全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第1期
2009年2月
Vol. 21, No. 1
Feb., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)01-0056-06
CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T 细胞的体外扩增
及其在移植物抗宿主病中的应用
丰　涛1,2，杨 洁2，范华骅2*
（1 华东师范大学生命科学学院生物医学系，上海200062；2 上海市血液中心血液工程研究室，上海200051）
摘　要：同种异基因造血干细胞移植是急、慢性白血病及其他恶性血液病重要的治疗方法，但急慢性
移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD) 作为异基因造血干细胞移植的主要并发症严重影响移植
患者的存活率，阻碍移植的临床推广。很多研究发现，高表达 F o x p 3 的 C D 4 + C D 2 5 + 调节性 T 细胞
(regulatory T cells, Treg)不仅能控制急慢性GVHD的发生，而且不影响移植物抗白血病效应(graft-versus-
leukemia, GVL)，在急慢性GVHD 发生发展及治疗方面有重要的作用。但Treg 细胞在体内的数量很少，
不能满足临床应用需求。目前应用外源的IL-2 联合TCR、CD28 信号通路共同刺激以及运用树突状细胞
(dendritic cell, DC)刺激均能达到体外有效扩增Treg细胞的目的。这些扩增的Treg细胞在控制造血干细
胞移植过程中急慢性 GVHD 的发生及防治自身免疫性疾病和移植排斥等方面具有明显作用，在疾病控制
和临床应用中具有广阔前景。
关键词：CD4 +CD2 5 +Fox p3 + 调节性 T 细胞；移植物抗宿主病；树突状细胞
中图分类号：R392.4　　文献标识码：A
Expansion of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells in vitro and
application in graft-versus-host disease
FENG Tao1,2, YANG Jie2, FAN Hua-hua2*
(1 Department of Biomedical Science, School of Life Sciences, East China Normal University, Shanghai 200062, China;
2 Laboratory for Blood Engineering, Shanghai (Red cross) Blood Center, Shanghai 200051, China)
Abstract: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an important way to control acute and chronic
leukemia and other hematological malignancies, but acute and chronic graft-versus-host diseases (GVHD), which
are major complications in the allogeneic hematopoietic stem cell transplantation influence the survival rate
severely, and restrict the clinical application of transplantation. A great number of studies found that CD4+CD25+
regulatory T cells(Treg cell) expressing Foxp3 highly are potential in controlling acute and chronic GVHD, and
do not weaken graft versus leukemia(GVL). It plays an important role in acute and chronic GVHD generation，
development and therapy. However, the proportion of Treg cell in vivo is very small, so it can not meet the clinical
requirements. At present, most experiments utilize exogenous IL-2 and TCR, CD28 signaling pathway to expand
Treg cells in vitro. In addition, dendritic cells can induce Treg cells proliferation effectively in vivo and in vitro.
These expended Treg cells exert significant effect in control acute and chronic GVHD, as well as the prevention
and suppression of autoimmune diseases and transplant rejection, and have broad prospects in disease control
and clinical application.
Key words: CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells; graft-versus-host disease; dendritic cells
收稿日期：2008-08-06；修回日期：2008-09-22
基金项目：上海市科委基金(05XD14029)
*通讯作者：fhh021@hotmail.com
5 7第1期 丰　涛，等：CD4 +CD 25 +Fo xp3 + 调节性 T 细胞的体外扩增及其在移植物抗宿主病的应用
1971年，Gershon和 Kondo在裸鼠中诱导抗原
特异性耐受实验中发现了所谓的抑制性细胞。但当
时，这个概念并不被人们所接受。直到 1995 年，
Sakaguchi等发现在正常人和小鼠外周血及脾脏组织
的 CD4 +T 细胞中有一亚群持续高表达 CD 25 分子
（IL-2 受体 α链），并将其命名为 CD4+CD25+ 调节
性T细胞(regulatory T cells, Treg)。将这种细胞输
入实验性自身免疫病动物模型中可以减轻其发病，
反之，去除该类细胞则可诱导自身免疫病，这表明
Treg 细胞是一类重要的免疫调节细胞。
机体内天然的Treg 细胞数目很少，在小鼠体
内，Treg 细胞占CD4+T 细胞的5%～10%，而人的
只占 1%～2%。因此，必须建立有效的体内外扩增
方法，扩增出足够的Treg细胞才能满足临床应用。
目前，Treg 细胞的扩增方法主要有两种，一种是
非特异性的，即利用 CD3、CD28 单克隆抗体和外
源IL-2 刺激其扩增；另一种是特异性的，用同源
或异源树突细胞（dendritic cell, DC）进行扩增。
而且，扩增以后的Treg细胞仍保持其原有的功能。
近30年来，同种异体骨髓或外周造血干细胞移
植已成为治疗恶性白血病、代谢性疾病、先天免疫
缺陷病以及其他自身免疫性疾病最为有效的手段，
但是术后出现的移植物抗宿主病却是导致移植术失
败和患者死亡的主要原因。很多研究发现，Treg细
胞在控制急慢性 GVHD 中有广阔的应用前景。
1　CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T 细胞的生物活性
1.1　CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T细胞的来源　与其
他的T 细胞亚群一样，Treg 细胞也在胸腺中产生。
在胸腺中，T 细胞根据其表面的TCR 对自身抗原的
亲和力经过正负选择发育成熟，T 细胞通过与 MHC
复合物的亲和进行正选择，然后在负选择中，对自
身抗原肽有高亲和力的细胞凋亡而被克隆清除。目
前有观点认为，一些正选择得到的CD4+T 细胞，对
自身抗原存在亲和力却逃避了克隆清除而发展成为
CD4+CD25+ 调节 T 细胞。许多研究表明，出生3d 切
除胸腺的小鼠会发生多种自身免疫性疾病，如关节
炎、甲状腺炎、胰腺炎。向该小鼠输注同种正常
小鼠的CD4+CD25+T 细胞后，病状可以得到缓解[1]。
Pillai等[2]研究发现，Treg细胞不仅可以在胸腺
中衍生，也可以在外周诱导。甚至人类所有
CD4+CD25-Foxp3-T 细胞和CD8+CD25-Foxp3-T 细胞
在激活后都有一个瞬时表达Foxp3+CD25+ 的阶段，
并能够抑制同源 CD4+CD25-T 细胞的增殖。但这些
细胞的Foxp3表达最终会下降，随之其抑制能力也
减弱。
1.2　CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T细胞的分子标记　
Treg 细胞除了组成性地表达 CD4、CD25 分子以
外，还非特异性地带有细胞毒 T 淋巴细胞相关抗
原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，
CTLA-4 或 CD152)、糖皮质激素诱导的 TNF 受体
(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，
GITR)、Eβ7整合素(α E integrin，CD103)、CD28
等分子，这些分子对Treg细胞的免疫功能的发挥有
着重要意义。
Fontenot等[3]研究发现，叉样转录因子Foxp3
可能是Treg细胞一个特征性的标志，对这些细胞调
节功能的诱导起关键作用。研究发现，将Foxp3 基
因导入CD4+CD25-T 细胞，该细胞受到刺激时呈现
与自然产生的Treg细胞相同的细胞表型，而且这些
细胞能够在体外抑制 T 细胞的应答。
研究者发现免疫失调的人或小鼠其自身免疫反
应与其Foxp3 基因突变有关。Foxp3 基因敲除小鼠
体内没有Treg细胞，而Foxp3蛋白的过量表达也会
导致严重的免疫抑制。由此可见，Foxp3是 Treg细
胞发育和功能维持的重要调节因子。由于Foxp3 是
一种胞内蛋白，它不能用于分离纯化Treg细胞，所
以，Foxp3在Treg细胞生物功能研究中的应用受到
限制。此外， Pillai等[2]研究发现，在人体中活化
的CD4+ 和 CD8+T 细胞都可以瞬时表达 Foxp3，并
瞬时表现出抑制功能。但目前我们所发现的其他几
种调节性T 细胞(如 Tr1 细胞、Th3 细胞等)不表达
Foxp3 蛋白，因此，Foxp3 仍是CD4+CD25+Treg 细
胞最具特征性的标记。
除了这些分子以外，Liu 等[4]研究发现，人的
Treg细胞低表达IL-7受体(CD127)，以CD4、CD25
及 CD127 为分子标记分离的 Treg 细胞纯度要比以
其他分子标记分离的纯度高很多。Liu 等[4]还指
出，Foxp3 与 CD127 的启动子相联系，对其有抑
制作用，从而导致 Treg 细胞中 CD127 的低表达。
Yamaguchi等[5]研究发现，天然Treg细胞会组成性
大量表达叶酸受体4(folate receptor4, FR4)，根据
FR4的表达可以区分Treg细胞与其他初始或活化的
T 细胞亚群。
由此可见，寻找更多特征性的细胞表面分子是
区分天然CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T 细胞与其他的
活化细胞亚群的关键所在。
5 8 生命科学 第21卷
2　CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T 细胞的体外扩增
体外扩增后的 Treg 细胞仍然高表达 CD25 和
Foxp3 分子，且在体内外的免疫功能没有减退。甚
至有研究表明，Treg细胞经过体外扩增培养后其在
体内外的抑制能力要比新鲜分离的Treg细胞更强，
而且，Treg细胞经过冻存和融化后仍然能发挥有效
的抑制功能。因此，体外扩增Treg 细胞具有重要
意义。
2.1　CD3、CD28单克隆抗体非特异性扩增Treg细
胞　最初的一些实验发现，与CD4+CD25-T 细胞不
同，体外培养的Treg细胞仅通过TCR刺激很难增殖。
但在培养体系中加入 CD3 单克隆抗体及外源 IL-2
后，Treg 细胞可被诱导扩增。实验证明，CD3 单
克隆抗体处理过的小鼠其胰腺和肠系淋巴结中Treg
细胞的比例会大大提高[6]。
尽管共刺激分子 CD28 在 CD25+ 和 CD25-T 细
胞上的表达水平相差不多，但 CD28/B7 信号通路
对 Tre g 细胞的发育、外周维持及功能更为重要。
CD28或者B7基因缺失的小鼠其Treg细胞会骤然减
少，而且CD28基因缺失的小鼠其Treg细胞的功能
也会减弱。
IL-2是 Treg细胞必需的生长因子，对其发育、
维持体内平衡和功能具有重要作用。由IL-2Rβ链向
细胞核传递信号的STAT5a/b 通路缺失后，会阻断
Treg细胞的发育，并使机体产生自身免疫疾病或炎
性疾病[7]。向正常新生小鼠注射高剂量IL-2单克隆
抗体也会减少其体内Treg细胞量，引发自身免疫疾
病[8]。此外，IL-2对Treg细胞Foxp3和CD25分子的
表达也是必需的，在体外可以增强它的抑制功能。
目前，多数实验应用外源的 I L - 2 和 T C R、
CD28 信号通路共同刺激，以达到体外扩增Treg 细
胞的目的。Ring 等[9]利用 CD3、CD28 单克隆抗体
结合IL-2 体外扩增Treg 细胞，使其3 周内扩增了
180倍，扩增的Treg细胞在体内外其免疫抑制功能
强于新分离的Treg细胞。此外，扩增的Treg细胞
能够冻存数周且不影响其免疫功能，这为Treg细胞
的大规模应用提供了可能。利用 CD3、CD28 单克
隆抗体包被的微球能够更有效地扩增Treg细胞，但
细胞应用前需要清除微球，因而会对细胞造成不必
要的损伤。
虽然体外CD3、CD28 和 IL-2 的信号刺激能够
有效扩增Treg细胞，但这种扩增方法却限制了其在
体内的应用。因此利用优先或只限于Treg细胞表达
的受体作为扩增手段更有利于体内应用。Elpek等[10]
研究发现，Treg细胞受IL-2刺激后会上调诱导型共
刺激受体4-1BB。利用一种融合了链亲和素的新式
4-1BB配体(SA-4-1BBL)刺激Treg细胞，可使其在3
周内有效扩增110倍。扩增的Treg细胞上调CD25、
4-1BB和膜表面TGF-β，能够有效抑制T细胞的增殖。
2.2　树突状细胞在CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T细胞
诱导及扩增中的作用　作为免疫系统中一种重要的
细胞，DC 在刺激 Treg 细胞扩增中起着重要作用。
Yamazaki 等[11]通过研究表明，DC 在体内外都可以
诱导Treg 细胞的增殖。受DC 刺激后，Treg 细胞
在体内外能够以抗原特异性的方式扩增。成熟 DC
扩增的Treg 细胞高表达CTLA-4 和 GITR 分子，其
免疫抑制功能更强。iDC(immature dendritic cell, iDC)
在稳定状态下能够分泌IL-10、TGF-β诱导体内耐
受，而Treg 细胞的增殖依赖于IL-10。因此，iDC
也能够促进Treg细胞的扩增，但其扩增效率不如成
熟 DC。在黑色素瘤小鼠模型中，未成熟 DC 主要
富集在肿瘤引流淋巴结中，诱导肿瘤中免疫抑制性
Treg 的增殖，从而帮助肿瘤细胞逃逸。同样在肿瘤
患者体内也发现了iDC的大量扩增，这说明iDC通过
诱导Treg细胞在肿瘤免疫抑制中发挥了重要作用。
此外，一种特殊的耐受性DC (tolerogenic den-
dritic cell, tDC)也可以诱导扩增Treg细胞。DC可
以由维生素D3 (vitamin D3)刺激产生，也可以由免
疫调节因子(IL-10,TGF-β)诱导产生。与iDC相比，
它表达低水平的共刺激分子CD40 和 CD86。通过与
Treg细胞的相互作用，刺激Treg细胞的增殖。Treg
细胞的增殖依赖于色氨酸的分解及其产物的生成，
因此tDC中含有的吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine
2,3-dioxygenase, IDO)可以通过色氨酸降解途径刺激
Treg 细胞的增殖，从而诱导机体的免疫耐受。有
研究发现，肿瘤引流淋巴结中的IDO+DC 能够直接
活化淋巴结中的Treg细胞，从而抑制了机体抗肿瘤
免疫反应[12]。
存在于血液和次级淋巴器官的浆细胞样树突细
胞(plasmacytoid dendritic cell, pDC)，通过TLR-7或
TLR-9促成熟后，在无外源IL-2存在的情况下，能
够有效的逆转Treg细胞无反应性，刺激Treg细胞
的增殖。而且，50% － 60％成熟pDC 诱导的Treg
细胞高表达Foxp3。扩增的Treg细胞不仅能够有效
抑制CD25-T 细胞的增殖，还能抑制其IL-2的产生。
成熟pDC对Treg细胞的诱导依赖于细胞间接触，并
5 9第1期 丰　涛，等：CD4 +CD 25 +Fo xp3 + 调节性 T 细胞的体外扩增及其在移植物抗宿主病的应用
需要CTLA-4 和 CD86 分子的参与。尽管其他 DC 也
表达相同水平的CD86，但pDC促进Treg细胞增殖的
作用更具优势。这说明pDC 可能表达特殊的共刺激
分子以促进Treg细胞的增殖。目前在人类pDC细胞
表面发现两种共刺激分子 —— 糖皮质激素诱导的TNF
受体配体(GITR-L)和可诱导共刺激分子配体(ICOSL)，
但这两种分子的作用还需要进一步验证[13]。
最近的研究发现，胸腺小体(Hassall’scorpuscles)
表达一种类似于IL-7 的胸腺基质淋巴细胞生成素
(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)，对人的DC具
有很强的活化作用。Watanabe等在Hassall’scorpuscles
中分离出CD11c+CD80+CD86+ 和 DC-LAMP+DC，将
这些细胞分离纯化并与CD4+CD25- 胸腺细胞共培养，
结果发现这些胸腺细胞表达CD25分子和Foxp3，并
在混合淋巴细胞反应中能够抑制T 细胞的增殖。同
样，如果在普通DC 和 CD4+CD25- 胸腺细胞共培养
体系中加入 TSLP，这些胸腺细胞也能够转化为一
般的Treg细胞。这就表明，Hassall’scorpuscles产
生的 TSLP 能够活化胸腺中一种 DC 亚群，使其参
与自身反应性T 细胞的正选择过程并将这些细胞转
化为Treg 细胞[14]。
DC与 Treg 细胞的作用并不是单方向的，Treg
也能反过来影响 DC 的发育。通过体外共培养实验
发现，Treg 细胞能够影响DC 的成熟状态从而影响
其功能。例如，DC 与活化的Treg 细胞共培养会导
致共刺激分子 CD80 和 CD86 的表达下降，进而影
响DC 的成熟。此外，Treg 还可以上调 DC 表面免
疫抑制分子B7-H3 和 B7-H4，通过传递免疫抑制信
号对T 细胞进行负调控[15]。
除了表面分子，Treg 细胞还可以影响DC 细胞
因子的分泌从而使其处于耐受状态。例如，DC 与
CD4+CD25-T 细胞共培养时，DC 会分泌大量的前炎
性细胞因子IL-16。当培养体系中出现CD4+ CD25+T
细胞时，IL-16 的表达消失，DC 产生免疫抑制因
子IL-10。
3　CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T 细胞在移植物抗宿
主病中的作用
骨髓移植、造血干细胞移植已经广泛应用于治
疗遗传缺陷、恶性血液肿瘤和骨髓发育不全造成的
严重感染。但在临床应用上，这种移植方法存在着
严重的同种异体反应，其中危及生命的是由移植物
中含有的 T 淋巴细胞引起的 GVHD。目前免疫抑制
药物，如环胞素 A 、加氨甲叶酸是缓解和治疗
GVHD 有效的办法，但是患者长期服用容易导致严
重感染和肿瘤复发。因此，寻找诱导抗原特异性移
植耐受且不影响机体免疫机能的途径是提高异基因
造血干细胞移植成功率并将其广泛应用于临床的关
键所在。
随着对Treg细胞认识的逐步深入，人们发现它
在预防和缓解GVHD方面有广阔的应用前景。Treg细
胞可识别自身抗原肽，并分泌抑制性细胞因子，从
而抑制自身反应性T细胞和辅助T细胞的活化。Treg
细胞的活化是抗原依赖性的，而其发挥功能则是抗
原非依赖性的，也就是说它对CD4+ 和 CD8+T 细胞
均有抑制作用，因而在维持机体内环境的稳定、控
制自身免疫性疾病的发生等方面均能发挥重要作用。
天然Treg细胞在同种异体反应中发挥了重要的
免疫调节作用。例如在妊娠期，它可以调节母体对
来自于父方同种抗原的耐受。在骨髓移植中，Treg
细胞在同种异体反应中的免疫抑制作用也得到了证
明。不同的实验动物模型也证实，移植前将T 细胞
中的Treg细胞清除，会加速GVHD的发生。Taylor
等[16]发现，去除供者淋巴细胞中的Treg细胞或在移
植前去除受者Treg 细胞都可以增强GVHD，而输注
新鲜分离纯化的供者Treg 细胞可减轻GVHD。除此
之外，临床对外周血淋巴细胞分析显示，与没有
GVHD 临床症状的患者相比，患有 GVHD 的患者其
淋巴细胞内Foxp3 mRNA 的转录水平要低很多[17]。
研究发现，Treg 细胞主要通过以下几个途径控制
GVHD的发生：(1)　Treg 细胞能够产生抑制性细胞
因子如 IL-10、TGF-β等[18]，因而可以抑制异基因
T 细胞的增生，下调抗原提呈细胞上的T 细胞活化
必需的分子，减轻GVHD。(2)　Treg 细胞通过其表
面的CTLA-4 分子与DC 表面的B7 分子作用，阻止
或减弱了抗原提呈细胞向CD4+CD25-T 细胞传递共刺
激信号，并且诱导DC 表达IDO，IDO 分解色氨酸，
降低了靶细胞活化和发挥功能所需的氨基酸浓度，
使异基因的T细胞攻击宿主组织的能力减弱。(3)　
与静息CD4+CD25-T 细胞相比，活化后Treg 细胞更
易表达 GITR 分子，而 GITR 的刺激不但可以减弱
同种异基因 CD4+CD25-T 细胞的增殖，还可以促使
它通过Fas-FasL途径发生程序性死亡[19]。(4)　血红
素加氧酶(heme oxygenase-1, HO-1)在Treg细胞抑制
GVHD 中也发挥了重要作用[20]。HO-1 分解亚铁血红
素，其中产物一氧化碳(carbon monoxide, CO)对多
种细胞(包括 T 细胞)具有免疫抑制作用。实验证
6 0 生命科学 第21卷
明，阻断 HO-1 会减弱 Treg 细胞的抑制功能。
大量动物模型表明Treg细胞在同种异基因造血
干细胞移植中发挥重要作用，能够有效地阻止
GVHD 的发生。一些研究表明Treg 细胞的抑制功能
在抗宿主反应还没有完全形成时效果最佳。而另一
些研究证明Treg细胞的功能在GVHD完全成形的状
态时最好。与新鲜分离的 Treg 细胞相比，体外用
IL-2扩增的Treg细胞抑制活性更高。这也为体外扩
增Treg 细胞用于细胞免疫治疗提供依据。
供者的免疫细胞，尤其是T淋巴细胞会被受者
细胞表面的抗原活化从而发生急慢性 G V H D 。然
而，供者的T 细胞也可以通过GVL 作用消除宿主体
内残留的肿瘤细胞。因此，如何平衡 GVL 和 GVHD
效应成为目前移植免疫学的一大挑战。Zorn等[21]通
过在C57BL/6对BALB/c不匹配移植过程中过继性输
注Treg细胞来观察GVHD和 GVL效应，阐述了Treg
细胞抑制GVHD 的同时是否会影响GVL 作用这一问
题。结果发现，与效应 T 细胞一起输注 Treg 细胞
能够成功的抑制 GVHD，同时又保留了 GVL 功能。
在最初的实验中，骨髓移植时白血病细胞与供者的
效应T细胞及Treg细胞同时输注，移植后2周内受
者没有发生致命的 GVHD，白血病细胞被清除。利
用移植前患有白血病的动物模型也得到了同样的结
果。Treg 细胞这种选择性抑制 GVHD 而非 GVL 的
功能在其他模型中也得到验证。
目前输注Treg细胞的最佳时间还没确定。在小
鼠模型中的研究发现，与移植同时输注Treg细胞可
以减少急性 GVHD 的发生，这是因为在活化的初始
阶段，效应T细胞更容易被抑制。但是一旦完全活
化，效应T 细胞对Treg 细胞的抑制作用反应性降
低。而且多数移植患者会接受GVHD 预防治疗，包
括环孢霉素A、他克莫司和甲氨喋呤。这些免疫抑
制药物对效应T细胞和Treg细胞都会有作用，因而
会影响移植Treg细胞的功能。Zorn等[21]在小鼠模型
中对这一问题进行了完整的研究，结果发现，单独
输注Treg细胞可以有效的阻止GVH同时保留了对白
血病细胞有效的GVL 作用。但研究者对Treg 细胞
在GVHD 和 GVL 间的作用机理并不是很清楚，为什
么Treg细胞能够选择性抑制GVHD的机制还有待于
实验者进行进一步研究。
4　结语与展望
近年来，人们对Treg细胞进行了广泛的研究，
取得了很大的进步。Treg细胞的免疫调节作用已经
开始应用到抑制移植物抗宿主病、治疗自身免疫性
疾病以及感染性疾病中。但是这类细胞作为治疗工
具还存在一些不明确的地方，例如，虽然 C D 4 +
CD25+Foxp3+ 调节性T 细胞在治疗 GVHD 方面能够
发挥重要作用，但它同时与肿瘤的发生也有一定的
关系，回输体外扩增的CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T
细胞是否会引起肿瘤的复发？另外如何诱导抗原特
异性的CD4+CD25+Foxp3+ 调节性T 细胞用于特异性
的免疫治疗也是亟待解决的一个问题。尽管如此，
作为免疫调节系统的一类重要细胞亚群，Treg细胞
为抗原特异性的免疫治疗和自身免疫的调节提供了
可能性。此外，Treg 细胞还可以缓解病原体感染
对机体的损伤。因此，Treg 细胞不仅在免疫学的
理论研究上有很大的价值，同时在临床治疗上也具
有广阔的应用前景。
[参　考　文　献]
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