异性和分子特异性。脊椎动物体内内
在性唾液酸凝集素或唾液酸结合蛋白，通过特异性
地结合含有不同连接方式唾液酸的糖蛋白或糖脂配
体，从而发挥不同的功能；而外源的病原微生物通
图1 唾液酸的结构呈现多样性[1]
表1 唾液酰基转移酶底物特异性
底物 α2, 3 α2, 6 α2, 8
N-聚糖 ST3Gal I ST6Gal I Polyα
ST3Gal Ⅲ 2, 8sialyltransferase
ST3Gal Ⅳ ST8Sia Ⅱ (STX)
ST8Sia Ⅳ (PST-1)
O-聚糖 ST3Gal I ST6GalNAc I
ST3Gal Ⅲ ST6GalNAc Ⅱ
ST3Gal Ⅳ ST6GalNAc Ⅲ
ST6GalNAc Ⅳ
糖脂 ST3Gal Ⅱ ST6GalNAc Ⅲ ST8Sia I
ST3Gal V ST8Sia V
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过与不同连接方式唾液酸的特异结合，表现感染的
种属特异性。
3　唾液酸的功能
唾液酸具有复杂多样的功能。由于唾液酸具有
亲水性并带有负电荷，位于细胞表面和分泌性蛋白
上的唾液酸，在人体内发挥结构性生理调制作用。
唾液酸的负电荷使红细胞与其他细胞相互排斥，避
免了血液循环中无意义的细胞相互作用。唾液酸在
细胞膜外侧的高密度表达对肾小球基膜维持正常的
过滤功能和足细胞突起至关重要。多聚唾液酸链的
正确延伸影响了神经可塑性。唾液酸能增加黏蛋白
的黏度，遮蔽蛋白上的糖链，使其不被糖苷酶水解，
保护蛋白质免受蛋白酶降解，进而影响蛋白质的半
衰期。微生物病原表面修饰的唾液酸具有分子模拟
作用，可以帮助微生物病原成功逃脱宿主免疫。最
近的研究表明，在脊椎动物体内的唾液酸，一方面
被识别唾液酸凝集素结合而作为内在性受体的配
体；另一方面，被病原和毒素所结合而成为外在性
受体的配体 [5]。
3.1　唾液酸与内在性唾液酸凝集素的结合
唾液酸作为聚糖的重要成分，不仅被来自植物
和微生物的凝集素所识别，也被动物凝集素所识别，
成为内在性结合唾液酸凝集素或受体的配体。目前，
脊椎动物体内明确的结合唾液酸凝集素包括：属于
C型凝集素的选凝素 (Selectin)、属于 I型凝集素的
唾液酸结合免疫球蛋白超家族凝集素 Siglec(sialic
acid-binding Ig super-family lectin)以及尚未分类的
补体因子 H(complement factor H)。
3.1.1　C型凝集素选凝素
选凝素，也称选择素，是一类与白细胞的运行
密切相关的 C类动物凝集素，包括 E-、P-、L-选
凝素三个成员，其中：E-选凝素表达在激活的内皮
细胞上，P-选凝素表达在激活的血小板和内皮细胞
上， L-选凝素组成性地表达在所有白细胞表面上。
选凝素属于 I型膜蛋白，它与配体的相互作用可在
炎症初期协助白细胞在血管内皮细胞表面滚动，并
可介导淋巴细胞向周围淋巴结的“归巢 (homing)”。
在选凝素 N末端有 C型糖识别结构域 (car-
bohydrate recognition domain, CRD)，负责识别糖复
合物配体。E-、P-和 L-选凝素的共同特征是其
CRD在 Ca2+存在下，识别具有 α2, 3连接唾液酰化
的 Lewis寡糖 X，即天然配体含有的 Sialyl Lewis
X(SLewisX)。PSGL-1是 E-、P-和 L-选凝素共同
的天然配体。PSGL-1的 N末端序列连接有基于
Core-2的 O-聚糖结构，该结构中包括 SLewisX。
此外，PSGL-1还有 3个靠近 O-糖基化位点的酪氨
酸发生硫酸化。研究表明，只有当 N末端序列被正
确地进行唾液酰化、岩藻糖基化和硫酸化修饰后，
P-选凝素的 CRD才结合 PSGL-1的 N末端序列。
类似地，L-选凝素通过结合淋巴结高内皮微静脉
(high endothelial vennus，HEV)表达的唾液酰化和
硫酸化寡糖 LewisX，从而介导 L-选凝素阳性的淋
巴细胞在淋巴结与 HEV黏附 [6]。
3.1.2　I型凝集素Siglecs
Siglec是主要表达于造血系统和免疫系统的一
个聚糖结合蛋白家族，属于 I型凝集素的膜蛋白。
Siglec-1(也称 Sialoadherin/CD169)是最早发现的
Siglec家族成员。根据一级结构的相似性和在进化
上的保守性，目前，Siglec家族成员分为两个亚家
族：其中第一个亚家族叫保守型 Siglec，成员有
Sig lec -1、Sig lec -2 /CD22、Sig lec -4 /MAG和
Siglec-15。在已研究的所有哺乳动物中，在同一种
属内，它们家族成员之间在结构上的相同性只有
25%~30%；但在不同种属间，它们的每个家族成员
是进化保守、明确同源的。第二个亚家族被称为
CD33相关 Siglec(CD33-related Siglec，CD33rSiglec)。
与保守型 Siglec不同，CD33rSiglec家族成员在不
同种属间快速进化，而在同一种属内结构上的相同
性达到 50%~80%。CD33rSiglec家族成员包括：人
类 Siglec-3、5~11、14；灵长类动物 Siglec-16；啮
齿类动物 Siglec-3、E-H等 [7]。
作为免疫球蛋白超家族成员，Siglec的特征
结构主要由 N末端的 1个 V型 Ig结构域、1~16
个数量不等的 C2 型 Ig 结构域、1 个跨膜区和细
胞质结构组成。Siglec 的 V 型 Ig 结构域为识别
结合唾液酸结构域。C2 型 Ig 结构域具有间隔作
用，它使 N 末端的 V 型唾液酸结合结构域在空
间上远离细胞质膜；同时，C2 含有唾液酸结合
活性必需的氨基酸残基天冬酰胺。人类 Siglec-12、
大鼠 Siglec H 由于在此必需氨基酸上发生了突
变，因此丢失了唾液酸结合活性。大多数 Siglec
位于细胞质的结构中含有一个靠近细胞膜的免疫
受体酪氨酸抑制基序 (immunoreceptor tyrosine-based
inhibitory motif， ITIM)，其保守序列为 (V/I/L)XYXX
(L/V)(X为任意氨基酸 )。此外，还有一个距细胞
膜远的 ITIM样结构域。被磷酸化的 ITIM将募集
蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP1 和 SHP2，或者 5 肌醇
张嘉宁，等：唾液酸生物学与人类健康和疾病第7期 681
磷酸酶，从而消减免疫细胞激活信号。还有部分
Siglec，如人 Siglec-14、-15、-16以及小鼠 Siglec H
虽然没有细胞质内 ITIM结构域，但通过其在跨膜
区内存在带正电荷的氨基酸残基，与衔接蛋白
DAP12和 DAP10相结合，通过 DAP12和 DAP10
含有的免疫受体酪氨酸激活基序 (immunoreceptor
tyrosine-based activatory motif，ITAM)，能够激活免
疫细胞 [8]。
3.1.3　CD33rSiglec的天然配体
与保守型 Siglec家族不同，CD33rSiglec家族
作为唾液酸结合蛋白主要表达在免疫系统，其功能
还有待研究，寻找 CD33rSiglec的天然配体是研究
的热点之一。
如表 2所示，目前有关 CD33rSiglec天然配体
的报道比较少。α1酸糖蛋白 (α1-acid glycoprotein，
AGP)是 N-连接糖蛋白，以高浓度存在于血浆中，
炎症反应引起 AGP唾液酰基化的变化。研究表明，
Siglec-5介导 AGP引起中性粒细胞内钙响应，而唾
液酸酶温和处理则终止 AGP与 Siglec-5的相互作
用，提示：AGP是 Siglec-5的天然配体。这是第一
个 CD33rSiglec存在天然配体的实验证据 [9]。此后，
有报道指出 DSGb5、MUC16和 CD24可能分别是
Siglec-7、-9、-10的天然配体 [10-11]。但是，还需要
进一步的直接的实验证明。
3.2　唾液酸与病原微生物的结合
唾液酸连接在细胞表面糖蛋白和糖脂分子末
表2 人类Siglec的主要性质
分子种类 主要表达细胞 唾液酸亲和性 胞内结构域 主要活性 天然配体
Siglec-1， 巨噬细胞 α2, 3＞α2, 6＞α2, 8 无 MUC1，PSGL-1 CD43
CD169,
Sialoadherin
Siglec-2， B细胞 α2, 6强结合 ITIM 抑制信号 B细胞受体
CD22
Siglec-3， 骨髓祖细胞 α2, 6＞α2, 3 ITIM 抑制信号
CD33
Siglec-4， CNS髓鞘， α2, 3＞＞α2, 6 ITIM 维持髓鞘， GPI-锚定蛋白，Nogo受体家族
MAG PNS髓鞘 抑制轴突生长
Siglec-5， 骨系细胞 α2, 3 =α2, 6＞α2, 8 ITIM 抑制信号 AGP
CD170
Siglec-6 B细胞， Sialyl Tn ITIM 与瘦素受体低亲和
滋养层细胞
Siglec-7， NK细胞， α2, 8＞＞α2, 6＞α2, 3 ITIM 抑制信号 DSGb5
p75/AIRM-1 单核细胞
Siglec-8 嗜酸性粒细胞 α2, 3＞α2, 6 ITIM 抑制信号
Siglec-9 中性粒细胞， α2, 3 =α2, 6 ITIM 抑制信号 MUC16
NK细胞，
单核细胞
Siglec-10 嗜酸性粒细胞， α2, 3 =α2, 6 ITIM 抑制信号 CD24？
中性粒细胞，
NK细胞，
单核细胞
Siglec-11 嗜酸性粒细胞， α2, 8 ITIM 抑制信号
B细胞，
单核细胞
Siglec-14 骨髓细胞， α2, 8， DAP-12 激活信号
脊髓束细胞 Sialyl Tn
Siglec-15 巨噬细胞， α2, 6， DAP-12， 激活信号
脾DC细胞， Sialyl Tn DAP-10
淋巴结DC细胞
Siglec-16 巨噬细胞 DAP-12 激活信号
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端，这种细胞定位和广泛分布使脊椎动物体内唾液
酸极易成为病原微生物结合的靶点。如表 3所示，
唾液酸与病原微生物结合的特异性与唾液酸的结
构、修饰和连接方式有关。有关流感病毒与人上呼
吸道上皮细胞唾液酸结合的研究比较深入。
人流感病毒是感染人上呼吸道上皮细胞的常
见病原。流感病毒亚型的命名根据其表面的糖蛋白
种类，如血凝素 (Hemagglutinin, H或 HA)和唾液
酸酶 (Neuraminidase，N或 NA)。H1N1是第一个被
分离的流感病毒。研究表明，流感病毒的种属和感
染的组织取向决定于唾液酸与流感病毒糖蛋白血凝
素的相互作用。人流感病毒感染通过宿主细胞的
NeuAc与病毒血凝素近末梢的浅凹部位结合，而猪
流感病毒结合的靶点是宿主细胞的 NeuGc。在唾液
酸连接方式上，人流感病毒偏好识别结合人上呼吸
道上皮细胞表面富含的 α2, 6连接唾液酸，而禽流
感病毒偏好结合禽肠道上皮细胞表面 α2, 3连接的
唾液酸。流感病毒的这种唾液酸结合特异性是源于
流感病毒血凝素第 226位氨基酸的性质。人流感病
毒血凝素第 226位氨基酸是亮氨酸，而禽流感病毒
的第 226位氨基酸是谷氨酰胺。这种差异使人流感
病毒偏好结合 α2, 6连接的唾液酸，禽流感病毒偏
好结合 α2, 3连接的唾液酸。可见，宿主唾液酸的
分子性质、连接方式与病原自身结构特性共同决定
了病原微生物与宿主的结合。但是，与宿主细胞表
面糖蛋白或糖脂唾液酸的结合只是病毒感染的起
始。研究表明，如果仅有细胞表面聚糖与病毒糖蛋
白相互作用，病毒也不能进入宿主细胞。这提示，
其他共同受体，如宿主整合蛋白 (Integrin)在唾液
酸起始结合后，发挥使病毒细胞内化的作用 [12]。
当在宿主细胞内完成复制循环后，病毒唾液酸
酶去除宿主细胞表面病毒受体上的唾液酸，使流感
病毒从感染细胞表面释放。如果缺少这一步骤，新
产生的病毒颗粒将重新与宿主细胞表面的病毒受体
结合而不能释放细胞外空间，与宿主细胞相连形成
团块。可见，流感病毒感染是宿主细胞病毒受体唾
液酸、病毒血凝素 HA和唾液酸酶 NA协同作用、
相互平衡的结果。
由于来自人和禽的流感病毒的相似，人们关
注禽流感病毒是否感染人。当禽流感病毒组分血
凝素 HA第 226位氨基酸突变时，该病毒对唾液
酸的亲和性发生改变，由结合禽 α2, 3连接的唾液
酸转向结合人 α2, 6连接的唾液酸。一般流感病毒
由野禽，经家禽，传给家畜，比如猪。猪上皮细胞
同时有 α2, 3连接和 α2, 6连接的唾液酸，其到了混
合器的作用。研究表明，禽流感病毒直接感染人实
际上绝少发生，但确实发生在 1918年的流感大流
行，其流感病毒血凝素 HA单一氨基酸突变，改变
了受体专一性，它使数千万人丧生。关于近年发生
的人感染严重和致命的禽流感病毒的原因，有研究
提示，可能是由于吸入高滴度的病毒到达了人呼吸
道下部，与表达在下部的 α2, 3连接的唾液酸结合
所致 [13-14]。
4　唾液酸与人类健康与疾病
4.1　唾液酸与恶性肿瘤
恶性肿瘤是危害人类生命和健康的疾病之一。
与正常组织相比较发现，肿瘤组织和肿瘤细胞表面
糖链结构发生明显变化。其中，特征连接唾液酸表
达的显著上调变化与恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、
转移和预后不良等相关，有的作为肿瘤标记物或预
后标记物，也可能成为肿瘤免疫治疗的靶点。
如表 4所示，肿瘤细胞表面 Sialyl Lewis X/A
表达增加。Sialyl Lewis X/A是黏附分子选凝素的
配体，它引导血道循环中的肿瘤细胞与激活内皮细
胞表面表达的 E-选凝素、激活的血小板表面的 P-
选凝素以及白细胞上的 L-选凝素相互黏附，在肿
瘤转移的起始阶段发挥作用 [15]。血清肿瘤标记物
CA19-9(sialyl Lewis A抗原 )水平高提示结肠癌预
后不良。最近研究发现，在正常肠上皮细胞中表达
双唾液酰基化的 Lewis A(disialyl Lewis A)，即被 α2,
3和 α2, 6双唾液酰基化的 Lewis A。Disialyl Lewis
A是表达于巨噬细胞的免疫抑制受体 Siglec-7和 -9
的配体，其作用是保持消化器官黏膜免疫平衡。在
结肠癌发生的早期，表观遗传沉寂 α2, 6唾液酰基
转移酶 ST6GalNAcⅥ的表达，使 α2, 6唾液酰基化减
少，α2, 3唾液酰基化的 Sialyl Lewis A积聚增加，免
表3 病原微生物与人细胞表面唾液酸的结合[5]
病原 结合蛋白 已知结合靶唾液酸
人流感病毒A 血凝素 Siaα2-6Gal(NAc)
禽流感病毒A 血凝素 Siaα2-3Galβ1-
人流感病毒C 血凝素酯酶 9-O-Ac- Siaα2-
霍乱弧菌 毒素 Galβ1-3GalNAcβ1,4
(Siaα2-3)Lac-Cer
恶性疟原虫 EBA-175 Siaα2-3Galβ1-3
(Siaα2-6)GalNAc-O
肉毒杆菌 毒素 Polysialoganglioside
幽门螺杆菌 SabA Siaα2-3Gal on gangliosides
张嘉宁，等：唾液酸生物学与人类健康和疾病第7期 683
表4 与恶性肿瘤转化发展相关的唾液酸[5]
癌症类型 表达上调的特征 连接唾液 连接聚糖 作用机制和意义
唾液酸连接方式 酸的聚糖 的蛋白质
大多数上皮癌 Siaα2-3Gal LewisX/A 黏蛋白 肿瘤标志物、不良预后、有利转移
结肠癌、乳腺癌、子宫颈癌 Siaα2-6Gal N-聚糖 整合素 不良预后、促进侵袭
某些上皮癌 Siaα2-6GalNAc Tn 黏蛋白 肿瘤标志物、促进侵袭、
免疫治疗靶点
脑肿瘤、多发性骨髓瘤 Siaα2-8Gal N-聚糖 N-细胞黏附分子 减少同质细胞间作用、有利转移
黑色素瘤 9-O-AcSiaα2-8Gal GD3 神经节苷脂 肿瘤标志物、防止GD3介导凋亡
白血病 9-O-AcSiaα2-6GalNAc O-聚糖 黏蛋白 预后标志物
疫平衡被打破，炎症反应增加。Siglec-7和 -9与
Disialyl Lewis A相互作用的意义还有待进一步研究 [16]。
肿瘤细胞表面黏附分子 β1, 6分枝的 N-聚糖
表达增加，促进肿瘤细胞黏附和侵袭能力。由
ST6GalI合成的 α2, 6唾液酰基常位于 N-聚糖的末
端。新近研究发现，在乳腺癌模型小鼠中，St6galI
基因敲除增强乳腺癌分化，整合素 (Integrin)信号
通路下游聚焦黏附激酶 (focal adhesion kinase，FAK)
的蛋白水平没有变化，但 FAK的 Y397磷酸化消失，
而在 St6galI基因敲除强乳腺癌细胞重新表达
St6galI后，β1整合素信号通路又被激活。这些结
果证明，N-聚糖上的 α2, 6连接的唾液酸通过增强
β1整合素信号通路，调制肿瘤细胞发生低分化 [17]。
4.2　唾液酸与免疫
在免疫系统中，唾液酸的功能主要有以下几点。
(1)唾液酸是免疫细胞发育所必需的。T细胞发育过
程中，ST3Gal-I酶上调，这使聚糖结构“盖帽”唾
液酸，避免被花生凝集素识别。B细胞发育过程中，
α2, 6连接的唾液酸表达显著升高。(2)唾液酸是选
凝素家族糖配体所必需的。唾液酸介导白细胞在血
管内皮上的滚动以及与其他免疫细胞的相互作用。
唾液酰基化硫酸化 Sialyl Lewis X介导 L-选凝素
在淋巴结的归巢病原。(3)唾液酸是维持免疫反应
平衡所必需的。唾液酸是内在性唾液酸凝集素
CD33rSiglec家族的配体，而 CD33rSiglec通过直接
或间接募集 ITIM和 ITAM，抑制或激活免疫反应。
与之相应的是，当免疫细胞激活时，细胞表面的唾
液酸表达下调 [18]。
4.3　多聚唾液酸与脑发育
多聚唾液酸 (polysialic acid， PSA)是由唾液酸
以 α-2, 8连接的组成均一的聚合物，它由两个多聚
唾液酰基转移酶 ST8SiaII和 ST8SiaIV催化合成，
它修饰神经细胞黏附分子 (neural cell adhesion
molecule，NCAM)[19]。PSA修饰的 NCAM在胚胎
期和新生儿阶段脑部广泛表达，在成人阶段显著减
少，但在成人脑部神经发生和突触形成区域还有保
留，如脑室下区 (SVZ区 )，到嗅球的迁移途径和海
马。由于 PSA的聚阴离子性质和伸展的螺旋结构，
聚唾液酸可以阻止在同一个细胞上和两个相邻细胞
间 NCAM分子的相互作用。PSA对 NCAM的修饰
影响神经发育中的分子间相互作用，也可能影响突
触可塑性。Ncan基因敲除或用聚唾液酸内切酶去
除 PSA的实验表明，PSA修饰的神经细胞黏附分
子具有促进神经再生和突触形成等功能。进一步研
究发现，当 St8siaII或 St8siaIV单基因敲除时，由
于 PSA表达不完全消失，小鼠的学习和记忆等功
能只是部分受损。当 St8siaII和 St8siaIV两基因同
时敲除时，聚唾液酸完全缺失，小鼠前脑解剖组织
严重缺陷，同时皮质发育过程中神经前体细胞切向
和径向迁移均受到影响，而神经元和神经胶质细胞
定位异常。当没有 PSA时，胶质细胞在体内和体
外分化异常升高；PSA缺陷小鼠神经胶质细胞标志
物胶质纤维酸性蛋白表达增加，调节神经细胞迁移
的转录因子 PAX6的表达下降。这些结果表明，聚
唾液酸调控大脑发育过程中至关重要的细胞迁移和
神经前体细胞分化 [20]。
5　展望
近年，有人提出了“唾液酸组”(Sialome)的
概念，它定义为：特定的种属、器官、组织、细胞
或亚细胞器表达的唾液酸种类和连接的总和。这提
示了唾液酸生物学的研究更具复杂性 [21]。
唾液酸生物学研究的复杂性源自：(1)唾液酸
本身结构和来源的多样性；(2)唾液酸修饰糖复合
物连接方式多样性；(3)识别结合唾液酸蛋白或凝
集素多样性。唾液酸生物学涉及唾液酸、与唾液酸
连接的糖复合物、与糖复合物连接的蛋白质。在这
个三元体系中分析唾液酸的特异作用，有时比较困
生命科学 第23卷684
难。影响因素包括唾液酸、糖复合物和蛋白各自的
合成表达、调控与连接。研究唾液酸不仅考虑特定
蛋白特定糖链上的特定结构的唾液酸，还要考虑唾
液酸的连接方式。
在唾液酸生物学的研究中，免疫系统中唾液酸
凝集素及其天然配体的研究是热点。对于唾液酰基
化的糖蛋白，研究 CD33rSiglec新功能和寻找发现
CD33rSiglec的天然配体，有望揭示免疫细胞激活
响应以及炎症反应的新机制。
[参　考　文　献]
[1] Varki A, Schauer R. Sialic Acids[M]//Varki A, Cummings
RD, Esko JD, et al. Essentials of Glycobiology. New York:
Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2009
[2] Varki A. Colloquium paper: uniquely human evolution of
sialic acid genetics and biology. Proc Natl Acad Sci USA,
2010, 107 Suppl 2: 8939-46
[3] Varki A, Gagneux P. Human-specific evolution of sialic
acid targets: explaining the malignant malaria mystery?
Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(35): 14739-40
[4] Stanlew P, Cummings RS. Sructures common to different
glycans[M]// Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al.
Essentials of glycobiology. New York: Cold Spring Harbor
Laboratory Press, 2009
[5] Varki A. Sialic acids in human health and disease. Trends
Mol Med, 2008, 14(8): 351-60
[6] Rosen SD. Ligands for L-selectin: homing, inflammation,
and beyond. Annu Rev Immunol, 2004, 22: 129-56
[7] Crocker PR. Siglecs in innate immunity. Curr Opin
Pharmacol, 2005, 5(4): 431-7
[8] Varki A. Natural ligands for CD33-related Siglecs?
Glycobiology, 2009, 19(8): 810-2
[9] Gunnarsson P, Levander L, Pahlsson P, et al. The acute-
phase protein alpha 1-acid glycoprotein (AGP) induces
rises in cytosolic Ca2+ in neutrophil granulocytes via sialic
acid binding immunoglobulin-like lectins (siglecs).
FASEB J, 2007, 21(14): 4059-69
[10] Kawasaki Y, Ito A, Withers DA, et al. Ganglioside DSGb5,
preferred ligand for Siglec-7, inhibits NK cell cytotoxicity
against renal cell carcinoma cells. Glycobiology, 2010,
20(11): 1373-9
[11] Chen GY, Tang J, Zheng P, et al. CD24 and Siglec-10
selectively repress tissue damage-induced immune
responses. Science, 2009, 323(5922): 1722-5
[12] Yamada S, Suzuki Y, Suzuki T, et al. Haemagglutinin
mutations responsible for the binding of H5N1 influenza A
viruses to human-type receptors. Nature, 2006, 444(7117):
378-82
[13] Suzuki Y. Sialobiology of influenza: molecular mechanism
of host range variation of influenza viruses. Biol Pharm
Bull, 2005, 28(3): 399-408
[14] Shinya K, Ebina M, Yamada S, et al. Avian flu: influenza
virus receptors in the human airway. Nature, 2006,
440(7083): 435-6
[15] McEver RP. Selectin-carbohydrate interactions during
inflammation and metastasis. Glycoconj J, 1997, 14(5):
585-91
[16] Miyagi T, Wada T, Yamaguchi K, et al. Sialidase and
malignancy: a minireview. Glycoconj J, 2004, 20(3): 189-
98
[17] Hedlund M, Ng E, Varki A, et al. alpha 2-6-Linked sialic
acids on N-glycans modulate carcinoma differentiation in
vivo. Cancer Res, 2008, 68(2): 388-94
[18] Oetke C, Vinson MC, Jones C, et al. Sialoadhesin-
deficient mice exhibit subtle changes in B- and T-cell
populations and reduced immunoglobulin M levels. Mol
Cell Biol, 2006, 26(4): 1549-57
[19] Senkov O, Sun M, Weinhold B, et al. Polysialylated neural
cell adhesion molecule is involved in induction of long-
term potent ia t ion and memory acquis i t ion and
consolidation in a fear-conditioning paradigm. J Neurosci,
2006, 26(42): 10888-98
[20] Angata K, Huckaby V, Ranscht B, et al. Polysialic acid-
directed migration and differentiation of neural precursors
are essential for mouse brain development. Mol Cell Biol,
2007, 27(19): 6659-68
[21] Cohen M, Varki A. The sialome--far more than the sum of
its parts. OMICS, 2010, 14(4): 455-64