全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第1期
2009年2月
Vol. 21, No. 1
Feb., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)01-0097-05
BCL-3 的研究进展
王少敏*，叶　孟，倪曙民
(宁波大学医学院附属医院肿瘤内科，宁波 315020)
摘　要：bcl-3基因最初发现于B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)的一个亚型，并被认为是其分子特征。
研究显示 BCL-3 蛋白含七个锚蛋白样重复序列，属于 IκB 家族蛋白，在 NF-κB 途径中有着重要的调控
作用。此后的研究显示，BC L-3 在血液肿瘤及实体肿瘤中均可见过度或失控表达，发挥着促进肿瘤形
成的作用，而其正常水平的表达对于正常免疫反应的形成和防止过度的炎症反应也是极其重要的。同时
BCL-3 也可对促进肿瘤形成的基因进行调控。本文现就 BCL-3 在这些方面的研究进展作一综述。
关键词：B C L - 3 ；肿瘤；免疫；炎症；癌基因
中图分类号：R 7 3 ；R 3 4 　　文献标识码：A
Advances in the research of BCL-3
WANG Shao-min*, YE Meng, NI Shu-min
(The Affiliated Hospital Of Ningbo University, Ningbo 315020, China)
Abstract: bcl-3 proto-oncogene was originally discovered in a subtype of B-cell chronic lymphocytic leukemia
(B-CLL)and was regarded as its character. Amino acid sequence alignment showed that BCL-3 contains seven
repeats of anankyrin-like unit and belongs to the IκB family，which modulate the DNA binding activity and
subcellular localization of the transcription factor NF-κB. Subsequently the further research showed that BCL-3 is
over-expressed or deregulated expressed in other cancer, and can promote oncogenesis. But the proper expression
of BCL-3 is important to form normal imunne response and prevent imorderate inflammatory response. BCL-3 also
can regulate other oncogene. Now we summarize the recent advances in these fields.
Key words: BCL-3; cancer; immunity; inflammatory; oncogene
收稿日期：2008-07-14；修回日期：2008-11-05
基金项目：宁波市社会发展科研项目(2007C10085)
*通讯作者：wangshaomin2000@163.com
bcl-3基因定位于19q13，全长有11.27kb，包
含9个外显子。bcl-3基因表达的蛋白最初在B细胞
慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)的一个亚型中被发现，
该亚型B-CLL发生t(14; 19)(q32.3; q13.2)而使得
bcl-3基因激活。bcl-3基因编码的蛋白包括由446个
氨基酸残基构成，BCL-3 蛋白的N 端区域富含脯氨
酸，C 端区域富含脯氨酸及丝氨酸。BCL-3 蛋白具
有7 个锚蛋白样重复序列，属于IκB 蛋白家族，具
有调节核转录因子NF-κB 的亚细胞转位及其DNA结
合活性的功能。不同于其他IκB 家族，BCL-3 是核
蛋白，通过与p50及 p52形成异源复合物而担任转
录激活剂或转录抑制剂。BCL-3 既可与共激活因子
相互作用，也可与转录抑制剂相互作用，激活或抑
制靶基因的转录。因此，BCL-3 作为IκB 家族蛋白
既有转录激活也有转录抑制的作用而调控着不同靶
基因的转录，正是BCL-3 的这些功能而使得其在机
体内发挥着重要的作用。尽管BCL-3 最初在B-CLL
中被发现并作为其分子特征，但其后进一步的研究
显示，BCL-3 在其他血液肿瘤、实体瘤及免疫系统
中有着重要的作用，并可对其他基因进行调控。本
文就BCL-3 在这些方面的研究进展作一综述。
1　血液肿瘤中的研究
1.1　BCL-3 在 ALCL 中的研究　间变性大细胞淋巴
瘤(ALCL)细胞形态特殊，类似 R-S 细胞，有时可
9 8 生命科学 第21卷
与霍奇金淋巴瘤(HL)相混淆。Nishikori等[1]的研究
显示BCL-3的表达水平高低可将HL和间变性淋巴瘤
激酶(ALK)阳性的 ALCL 区分开来。他们发现，与
HL 相比，ALCL 中 bcl-3 mRNA 水平显著升高；ALK
阳性ALCL 的 bcl-3 mRNA 水平要较ALK 阴性ALCL
高。Rassidakis等[2]也在ALCL一个亚群的细胞核中
发现了 BCL-3 蛋白，且与 ALK 表达显著相关。并
对两例BCL-3表达阳性患者进行了常规细胞遗传学
检查，t(14；19)(q32；q13)未见于任一病例。Ohno
等[3]对 ALCL 与HL 进行了比较，发现ALCL中BCL-3
表达水平较 HL 高，即使与其他血液肿瘤相比，t
(2；5)ALCL 中 bcl-3 mRNA 的水平也相对高，甚
至高于t(14；19)的B-CLL。上述研究表明，BCL-3
在 ALCL 中过表达且在 ALK 阳性的 ALCL 中更为显
著，其并不是t(14；19)(q32；q13)表型的分子特
征。这提示BCL-3 可能是ALCL 的一个较重要的分
子特征。
1.2　BCL-3 在 cHL(经典型霍奇金淋巴瘤)及PTCL
(外周T细胞淋巴瘤)中的研究　Mathas等[4]的研究表
明，BCL-3 的表达升高在cHL及 PTCL (尤其ALCL)
中均有体现，其在大多数cHLs 及 PTCLs 亚群中强
烈表达，BCL-3 是核(p50)2 的诱导剂，在ALCL 及
HRS 细胞株中与(p50)2 相关并大量表达；cHL 及
PTCL(包括ALCL)中 BCL-3 强表达，并发现染色体
带19q13区BCL-3的获得是BCL-3上调的潜在原因；
3株HRS细胞及25%原发性ALCL中，bcl-3 基因拷
贝数增加。值得一提的是，大多数原发性 cH L 病
例及大多数原发性ALCL 不依赖于ALK 表达而表现
出BCL-3 的核表达，因此，在cHL 及 ALCL 这两个
CD30+ 的淋巴瘤共同体中，BCL-3 的失控表达是其
共同的特征，但是其与CD30+ 的表达有无关联性尚
待研究。因此该研究与Nishikori的研究相反，BCL-3
并不能从cHL中区分出ALCL。Martin-Subero 等[5]
研究发现，染色体获得或转位而影响bcl-3的位置在
cHL 及 PTC L 中再现。
2　实体肿瘤中的研究
多种促进细胞生存及生长的因子可诱导BCL-3
基因的表达，这表明bcl-3 密切介入细胞的生存及
增殖。研究表明，bcl-3 的诱导与鼠皮肤癌形成、
人类乳腺癌及肝细胞增殖之间表现出关联[ 6 - 8 ]。
BCL-3 的高表达也可见于鼻咽癌[9]。这表明其参与
B 淋巴细胞以外的癌形成及细胞生长。为此，研究
者们对BCL-3 在实体瘤中的作用进行了探索。
2.1　乳腺癌发生发展及激素非依赖性方面的研究　
NF-κB 的激活在细胞凋亡和细胞周期的调控方面起
着重要的作用，NF-κB 活化后可以调节抗凋亡和促
凋亡蛋白的表达，也可促进或阻滞细胞周期的进
展。NF-κB 促进凋亡或抑制凋亡的功能以及促进和
阻滞细胞周期进展的作用可能取决于不同的肿瘤细
胞种类以及不同的 NF-κB 激活或抑制信号转导途
径。Cogswell等[7]发现人类乳腺癌中NF-κB 亚单位
的选择性激活。与非肿瘤源性的临近组织相比，乳
腺肿瘤表现出核p65/RelA的缺乏或低水平表达，但
表现出c-Rel、p50及p52的激活，且BCL-3也被激
活。与邻近正常组织相比，乳腺肿瘤中 NF-κB 所
调控的基因的转录也升高，表明NF-κB 存在功能性
活性，但核NF-κB复合物水平与雌激素受体状态未
见明显相关性。Westerheid等[10]进一步发现BCL-3
与 p52相关而增强乳腺癌细胞中cyclinD1 的表达，
发现BCL-3失调可能通过上调cyclinD1后刺激G1期
转换而促癌形成，H16N2:BCL-3细胞表现出处于G2/
M 期的细胞百分比较高。这显示了 NF-κB/p52 及
BCL-3 在人类乳腺癌形成发展中的潜在作用。
Pratt等[11]探索了NF-κB活性及BCL-3表达在乳
腺癌生长和激素非依赖性方面的作用。研究显示
p50/BCL-3及p65/p50相关的NF-κB活性在肿瘤进展
早期被激活并分别在肿瘤生长和激素非依赖方面担
任不同的作用。他们认为E2撤除可能通过激活NF-
κB 及 BCL-3 而引发乳腺癌细胞的激素非依赖性选
择，提供生长及生存信号而替代 E2。MCF-7 细胞
中BCL-3 蛋白的表达促进肿瘤形成及生长，但不足
以造成E2非依赖性，而使用IκBα 的显性形式抑制
p65 相关的NF-κB 活性可逆转LCC1 细胞的E2 非依
赖性表型。这表明p65和 BCL-3 都可能有助于乳腺
癌生长及激素非依赖性转变，而p65可能对激素非
依赖性的形成起着决定性的作用。
2.2　其他实体肿瘤的研究　Thornburg等[9]的研究显
示，鼻咽癌中NF-κB p50 同二聚体被特异性激活，
并可能通过与BCL-3 相互作用后上调靶基因的转录
而有助于肿瘤的形成。Park等[12]研究表明，HBx上
调BCL-3后导致核内NF-κB2(p52)/BCL-3 复合物升
高，随后NF-κB2(p52)/BCL-3上调cyclinD1。这种
HBx所致的cyclinD1上调可能在HBx介导的肝细胞
肝癌形成及发展中有着重要的作用。ONeil等[13]在
肝细胞肝癌(HCC)手术标本中的研究显示，90% 肿
瘤细胞核BCL-3过表达，而邻近非增生性肝组织仅26%
9 9第1期 王少敏，等：B C L - 3 的研究进展
过表达(p<0.001)，且p50和p52的表达频率也较高，
这进一步证实了BCL-3/p50 及 BCL-3/p52在 HCC病
理过程中有重要作用。
3　免疫系统中的研究
bcl-3 最初被认为是促癌基因，然而，其最显
著的作用表现在炎症和固有性及适应性免疫应答
中，其正常水平的表达对免疫反应有着重要的贡
献，而表达失控可能导致免疫缺陷、过度的免疫炎
性反应，甚至免疫反应性疾病。
3.1　T细胞免疫　已活化T细胞的存活和凋亡对免
疫应答反应的进行和及时终止都很关键，而BCL-3
可能有助于维持活化 T 细胞存活和凋亡之间的平
衡。一个未关联的观察表明BCL-3 介入抑制活化T
细胞的死亡[14]，研究显示免疫佐剂诱导的BCL-3可
促进T细胞存活，BCL-3的异位表达可阻断IL-4敲
除后所致的T 细胞株凋亡，并可提高活化T 细胞的
生存率。Bauer 等[15]研究显示，BCL-3 过表达促进
存活，而BCL-3−/− T 细胞活化后迅速异常地死亡。
幼稚CD8 T细胞受到抗原及B7-1(第一信号及第二信
号)依赖的的共刺激不足以形成最佳的克隆扩增及效
应细胞，只有IL-12 提供第三信号时才能形成[16]。
Valenzuela等[17]通过对BCL-3缺陷CD8T细胞的检测
表明，IL-12 所致的存活增加依赖于BCL-3，第三
信号IL-12通过上调BCL-3而延长抗原活化CD8 T细
胞的存活。另外在免疫的效应阶段，Corn 等[18]对
T细胞中T-Box 的表达，以及GATA-3 和 Th 功能分
化上的调节研究显示，RelB是T-bet最佳表达和Th1
分化所必需的，而BCL-3 是正常GATA-3 表达水平
及Th2 反应所需要的。Chilton 等[19]的研究表明，
BCL-3 是 CD8 T 细胞次级生产IFNγ 所需的，但不
是佐剂诱导的存活效应所必需的，CD8 T 细胞再次
暴露于抗原后最大量IFNγ 的产生需要BCL-3 的参
与。Poljak等[20]研究显示，bcl-3基因敲除鼠尽管IgM
反应不受影响，但其对胸腺依赖性抗原的同种型转
换受到显著损害，且bcl-3基因敲除鼠中Th1及CTL
反应高度缺陷。Grundström等[21]研究显示，耐受
T 细胞中BCL-3 在 mRNA 及蛋白水平均增高，其特
异性地结合κB部位是耐受T细胞中BCL-3对p50-p50
二聚体的一种调节功能，并可能起到促进耐受T细
胞形成的作用。Zhang 等[22]发现了BCL-3 在中枢免
疫耐受中的作用，BC L- 3 是中枢免疫耐受的调节
剂，NF-κB2 和 BCL-3 的同时缺失可致T细胞中枢免
疫耐受受到严重破坏而引发急性致死性的多器官炎
症。以上表明BCL-3 不仅有助于已活化T 细胞的存
活，而且在T细胞免疫反应的效应阶段也有着重要
的作用，无论是免疫激活还是免疫耐受都有BCL-3
的参与。因此，BCL-3 是 T 细胞免疫反应的一个重
要调节因子，但是其在免疫反应网络中所起作用的
具体环节和途径仍待研究。
3.2　B细胞免疫　bcl-3的过度表达有助于B细胞肿
瘤的形成，那么bcl-3丢失后对B细胞及其免疫反应
又有哪些影响呢？通过对bcl-3−/−鼠的研究表明[23]，突
变鼠感染流感病毒后生发中心形成及T 细胞依赖性
抗体反应受损，这表明BCL-3 对抗原特异性活化T
细胞及 B 细胞起关键作用；BCL-3 缺陷鼠脾结构、
生发中心形成及周围淋巴器官微结构的受损，甚至
B 细胞的部分丢失，都会造成免疫缺陷，也说明了
BCL-3 有助于 B 细胞存活及抗原特异性抗体的产
生。bcl-3 缺陷鼠淋巴器官微结构的显著受损、抗
原特异性抗体形成受阻及体液免疫能力减弱，都展
示了BCL-3 影响着B细胞免疫的效应过程[23,24]。而
bcl-3转基因动物会发展成脾肿大及淋巴结、骨髓和
腹腔中成熟B细胞累积，血浆IgM及IgG3水平下降
而IgG1及IgA水平升高[25]。因此BCL-3有助于B细
胞的存活，并影响着 B 细胞的活化及其效应阶段，
其具体作用途径尚待进一步明确。
3.3　炎症及固有性免疫　BCL-3对炎性反应的影响
主要表现在与IL-10的相互调节而抑制炎性反应。IL-10
在体内防止慢性炎症中有着重要的作用，而LPS可
诱导巨噬细胞中 T N F α 及其他炎性因子的表达。
Kuwata等 [26]识别到巨噬细胞中IL-10诱导BCL-3的
表达，BCL-3 负性调控LPS 所致的TNFα 产生。而
Wessells等[27]研究表明，BCL-3和 NF-κB p50削弱
LPS 诱导的巨噬细胞炎性反应，p50 及 BCL-3 在巨
噬细胞中是通过减弱炎性因子的转录及激活IL-10表
达而发挥着抗炎性作用。IL-23 p19在IL-10−/−鼠结
肠炎的发病中起着中心作用，Mühlbauer 等[28]研究
显示，IL-10−/− 鼠中LPS诱导IL-23 p19基因表达升
高，这种表达升高是由于BCL-3 表达受损。因此，
BCL-3 有阻碍炎症性疾病形成的作用。而在固有性
免疫中，Riemann等[29]研究显示BCL-3−/−鼠对李斯特
菌高度易感，这与体内IL-12 p70及IFNγ产生减少
有关，这主要是由于IL-10合成增多，其研究显示此
时BCL-3 是巨噬细胞中IL-10 表达的抑制剂，这与
Wessells的研究显示BCL-3上调IL-10表达相反。这
表明在炎性反应和对细菌的固有性免疫反应过程
100 生命科学 第21卷
中，BCL-3 对巨噬细胞中IL-10 的调节存在差异，
这种差异是否由不同途径所致尚待明确。这表明
bcl-3不仅能减弱过度的炎症反应，而且还可增强机
体的抗感染能力。
4　基因调控中的研究
p53 作为抑癌基因可调控多种抗凋亡及促凋亡
蛋白的表达，也可被多种抗凋亡及促凋亡蛋白调
控。Rocha 等[30]研究了p53对 BCL-3 功能的调控及
对细胞周期进程的影响。在H1299 及 U-2OS 细胞中
诱导p53 后，p53 下调BCL-3 而诱导转录转换，即
p52/BCL-3 激动复合物被p52/HDAC1 抑制复合物所
代替，导致cyclinD1的转录受抑。而Kashatus等[31]
研究显示DNA 损伤可诱导BCL-3 的表达，BCL-3 的
持续表达可抑制DNA 损伤所致的p53激活及p53 诱
导的凋亡，所通过的机制至少部分上依赖于 Hdm2
的上调。这说明实体瘤中p53与 BCL-3 之间可相互
调控，分别在抑癌及促癌中发挥相反的作用。
Viatour等[32]研究显示，BCL-3同p52形成复合物可
促进编码抗凋亡蛋白bcl-2基因的转录。EGFR在许
多人类癌症中常高表达，EGFR 的酪氨酸激酶活性
影响多条信号途径，进而导致细胞的失控生长和肿
瘤形成，最近研究显示，EB 病毒的 LMP 1 蛋白能
促进BCL-3的过表达及其核转位，进而诱导EGFR的表
达[33-35]。因此，这可能是 LMP1 蛋白促癌形成的一
个重要途径。
由此可见，BCL-3 作为IκB 家族蛋白，在核内
与p50及p52形成异源复合物调控靶基因的转录，进
而在肿瘤的形成及免疫调节中发挥着重要的作用。
BCL-3 的过度表达可能促进肿瘤形成，然而其正常
水平的表达对免疫反应和炎症反应的形成和终止也
是极其重要的。尽管初步明了BCL-3 在肿瘤及免疫
炎症反应中的作用，但其具体的作用机理及作用途
径尚需进一步的研究来阐明，其与免疫性疾病之间
的关系，以及其紊乱后可能导致哪些免疫性疾病，
这些方面的探索都有可能为临床服务，甚至有必要
探明其在肿瘤形成信号途径及肿瘤免疫中的作用，
以便进一步明确其在肿瘤形成及防御中的作用。这
些都是BCL-3 可进一步研究的方向。
[参　考　文　献]
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