全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 3期
2005年 6月
Vol. 17, No.3
Jun., 2005
神经干细胞的研究进展及基因芯片技术的应用
陈　锐1,2，刘　娣2，张　济1*
（1中国科学院上海生命科学研究院健康科学中心，上海 200025；2东北农业大学动物科学技术学院，哈尔滨 150030）
摘　要：神经干细胞(NSC)在发育过程中及治疗神经退行性疾病方面所起作用已引起广泛关注。体外实
验证明，多种因素可调控神经干细胞的增殖及分化，但由于缺少特异的分子标识，我们对于体内的神
经干细胞特性知之甚少。基因芯片技术的应用使寻找体内神经干细胞的特异标识成为可能，并且我们
通过一种有效的数据分析方法(component plane presentation integrated self-organizing map, CPP-SOM)对神
经干细胞的基因表达及调控机制进行了深入的研究。
关键词：神经干细胞；基因芯片；特异性分子标识；调控机制
中图分类号：Q24; TP391.7　　文献标识码：A
Research of molecular markers and
regulatory mechanism in neural stem cells
CHEN Rui1,2, LIU Di2, ZHANG Ji1*
(1Shanghai Institute of Health Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy
of Sciences, Shanghai 200025, China; 2College of Animal Science and Technology,
Northeast Agriculture University, Harbin 150030, China)
Abstract: Neural stem cells have received great attention not only for their roles in normal development but also
for their potential use in the neurodegenerative disorders. Factors that control the proliferation and differentia-
tion of NSCs have been identified in vitro. But lacking of specific markers results in few understandings of NSCs
in vivo. The application of microarray make it possible to obtain the markers of NSCs in vivo. Furthermore through
an effective data analysis method (CPP-SOM ), the study of gene expression and molecular regulatory in NSCs
is achieved more deeply.
Key words: neural stem cells；microarray；specific markers；regulatory mechanism
文章编号 ：1004-0374(2005)03-0256-05
收稿日期：2005-01-14
基金项目：国家自然科学基金（No.30328028）
作者简介：陈　锐(1979 —)，女，硕士研究生；刘 娣(1963 —)，女，教授，博士生导师；张　济(193 8 —)，男，
博士生导师，* 通讯作者。
1　神经干细胞研究进展
1.1　神经干细胞的含义　干细胞是一类独特的细胞
群，具有自我更新能力并可分化形成多种细胞类
型，广泛分布于成年哺乳动物的众多组织中，保持
机体内环境稳定并参与组织修复。理论上，在哺乳
动物中，除胎盘滋养层外，胚胎及成体的所有组织
包括神经系统均来源于早期胚胎的多潜能性细胞
(pluripotent cells)，即胚胎干细胞(ES)[1~2]。一般以
干细胞在体内的来源组织来定义其干细胞类型，神
经干细胞指具有以下特性的细胞：(1)能产生神经组
织或来源于神经系统，包括中枢神经系统(CNS)和
外周神经系统(PNS); (2)具有自我更新的能力；(3)通
过不对称性分裂生成神经元及胶质细胞。
最初，在成体中存在持续的神经再生证明有长
期存活的前体细胞(progenitor)[3~4]。接下来的一系列
研究，从胚胎神经系统中分离出干细胞样的细胞
257第3期 陈　锐，等：神经干细胞的研究进展及基因芯片技术的应用
群，包括前脑、大脑皮层、海马以及脊髓和外周
神经系统等。通过体外细胞培养实验发现，中枢神
经干细胞在促分裂生长因子的作用下，形成悬浮的
神经球(neurosphere)，并能分化形成神经元、星形
胶质细胞及少突胶质细胞；从外周神经系统分离的
神经嵴干细胞所分化的细胞中包括外周神经元、胶
质细胞和平滑肌细胞 [ 5 ]。这些研究为多潜能性
(multipotent)神经干细胞广泛存在于动物体内提供了
有力的证据，同时也说明其在神经发育过程中起着
重要作用。在成体中，神经干细胞分布广泛，包
括嗅球、大脑皮层、纹状体、脊髓和视网膜等，
但主要来源于以下几个区域：侧脑室壁的脑室下室
(subventricular zone，SVZ)、海马齿状回的颗粒下
层(subgranular zone，SGZ)、嗅上皮(OE)和视网膜
的睫状缘区域(CMZ)。
1.2　空间及时间信号影响神经干细胞的增殖及分化
　单一类型的干细胞并不能发育成完全的神经系
统，在不同区域里可能存在不同的干细胞类型。研
究者通常将体外培养的具有干细胞特性的细胞移植
到发育神经系统的不同区域，来确定其产生的细胞
类型是否相同，移入宿主内的细胞具有显著的整合
性，产生了移植位点所需的内源细胞，移入的部位
不同，其生成的细胞类型也不尽相同，说明特定区
域不同内环境信号影响NSC的分化。对于来自不同
CNS部位的 NSC，经过分离、培养后表达其特定
区域的分子标识，这说明 NSC具有区域特征性[6]。
对于受损伤的脑组织，NSC能进入受损伤区域并替
代那些已缺失细胞。另一方面，将小鼠的胚脑或成
体脑组织中的NSC注入放射性宿主鼠中，能够生成
包括淋巴细胞在内的造血干细胞[4]。这些研究结果
表明，NSC的分化潜能不仅仅局限于形成脑组织所
需的细胞类型。另外的一些研究发现在移入新的位
点之后，分化的细胞虽然在形态学上与新的位点大
体一致，却缺少特征性的分子标识，说明 NSC并
没有完全融入新的环境中。近几年在实验方法及技
术上的提高，使神经干细胞对于宿主内环境的适应
性得以提高[7 ]。
NSC具有不对称细胞分裂(asymmetr ic cell
division)的特性，被认为在正常的机体发育中起一
定作用。早期研究认为对称性分裂生成两个形态及
功能相同或相似的子细胞；通过不对称分裂得以维
持细胞本身的特性，同时又产生较母细胞相比具有
细微差别的子细胞，并移入特定区域静止或发生分
化为功能性细胞，使得机体生长、发育及功能维持
得以继续。在脊椎动物的神经发生过程中，首先通
过对称分裂产生 progenitor细胞，接着通过不对称
分裂产生相当数量的神经细胞及神经胶质细胞。另
外有研究提出这样的假设，即细胞分裂的方向与不
对称分裂有关：沿水平方向分裂的子细胞形态相
似；沿垂直方向分裂的细胞，其基底部的子细胞类
似中间神经元细胞或放射性胶质细胞，而顶部的细
胞类似于神经元细胞[8]。Numb作为Notch信号通路
的抑制因子，在不对称细胞分裂中起重要作用。对
称分裂的神经干细胞Numb对称性分布于两个子细
胞中；当干细胞不对称性分裂产生不同命运的子细
胞后，Numb的分布也发生了不对称的变化，说明
Numb在不对称细胞分裂的形成及不同类型细胞命运
的决定上起重要作用[9]。目前已在很多组织中研究
过不对称分裂的作用，如前脑、皮层、视网膜等，
但有研究表明，体外培养的中枢神经NSC并不具有
不对称分裂的特征[10]。所以，不对称分裂在脊椎动
物特定细胞分化中的确切作用仍有待研究。
胚胎或成体NSC的增殖、分化及迁移受多种因
素的影响。处于发育不同阶段的干细胞受各种生长
因子的调节作用，例如在胚胎发育早期的中枢神经
系统中，成纤维生长因子(FGF)促进NSC的增殖并
且大部分形成神经元，直到发育晚期，前体细胞的
表皮生长因子(EGF)表达量显著增高并促进胶质细胞
的形成，但在体外培养实验中，EGF可作为有丝分
裂剂和星形胶质细胞的分化因子，说明体内NSC的
特性与体外培养的细胞系存在一定的差异。外周神
经系统的干细胞在转化生长因子 -β (TGF-β)作用下
形成平滑肌细胞，而胶质生长因子则使干细胞分化
为神经鞘细胞。另外，当骨形态形成蛋白(BMP)的
浓度改变后，神经干细胞增殖及分化程度不尽相
同：在外周神经系统中，低浓度的骨形态形成蛋白
(BMP)刺激副交感神经元的生成；当其浓度升高
后，促进了交感神经元的生成[11]。在中枢神经系统
中，睫状神经营养因子(CNTF)可以使多潜能干细胞
迅速而有效地分化为星形胶质细胞。在体外培养
中，即使存在维持 NSC 未分化状态的生长因子，
BMP和 CNTF仍能促使其发生分化为星形胶质[12]，
说明 BMP和 CNTF可能通过共同的通路起作用。
NSC的增殖同时受其他类型的信号及因子调
控，如 Notch信号、Wnt通路、Sonic Hedgehog
(Shh)等，其中对于 Notch信号通路的研究较为深
258 生命科学 第17卷
入，Notch在维持神经干细胞潜能性方面起作用。
体外实验表明当其信号通路被激活时，抑制了神经
元及胶质细胞的分化；信号通路被阻断后，神经元
及胶质细胞的分化程度有所提高。近期的研究表
明，在神经发生过程中，Notch的过量表达促进胶
质细胞的生成[13]。Wnt信号通路可维持胚胎神经前
体细胞的活性，但Wnt-1和Wnt-3a的过量表达促进
体外培养的 p19细胞分化为神经元细胞[14]，说明体
内体外不同环境中W nt 信号通路所起作用不同。
Shh能够促进胚胎NSC向神经元及少突胶质细胞方
向的分化，在维持神经干细胞多潜能性上可能通过
对周期蛋白 cyclinDs的mRNA转录体和蛋白的调节
激活 G1期[15]。虽然上述通路的研究很多，但在这
些通路之间如何通过相互协同作用对体内NSC进行
调控的机制仍不十分清楚。
细胞周期与NSC的增殖分化关系紧密。从细胞
周期的角度来说，在早期发育过程中的NSC通过有
丝分裂维持多潜能性，当退出细胞周期后发生不对
称分裂，继而分化为脑发育所需的细胞类型。成体
NSC细胞周期速率明显降低，可能与细胞周期主要
的周期蛋白及周期蛋白激酶表达量降低有关，如在
非洲爪蟾属成体 CMZ的干细胞群中，cyclinA2、
cyclinE1、cyclinD1、cdc、cdk2的表达量较早期
快速分裂的视网膜细胞明显降低；当放射性胶质细
胞发生损伤后，细胞周期抑制因子 p27Kip1的缺失，
使细胞重新进入细胞周期增殖进而导致胶质细胞急
剧增多。同时，外源环境影响 NSC进入或退出细
胞周期，神经干细胞持续表达转录因子Sox2使神经
前体细胞维持其未分化状态，而Sox2表达受到抑制
后，神经前体细胞退出细胞周期发生分化。上述研
究表明，大多数细胞周期基因的表达具有局限性，
反之，许多神经分化因子直接或间接地调节细胞周
期基因[16]，以上大量实验研究表明，NSC受到时
间及空间信号的影响。
NSC的研究对于神经性疾病的治疗具有重要意
义。对于神经退行性疾病，如帕金森病、亨廷顿
病、阿尔茨海默病，利用分离自神经上皮的细胞系
作为细胞载体治疗已经取得了令人鼓舞的成就[17]。
这说明可以将具有干细胞特性的上皮细胞植入受损
大脑，并在微环境的作用下分化为已经受损的细
胞。但在大多数情况下，这种永生化的细胞系中通
常包含致癌基因。用最早期的细胞经过长期的体外
培养后仍能在宿主体内分化成神经元，但在体外培
养过程中，干细胞可能处于不同的阶段，一部分干
细胞处于分化的临界点，一部分已经开始分化，而
只有少量细胞仍保持其增殖及未分化状态，即体外
培养的细胞可能是多种类型细胞的混合。因此，将
神经干细胞应用于临床治疗仍有待时日。此外，体
外细胞培养往往加入了营养因子和生长因子来维持
N S C 的“干”细胞状态，通过这种方式，显然
不能有效地反映体内NSC的作用机制，这就要求我
们对于神经干细胞在生物体内的特性要更深刻地了
解。
2 　基因芯片技术在神经干细胞研究中的应用
基因芯片技术为神经干细胞的研究提供更为广
阔的空间，一张芯片包含成千上万个的基因，可以
平行检测不同类型的神经细胞和组织的基因表达变
化。因此，在神经干细胞基因表达研究和分子网络
调控方面，这项技术的应用已经越来越普遍。
2.1　寻找特异性分子标志　由于神经干细胞在机体
发育及疾病治疗方面具有重要作用，如何有效地将
其分离已成为研究热点。对于体外培养的神经干细
胞，往往是在生长因子作用下或转染致癌基因保持
其自我更新的能力，从而改变或失去其在体内的某
些特性[18]。中枢神经系统所包含的细胞具有异源
性，不仅包括神经干细胞，同时还有大量的 pro-
genitor及分化的细胞。由于缺乏有效NSC特异性分
子标记，至今为止还没有将NSC从神经系统中有效
地分离出来[19]，这无疑限制了对体内NSC的研究，
尤其是哺乳动物早期胚胎中神经分化的分子调控机
制。Nestin是一种主要的细胞骨架蛋白，最早发现
于早期发育胚胎的神经板中[20]，在神经发生之前的
绝大部分神经上皮细胞(NEP)都是Nestin阳性细胞，
在一些研究中将其作为筛选NSC的一种标志，但在
少突胶质细胞前体、肌细胞中Nestin都有所表达。
因此，不能将其作为鉴别神经干细胞的绝对标准，
类似的基因还包括 Notch、Numb、Presenilin等。
目前研究主要是通过细胞所特异表达的基因来确定
其类型，然后针对标记基因所表达的蛋白制备特异
性抗体，结合免疫组化及荧光激活细胞筛选(FACS)
技术分离各个类型的抗体。Uchida等[7]利用在人造
血干细胞中高表达的转膜蛋白 CD133制备相应抗
体，从人的胚脑组织筛选出相应NEP体外培养，移
植入新生免疫缺失小鼠的侧脑室区后，发现这些细
胞在宿主中能够进行整合、增殖、迁移并发生分
化。Nestin第二内含子中调控外源基因的顺式作用
259第3期 陈　锐，等：神经干细胞的研究进展及基因芯片技术的应用
元件，使绿色荧光蛋白(GFP)特异表达，符合这一
特点的转基因小鼠胚胎脑室区细胞通过流式细胞仪
筛选，发现这些细胞能够体外培养形成神经球，可
分化为神经元及胶质细胞，说明EGFP+的细胞具有
神经干细胞的特性，但这些细胞同样表达 RC2——
神经元前体细胞的特异标志，表明细胞群中仍有较
NSC相比具有限制性潜能的细胞[21]。E10.5的小鼠
胚胎NEP细胞能够表达NSC的特异性候选标记，并
且不表达前体细胞的特异基因胚胎神经细胞粘连蛋
白(E-NCAM)[22]，说明可以将不同发育阶段的神经
干细胞与前体细胞通过正负筛选区分开。虽然对于
神经干细胞的特异性标志已有大量的相关研究，但
目前仍不能确定利用已知的标志是否能完全地将
NSC从胚胎和成体的脑组织或培养的细胞系中有效
地分离出来。
由于基因芯片技术能够检测不同组织或细胞中
的基因表达情况，我们可以利用这项技术来筛选潜
在的NSC特异标志或功能相关基因。理想状态下，
特定的细胞类型表达特定的基因，基因之间的关系
彼此恒定，然而大多数情况下，基因的表达依赖于
其激活状态和生长环境，在芯片分析过程中，这样
的影响因素可被视为“噪音”。在这种情况下，利
用正负标志相结合来筛选具有明显干细胞特性的细
胞群进行细胞培养，利用 cDNA芯片或商品化芯片
分析NSC的特异性表达基因和重要的功能基因。筛
选出的候选标志须经过一系列的实验来验证其功
能，包括原位杂交或抗原抗体特异结合来确定该基
因在培养的细胞或组织中的位置[23]。Luo等[18]利用
自制的 cDNA芯片，寻找 NSC特异标志，其中包
含生长因子、细胞周期相关基因、胞外基质分子及
胚胎干细胞的特定标志共 260个基因，最后筛选出
17个NSC的候选标志基因，包括 Tubb3、Cdkn1b、
Nf1等，随着基因芯片技术的日趋成熟，相信能够
通过基因表达谱来快速有效地筛选出NSC特异性标
识基因。
2.2　神经干细胞基因表达及功能分析的研究　利用
基因芯片技术能够将成千上万的基因进行平行分析
的特点，可以对 NSC的基因表达谱进行系统的研
究，从而确定一系列在维持NSC特性上起重要作用
的基因和未被发现的新基因。Geschwind 等[19]利用
含有3 360个cDNA克隆的芯片对体外培养的神经球
和已分化的神经细胞进行基因表达分析，发现其中
79个基因有明显的表达差异，其中有 19 个为未知
的新基因。原位杂交实验表明，这些差异表达的基
因大多数集中于E13d的脑生发区，少部分位于脑室
区及脑室下室区。这些基因与细胞周期调控、信号
通路、细胞骨架生成、免疫相关、染色体构成、
转录及代谢有关。有趣的是，一些在分化的神经元
中有高度表达的基因在NSC中也有表达，这些基因
除了在分化细胞中的已知功能外，在未分化的NSC
或 progenitor中仍有一定的作用。同时，Geschwind
和同事还将造血干细胞(HSC)与NSC的基因表达进
行比较，找到了一些共同表达的基因，如
CyclinD1、切除修复蛋白(ERCC1)等，说明这些基
因为干细胞所特异表达的基因，在维持干细胞全能
性、多潜能状态的同时抑制其分化。Ivanova 等[24]
发现，应用含有 36 900个探针的Affymetrix芯片，
ES、HSC、NSC三种不同的干细胞类型有 283个
共表达基因，NSC与 ES共表达基因有 783个，与
HSC则有 644个，说明不同的干细胞群其功能具有
相关性或相似性。
虽然关于神经干细胞的研究已经做了大量而细
致的工作，但调控NSC增殖及分化的机制还不十分
清楚。Karsten等[25]利用基因芯片技术确定在NSC大
多数上调基因与维持其增殖、潜能性状态有关，这
与其他研究结果相符。根据Gene Ontology数据库
进行分类，将发生变化的基因共分为 12类，包括
细胞周期、代谢、核苷酸代谢、蛋白代谢、转运、
发育及信号转导等功能。细胞周期与增殖机制：在
NSC中细胞周期蛋白Cyclin B, D1, D2、Cdc28蛋白
激酶上调，这些基因是细胞周期从G1期→S期所必
需的，细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子 p18、p21
表达量不高，并提出了细胞周期及分化细胞周期调
节因子的模式图，从中我们越来越清晰地认识到细
胞周期和DNA合成是NSC的最基本标志，在发育
过程中并不仅仅与NSC的增殖和分化相关，同时与
大脑皮层的形成密切相关。对于代谢的研究由于涉
及的基因过少并不具有普遍性，但至少说明代谢通
路在保持 NSC潜能性上具有一定作用。Ramalho-
Santos等[26]认为要维持“干”细胞状态必须具备以
下条件：(1)激活的 JAK-STAT、TGF-β、Nothch
信号及 YES激酶；(2)对凝血酶和生长激素敏感；
(3)可以通过整合蛋白与胞外基质建立联系，参与细
胞周期；(4)高度抗压性，DNA 修复、蛋白折叠、
泛素化系统及解毒系统处于激活状态；(5)染色质被
重新修饰；(6)RNA解旋酶的转录调节。
260 生命科学 第17卷
鉴于基因芯片分析得到海量数据，我们运用了
一种相当有效的数据处理方法 CPP-SOM(component
plane presentation integrated self-organizing map)[27]，
根据神经网络算法，使得多个样本的数据结果通过
多维 SOM方式展示出来，具有生物学特殊意义的
相关基因可视化聚类。利用这种方法分析处理基因
表达谱，找出表达量明显不同的多个基因作为候选
基因，再通过生物信息处理方法、分子生物学技术
等进一步筛选，确定 NSC的特异性标识分子，从
而为进一步研究NSC在胚胎发育各个时期的分子机
制提供理论依据。
由于NSC在生长发育及疾病治疗方面具有重要
意义，基因芯片技术的应用为NSC的研究提供了一
个良好的技术平台，随着这项技术的日趋成熟，相
信对于神经干细胞的基因表达、增殖及分化机制的
研究会有更加深入的认识。
[参　考　文　献]
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