全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第1期
2009年2月
Vol. 21, No.1
Feb., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)01-0062-05
高迁移率族蛋白1 在脓毒症血管内皮细胞
激活过程中的作用
郑运江，汤耀卿*
(上海交通大学医学院附属瑞金医院外科ICU，上海200025)
摘　要：血管内皮细胞激活是脓毒症病理生理过程的中心环节。活化的血管内皮细胞为炎症介质的聚集
和迁移提供了重要的场所，是放大炎症反应的前提条件。高迁移率族蛋白1(high-mobility group box pro-
tein 1, HMGB1)是脓毒症晚期致死性的促炎介质，维持并延长了脓毒症病理过程。HMGB1 通过晚期糖
基化终产物受体(advanced glycation end products receptor, RAGE)对血管内皮细胞有重要的激活作用。
关键词：脓毒症；内皮细胞；高迁移率族蛋白 1
中图分类号：R51; R631　　文献标识码：A
Effect of HMGB1 on endothelial cells in sepsis
ZHENG Yun-jiang,TANG Yao-qing*
(Department of Surgery Intensive Care Unit, Affiliated Ruijin Hospital, Medical School of Shanghai Jiaotong University,
Shanghai 200025,China)
Abstract: Vascular endothelial cell activation is central to pathophysiologic process in sepsis. Activated
endothelial cells plays critical role in inflammatory response. High mobility group protein-1 (HMGB1)，as a
lethal pro-inflammatory mediator in sepsis, maintains and extends the pathogenesis of sepsis. HMGB1 can
activate endothelial cells by advanced glycation end products receptor(RAGE).
Key words: sepsis; endothelial cell; HMGB1
收稿日期：2008-07-16；修回日期：2008-09-09
基金项目：上海市先进学科项目(S30204)
*通讯作者：yaoqt@live.cn
脓毒症(sepsis) 指由感染引起的全身炎症反应
综合征( systemic inflammatory response syndrome ,
SIRS), 是全球范围重症监护的主要疾病之一，也是
重症监护病房的首位死因。其发生率以每年1.5%－
8% 递增[1]，病死率却无明显的改善。
脓毒症发病机制的探索一直在不断进行。肿瘤
坏死因子(TNF-α) 、白介素- 1 (IL-1β) 等被认为是
在脓毒症发病中起重要作用的促炎介质，但是，多
年来临床运用TNF-α和IL-1β拮抗剂并未取得满意
结果，其重要原因是试验大多靶向于脓毒症发病早
期的一些炎症介质，对患者进行干预治疗时，可能
脓毒症过程的整个级联反应已经启动。因此，国内
外一些研究机构开始寻找晚期炎症介质，以便扩大
脓毒症治疗干预的时间窗(therapeutic window)。
199 9 年，Wan g 等[2 ]首次报道高迁移率族蛋白 1
(HMGB1) 作为新的潜在的晚期炎症介质参与了脓毒
症的发病过程，是内毒素血症晚期的重要炎症介
质。随后，临床上对 H M G B 1 进行了大量的研究，
发现脓毒症及脓毒性休克患者血液中HMGB1 浓度显
著升高[3-7]，是维持脓毒症病理过程进展的重要因
素。
随着对脓毒症研究的深入，人们逐渐发现内皮
细胞在脓毒症的发生中具有重要的作用。它不仅是
脓毒症时受损的靶细胞，同时还通过其广泛的生物
学功能主动地参与了器官功能的损伤。
1　HMGB1 在脓毒症中的病理机制
1973 年，科学家在牛胸腺中提取并鉴定了一
6 3第1期 郑运江，等：高迁移率族蛋白1 在脓毒症血管内皮细胞激活过程中的作用
种含量丰富的非组蛋白核蛋白( nonhistone nuclear
protein), 该蛋白分量为30kDa左右，富含电荷，并
因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移率快的特性而被
命名为高迁移率族蛋白(HMG )。HMGB 1 在真核生
物细胞核内含量丰富，其生物学效应主要是作为
“DNA 伴侣(DNA chaperone) ”参与稳定染色质结
构、细胞分化成熟、DNA 修复、类固醇激素调控
及基因转录调控等重大生命活动。
目前对 HMGB1 在脓毒症中的作用机制还不十
分清楚, 现认为HMGB1 作为晚期炎症介质在脓毒症
中的可能机制有：
1.1　HMGB1 与促炎细胞因子的相互作用　
多种细胞因子能刺激 H M G B 1 的释放：除了
LPS、TNF-α、IL-1β 能刺激巨噬细胞、单核细胞
等以一种时间剂量依赖方式释放HMGB1 外, γ干扰
素( IFN-γ) 也能协同其他细胞因子刺激HMGB1的合
成。反过来，H M G B 1 也刺激促炎细胞因子的合
成；HM GB 1 在人类外周血单核细胞中能刺激促炎
细胞因子的合成；用纯化的 HMGB1 加入单核细胞
培养液中，可以明显刺激TNF-α、IL-1β 等产生。
最近发现，HMGB 1 也能刺激人中性粒细胞表达多
种促炎细胞因子并可引起NF-κB 的核移位。释放的
促炎介质又可使活化的单核巨噬细胞释放 HMGB1，
从而形成正反馈。
1.2　HMGB1 自身的细胞毒性作用　
HMGB 1 具有剂量依赖性的细胞毒性作用。当
HMGB1 血清浓度达100－ 300ng/mL 即可产生毒性，
动物实验显示，给受试小鼠纯化重组HMGB1(10 －
50μg/ 只)，2 h内即出现内毒素血症的症状，包括
嗜睡、腹泻等。大剂量给予(如500μg/ 只)，5 只
受试鼠中有 3 只分别在18、30 和 36h 死亡，用带
有缺陷HMGB1cDNA 转化来的大肠杆菌中提纯出来
的蛋白质片段给予对照组小鼠，则未出现内毒素血
症情况，证明观察到的毒性反应是 HMGB1 所特有
的[2 ]。
1.3　HMGB-1 引起的凝血、纤溶系统的功能异常及
肠道的菌群易位　
HMGB1 能与t-PA、纤溶酶原结合，促进纤维
蛋白溶酶的产生，导致纤溶系统活化。HMGB1 还
能够活化纤溶酶活化反应的下游靶分子——金属蛋
白激酶 M M P - 2 、M M P - 9 。人血小板活化时，作
为血小板内源性蛋白，胞浆中的HMGB1 被分泌至
血小板表面并可引起血小板变形，影响血小板功
能。HMGB 1 还能促进大鼠微血管栓塞的形成与发
展[8]。Sappington 等[9]研究了HMGB1对肠黏膜生物
屏障功能的影响：HMGB1 以及B box 能以一种时
间剂量方式增加培养的Caco-2肠细胞的通透性，并
可损害小鼠肠黏膜，导致细菌移位( bacterial
translocation)。
1.4　HMGB1 提高内毒素与LBP 的结合效应　
内毒素结合蛋白(LBP)是负责把内毒素(LPS)传
递给 CD14 以启动 TLR4 介导的促炎反应的主要介
质。但是，Youn 等[10]研究发现LBP 缺陷的小鼠被
注射 LPS 后，仍然能引发正常的促炎反应。分析
发现 HMGB1 以浓度依赖的方式与 LPS 结合并且与
LPS 的脂质A 成份结合更强于其多糖成份。HMGB1
能够催化崩解并且传递LPS与可溶性CD14蛋白和人
外周血单核细胞结合。况且，HMGB1 与 LPS 结合
的复合物导致人外周血单核细胞分泌TNF-α较单用
LPS 或 HMGB1 要 高，甚至比两者刺激的总和还要
更高。
1.5　HMGB1的基因多态性对SIRS/Sepsis患者的影
响　
Kornblit等[11]前瞻性地对入住ICU的239个SIRS
患者进行监测，检测其 HMGB1 的基因序列并根据
不同的 HMGB1 基因型对患者的预后比较。研究发
现：启动子变种(-1377delA)的纯合子和杂合子与患
者减少4年生存率相关联(分别为15％和44％)。而
外显子变种(982C>T)对患者早期死于感染的可能性
预测有显著意义(P=0.04)。这样，HMGB1 的两种
基因多态性分别与患者的早期、晚期死亡率相关。
2　内皮细胞在脓毒症时的病理生理变化
脓毒症的病理生理学涉及一个高度复杂(包括许
多类型的细胞激活、炎症介质以及止血系统参
与)、整合的反应。这个过程的中心是内皮细胞功
能的改变。常态下内皮细胞(emdothelial cell, EC)具
有4大功能：(1)促凝血及抗凝血功能的平衡；(2)血
管张力的调节；(3)血管通透性的调节；(4)抗 PMNs
在 EC 上黏附。但是，在某些因素(如LPS)刺激下，
内皮细胞发生改变，允许其参与炎症反应，此种变
化称为内皮细胞活化。它主要包括5 个核心改变：
(1)血管完整性丧失; (2)白细胞黏附分子的表达；(3)
由抗血栓形成向促血栓形成的表型改变；(4)表达细
胞因子；(5)上调组织相容性抗原分子。由此可以
看出：静止状态的内皮细胞表达一种抗凝的、抗细
胞黏附的及血管舒张状态的表现型，而活化状态的
内皮细胞表达一种促凝的、促黏附的及血管收缩状
态的表现型[12]。
6 4 生命科学 第21卷
3　脓毒症时，HMGB1 对内皮细胞的激活作用
全身性炎症是脓毒性休克的标志之一，而微血
管内皮为这些炎症反应的放大和调节提供了一个重
要的场所。HMGB 1 作为晚期炎症介质在脓毒症患
者的循环血中出现以及 RAGE(一个公认的 HMGB1
的细胞外受体) 在内皮中的广泛表达，提示了
HMGB1 可能对内皮细胞有激活作用并且促成了对感
染的炎症反应。
3.1　HMGB1 激活内皮细胞　
内皮细胞激活是炎症细胞聚集和迁移进入组织
的前提条件。Fiuza 等[13]证实 HMGB1 在体外对人类
微血管内皮细胞(HMEC-1)诱导一个促炎表型：特征
性的上调白细胞黏附分子(ICAM-1 和 VCAM-1)、分
泌中性粒细胞和内皮细胞化学趋化素(IL-8和MCP-1)、
表达促炎细胞因子(TNF-α)并且增加RAGE 的表达
(HMGB1 的受体)。该研究表明 HMGB1 诱导 2 个关
键的内皮细胞黏附分子的表达，即 I C A M - 1 和
VCAM-1。伴随黏附分子的上调，中性粒细胞和单
核细胞2个强力化学趋化素(IL-8 和 MCP-1)分泌增
加。这样，HMGB 1 激活了为白细胞穿过活化的内
皮细胞募集、黏附和迁移并且可能进入炎症病灶的
整套的底物成分。HM G B 1 与 H M E C - 1 共同孵育，
还导致促炎细胞因子(TNF-α)在 HMEC-1 的分泌。
肿瘤坏死因子是关键的早期炎症介质，起着调节和
放大炎症反应的作用。研究表明，内皮细胞分泌
TNF-α出现在HMGB1 刺激的3h 并且TNF-α诱导的
内皮细胞黏附分子表达要早于HMGB1 刺激的内皮黏
附分子表达(分别是在刺激的3h 和6h)。抗TNF-α中
和抗体的两种剂量浓度(5，10ug/mL)都显著地减少
了TNF-α和HMGB1 诱导的IL-8的分泌和ICAM-1 及
VCAM-1 的表达。但是，抗 TNF-α抗体的抑制效
应是不完全的：因为在与抗 TN F - α 抗体孵育后，
HMGB1刺激的内皮细胞分泌IL-8和黏附分子的水平
仍然高于单独媒介刺激的分泌效应。从上述分泌时
程的延迟和抗 TNF-α中和抗体部分抑制 HMGB1 效
应提示，TNF-α的局部表达放大了 HMGB1 对内皮
细胞的促炎效应。Treutiger 等[14]把 HMGB1 作用于
人脐血管内皮细胞(HUVE C)，导致多型核白细胞
(PMNs)与 HUVEC 呈剂量依赖性的方式增加黏附反
应：低水平的中性粒细胞黏附出现在 3h，黏附的
峰值出现在16h 且黏附持续48h。实验还表明：糖
皮质激素(如地塞米松)抑制HMGB1 介导的中性粒细
胞与HUVEC 的黏附并且糖皮质激素抑制 HUVEC 上
黏附分子的上调，显著地抑制 ICAM-1 和 VCAM-1
的表达。提示糖皮质激素对 PMN 黏附的抑制可能
是通过减少 ICAM-1 和 VCAM-1 的表达来实现的。
3.2　活化的内皮细胞诱使HMGB1 核易位　
前面讨论了 HM G B 1 对内皮细胞的促炎效应。
但是，反过来，内皮细胞对 HMGB 1 也有反作用：
内皮细胞能够主动分泌 HMGB 1。早期的研究发现
HMGB 1 的细胞外释放的几个源泉有垂体细胞、巨
噬细胞/单核细胞以及遭受坏死的细胞[15,16]。这里将
探讨：H M G B 1 细胞外释放的另外一个重要源泉。
作为对 LPS 和 TNF-α刺激的反应，HMGB1 从活化
的人类脐静脉内皮细胞释放[17]。与正常对照组比
较，LPS 刺激 4h 后，HMGB1 从人脐静脉内皮细胞
核暂时性地易位至细胞浆。刺激16h后，极少数的
HMGB1 从未受刺激的 HUVEC 的上清液中可以测得
(90±17ng/mL)；而从受刺激的HUVEC 上清液中测
得 HMGB1 呈显著性的增加(425±105ng/mL)或在
TNF-α刺激的 HUVE C 上清液中，测得 HMGB1 浓
度为725±214ng/mL。HMGB1 核易位至细胞浆在4h
出现，16h 后，大量的 HMGB1 从受刺激的细胞上
清夜中发现。提示：在对全身性炎症反应时，
HU V E C 可能是 H M G B 1 分泌的一个重要源泉。此
外，Song等[18]和 Kawahara 等[19]也证实：HMGB1 可
由内皮细胞释放。Youn 等[20]研究发现：HMGB1 能
够被磷酸化并且其运输的方向可以被两个核定位信
号区(NLSs)的磷酸化所调控。
3.3　HMGB1 激活内皮细胞的信号转导途径
3.3 . 1　R A G E 的表达增加　重组人类 H M G B 1
(rhHMGB1)与 HMGB-1 孵育，可导致晚期糖基化终
产物受体(RAGE)的表达增加(呈时间和剂量依赖性的
特点)。RAGE，一个免疫球蛋白超家族受体成员，
表达在内皮细胞、平滑肌细胞、单核 / 巨噬细胞、
神经元和某些恶性、变异细胞上。RAGE 可与许多
种配体相互作用，包括晚期糖基化终产物(RAGE)和
HMG B1。RAG E 受体已经被提示作为 HMGB 1 的高
亲和力受体，它的上调可能为 HMGB1 对 HME C- 1
的作用提供放大效应。研究表明 HMGB1 的效应是
通过 RA GE 介导的，抗 RAG E 抗体可抑制 HMG B 1
诱导的中性粒细胞与内皮细胞黏附达到50%，而在
另项研究中，多克隆抗 RAGE 抗体降低 HMG B1 的
效应几乎达66.7%[9]，提示RAGE 对 HMGB1 的极其
重要性。
3.3.2　诱导MAP激酶活化　MAP激酶信号途径在内
皮细胞对促炎刺激的反应中起到一个关键的作用。
Fiuza 等[13]评估了2个相似，但功能上不同的MAP
6 5第1期 郑运江，等：高迁移率族蛋白1 在脓毒症血管内皮细胞激活过程中的作用
激酶途径：ERK1/ERK2 激酶，由生长因子或受体
激活；丝裂原活化蛋白激酶(JNK 和 p38)，在对多
种激动剂反应中被激活。在5 －15min 内，HMGB1
激活HMEC-1 3 条 MAP 激酶途径。用MAPK p38 抑
制剂SB203580 显著降低HMGB1 刺激的IL-8释放效
应达66.7%(p ＜ 0.05)，而对TNF-α释放无抑制作
用。抑制HMGB1 与 RAGE 的结合(使用可溶性RAGE
或转染子)可抑制ERK1/2、JNK 和 p38MAP 激酶的
活性。由于在 MAP 激酶途径之间的复杂相互作用，
它们的抑制剂的作用可能是一个分级适应反应而不
是全或无的反应。
3.3.3　激活NF-κB 和 Sp1　研究表明：在HMGB1
与内皮细胞相互作用中2 个核转录因子，NF-κB 和
Sp1 被 HMGB1 激活。NF-κB 是一个多亚单位的分
子，属于转录因子Rel家族，它的活性在内皮细胞
的促炎反应中被激活；Sp1 是一个结合到具有各种
特异性序列细胞启动子 GC 盒的转录因子。这样，
HMGB1 在内皮细胞上激活2 个核转录因子：NF-κB，
一个在炎症过程中调节基因表达的快诱导调控单
元；Sp1，一个在广泛的基因群中可以识别GC/GT
盒并与 RAG E 启动子有关的结合因子。
3.3.4　其他信号途径　在内皮细胞激活过程中，可
能涉及了不同的信号反应。有研究证实：HM G B 1
作用于单核细胞诱使TNF-α释放的促炎活性部分被
A 盒抑制，与此同时，HU VE C 上黏附分子的上调
却不受影响。Liu等[21]研究证实HMGB1 的表达及促
炎效应能够被 JAK/STAT 途径所介导；Yu 等[22]发
现：在 HM G B 1 的信号传递中，TL R2 在已建立的
细胞株中对 HMGB1 介导的促炎细胞因子释放起作
用，而 T L R 4 则在原代细胞中有明显作用。可见
HMGB1 在不同的细胞类型中明显地使用不同的信号
途径。
4　处理
抗HMGB1 特异抗体[23]，能明显拮抗HMGB1 所
致的脓毒症。
重组体杀菌通透性增高蛋白通过抑制内毒素结
合蛋白/CD14mRNA 的基因表达，显著降低 HMGB1
的血浆浓度而保护脓毒症大鼠的多脏器功能[24]。
A box[25]: HMGB1 的 A box 是一种特异性的
HMGB1 拮抗剂，能对小鼠产生保护作用；Yuan等[26]
研究发现：HMGB1 突变体(102 － 105)，即它的第
102和105位氨基酸被两个甘氨酸取代后能够竞争性
地拮抗 HMG B 1 的促炎活性。
中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂(sivelestat)减少内
毒素诱导的脓毒症大鼠血及肺组织 H M G B 1 浓度，
与部分抑制NF-κB 有关[27]。
Hagiwara等[28]发现抗凝血酶III(ATIII)通过抑制
IκB 和 p42 的磷酸化，显著降低脓毒症动物血清和
最近还发现胰岛素[29]、甘草酸[30]，甚至绿茶[31]
都可以抑制 HMG B 1 的表达和促炎活性。
5　结语
HM GB 1 作为一种重要的晚期炎症介质参与了
S I R S / S e p s i s 的发病过程，维持并延长炎症。
HMGB 1 的促炎功能和动力学特点，使得它比一些
早期炎症介质更具有潜在临床应用价值。美国危重
病医学领域的专家说“成功治疗脓毒症可能寄希望
于针对那些已知的晚期、下游致死性炎症介质”[33]。
由于 HMG B1 出现较晚且持续时间长，我们推测它
可能成为反映脓毒症病理过程更为方便、实用的监
测指标，为防治脓毒症提供了新的目标。目前，有
关HMGB1 与血管内皮细胞相互作用的研究并不多，
许多问题还需要进一步解决或进行深入地研究。比
如 HMGB1 诱使内皮细胞激活、损伤与毛细血管渗
漏的相关研究及其作用机理。血管内皮细胞具有异
质性，而目前关于内皮细胞的研究大多是通过体外
细胞培养的方法进行的。涉及体外内皮细胞培养与
活体实验对比的研究结论是否存在同一性。除了
RAGE 受体外是否还存在其他 HMGB1 特异性受体，
抗 HMGB1 抗体对动物感染模型有保护作用，临床
能否利用抗 HMGB1 抗体治疗脓毒症患者；是否还
存在其他类似的重要晚期炎症介质； HMGB1 还通
过哪些受体和信号通路发挥作用，等等。可以预
言，随着以上问题的解决，势必为临床上病死率很
高的浓毒症、脓毒性休克、MODS 提供新的理论
根据和有效的防治措施。
[参　考　文　献]
[1] Angus DC , Linde - Zwirble WT, Lidicker J , et al. Epidemi-
ology of severe sepsis in the United States: analysis of
incidence, outcome , and associated costs of care. Crit Care
Med, 2001, 29(7): 1303-10
[2] Wang HC, Bloom O, Zhang MH, et al. HMG-1 as a late
mediator of endotoxin lethality in mice. Science, 1999, 285
(5425): 248 - 51
[3] Yasuda T, Ueda T, Takeyama Y, et al. Significant increase of
serum high-mobility group box chromosomal protein 1 levels
in patients with severe acute pancreatitis. Pancreas, 2006, 33:
359-63
[4] Gibot S, Massin F, Cravoisy A, et al. High-mobility group
6 6 生命科学 第21卷
box 1 protein plasma concentrations during septic shock.
Intensive Care Med, 2007, 33: 1347-53
[5] Gaïni GS, Pedersen SS, Koldkjaer OG, et al. High mobility
group box-1 protein in patients with suspected community-
acquired infections and sepsis: a prospective study. Crit
Care, 2007, 11: R32
[6] Van Zoelen Marieke AD, Laterre PF, van Q, et al. Systemic
and local high mobility group box 1 concentrations during
severe infection.Crit Care Med, 2007; 35: 2799-804
[7] Karlsson S, PettiläV,Tenhunen J, et al. HMGB1 as a predic-
tor of organ dysfunction and outcome in patients with se-
vere sepsis. Intensive Care Med, 2008, 34: 1046-53
[8] Ito T, Kawahara K, Nakamura T, et al. High-mobility group
box 1 protein promotes development of microvascular throm-
bosis in rats. J Thromb Haemost, 2007, 5: 109-16
[9] Sappington PL, Yang R, Yang H, et al. HMGB1 B box in-
creases the permeability of Caco-2 enterocytic monolayers
and impairs intestinal barrier function in mice. Gastroenter-
ology, 2002, 123(3) : 790 - 802
[10] Youn JH, Oh YJ, Kim ES, et al. High mobility group box 1
protein binding to lipopolysaccharide facilitates transfer of
lipopolysaccharide to CD14 and enhances lipopolysaccha-
ride-mediated TNF-α production in human monocytes.
Immunology, 2008, 180: 5067-74
[11] Kornblit B, Lea MF, Garred P, et al. Association of HMGB1
polymorphisms with outcome in patients with systemic
inflammatory response syndrome. Crit Care Med, 2008, 12:
R83
[12] Jean-Francois D, Edward A, Steven MO. Introduction to
the margaux conference on critical illness: The endothelium-
an underrecognized organ in critical illness ? Crit Care Med,
2002, 30: S179
[13] Fiuza C, Bustin M, Talwar S, et al. Inflammatory promoting
activity of HMGB1 on human microvascular endothelial
cells. Blood, 2003, 101:2652-60
[14] Treutiger CJ, Mullins GE, Tracey KJ, et al. High mobility
group 1 B-box mediates activation of human endothelium. J
Int Med, 2003, 254: 375-85
[15] Gardella S, Andrei C, Ferrera D, et al. The nuclear protein
HMGB1 is secreted by monocytes via a non-classical,
vesicle-mediated. EMBO Rep, 2002, 3:995-1001
[16] Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME. Release of chromatin
HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation. Nature
2002, 418:191-5
[17] Mullins GE, Sunden-Cullberg J, Treutiger CJ, et al. Activa-
tion of human umbilical Vein endothelial cells leads to reloca-
tion and release of high-mobility group box chromosomal
protein 1. Scand J Immunology, 2003, 60: 566-73
[18] Song H,Feng Y, Hoeger S, et al. High mobility group box 1
and adenosine are both released by endothelial cells during
hypothermic preservation.Clin Exp Immunol, 2008, 152:
311-19
[19] Kawahara K, Setoyama K, Kikuchi K, et al. HMGB1 re-
lease in co-cultures of porcine endothelial and human T cells.
Xenotransplantation, 2007, 14: 636-41
[20] Youn JH, Shin JS. Nucleocytoplasmic shuttling of HMGB1
is regulated by phosphorylation that redirects it toward
secretion. J Immunol, 2006, 177: 7889 -97
[21] Liu H, Yao YM, Yu Y, et al. Role of Janus kinase/signal
transducer and activator of transcripion pathway in regula-
tion of expression and inflammation promoting activity of
high mobility group box protein1 in rat peritoneal macrophages.
Shock, 2007, 27(1): 50-60
[22] Yu M, Wang H,Ding A, et al. HMGB1 signals through toll-
like receptor(TLR)4 and TLR2. Shock, 2006, 26(2):174-9
[23] Suda K, Kitagawa Y, Ozawa S, et al. Anti-high-mobility
group box chromosomal protein 1 antibodies improve sur-
vival of rats with sepsis. World J Surg, 2006, 30: 1755-62
[24] Zhang LT, Yao YM, Lu JQ, et al. Recombinant bactericidal/
permeability-increasing protein inhibits endotoxin-induced
high-mobility group box 1 protein gene expression in sepsis.
Shock, 2008, 29(2):278-84
[25] Friedman SG, Czura CJ , Tracey KJ . The gesture life of high
mobility group box 1. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2003 , 6
(3) : 283-7
[26] Yuan ZQ, Chen J, Zhang Y, et al. Construction and charac-
terization of the HMGB1 mutant as a competitive antago-
nist to HMGB1 induced cytokines release. Biochem Biophys
Res Commun, 2008, 372: 703-7
[27] Hagiwara S, Iwasaka H, Togo K, et al. A neutrophil elastase
Inhibitor, sivelestat, reduces lung injury following endotoxin-
induced shock in rats by inhibiting HMGB1.Inflammation,
2008,31(4):227-34
[28] Hagiwara S, Iwasaka H, Matsumoto S, et al. High dose anti-
thrombin III inhibits HMGB1 and improves endotoxin-in-
duced acute lung injury in rats. Intensive Care Med, 2008, 34:
361-7
[29] Hagiwara S, Iwasaka H, Hasegawa A, et al. Effects of hyper-
glycemia and insulin therapy on high mobility group box 1
in endotoxin-induced acute lung injury in a rat model. Crit Care
Med, 2008, 36:2407-13
[30] Mollica L, Marchis FD, Spitaleri A, et al. Glycyrrhizin binds
to high-mobility group box 1 protein and inhibits its cytokine
activities. Chem Biol, 2007, 14: 431-41
[31] Li W, Ashok M, Li J, et al. A major ingredient of green tea
rescues mice from lethal sepsis partly by inhibiting HMGB1.
PLoS ONE, 2007,2(11): e1153
[32] Czura CJ, Tracey KJ. Targeting high mobility group box 1
as a late - acting mediator of inflammation. Crit Care Med ,
2003, 31(Suppl 1) : S46 -50