全 文 ：第25卷 第11期
2013年11月
Vol. 25, No. 11
Nov., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)11-1089-05
SOCS-3在哮喘Th1/Th2免疫失衡中的作用研究进展
邓　伊，王志强*
(三峡大学医学院，宜昌 443002)
摘　要：支气管哮喘 (简称哮喘 )是一种以 Thl/Th2免疫失衡、Th2优势应答为特征的慢性气道炎症性疾病。
细胞因子信号转导抑制因子 3 (SOCS-3)是一类与细胞因子 JAK/STAT信号转导途径有关的负反馈调节因子，
参与细胞固有免疫、获得性免疫和炎症反应。近年来研究发现，在哮喘的发生发展中 SOCS-3均表现出分
子水平或功能的异常，提示 SOCS-3可作为哮喘诊断和治疗的新靶点。就 SOCS-3与哮喘的关系研究进展
进行综述，讨论其在哮喘 Th1/Th2免疫失衡中的作用。
关键词：SOCS-3；细胞因子；Th1/Th2；哮喘
中图分类号：R562.2 文献标志码：A
Research progress of SOCS-3 on the imbalance of Th1/Th2 in asthma
DENG Yi, WANG Zhi-Qiang*
(Medical Science College of China Three Gorges University, Yichang 443002, China)
Abstract: Bronchial asthma (asthma) is a kind of chronic airway inflammatory diseases, characterized by immune
imbalance of Thl/Th2 cytokine and Th2-skewed immune response. SOCS-3 is a negative feedback regulatory
protein related to the cytokine signaling transduction pathways of JAK/STAT, which is mainly involved in innate
and adaptive immunity and inflammation. In recent years, researches have found that SOCS-3 has an abnormal
molecular level or impaired function during the onset and development of asthma. Therefore, SOCS- 3 may serve as
a therapeutic and diagnostic target for asthma. In this review, the advances of research on relationship between
SOCS-3 and asthma were summarized, and the roles of SOCS-3 in the imbalance of Th1 and Th2 in asthma were
discussed.
Key words: SOCS-3; cytokine; Th1/Th2; asthma
收稿日期：2013-05-31； 修回日期：2013-06-20
基金项目：三峡大学研究生科研创新基金项目(2012-
CX055)
*通信作者：E-mail: defly2008@163.com
支气管哮喘是一种由多种炎性细胞和细胞因
子相互作用引发的慢性气道炎症性疾病，其发病机
制涉及复杂的细胞级联反应，现在仍不完全清楚，
但 T淋巴细胞中的 Thl和 Th2亚群功能失衡在哮喘
炎症中起核心作用。细胞因子信号转导抑制因子 3
(suppressor of cytokine signaling 3, SOCS- 3) 是近年
发现的一类新型细胞因子信号转导抑制分子，为
SOCS 家族的重要成员之一，主要参与信号转导途
径的负反馈调节。
1　SOCS生物学特征
1.1　SOCS家族概述
Yoshinura等 [1]于 1995年研究细胞因子对易感
基因作用时，发现了一种受细胞因子诱导并对细胞
因子信号转导有负调控作用的蛋白，因其含有 SH2
结构域而命名为CIS (cytokine inducible SH2 containing
protein)。两年后，3个实验小组用不同的实验方法
都发现 SOCS家族的第二位成员 SOCS-1蛋白。
Starr等 [2]在研究单核细胞白血病时，发现了一种
抑制或阻滞 IL-6对M1细胞诱导分化的蛋白，并将
其命名为 SOCS-1 (suppressor of cytokine signaling-1)
生命科学 第25卷1090
蛋白，即细胞信号转导抑制因子或抑制蛋白；Naka
等 [3]也在对小鼠的实验中发现了一种能与 STAT-3
的 SH2结构域发生交叉免疫反应的蛋白，将其命名
为 SSI-1 (STAT induced STAT inhibitor-1)，即 STAT
诱导的 STAT抑制蛋白 1；Endo等 [4]发现一种新型
的 JAK (Janus family kinase)调节蛋白，能与 JAK2
催化域 JH1结合，从而将其命名为 JAB (JAK-binding
protein)，即 JAK结合蛋白，与前两者不同的是
JAB是人源的。鼠源 SOCS-1基因编码 212个氨基
酸的蛋白质，人源 SOCS-1基因编码 211个氨基酸
的蛋白质。尽管以上 3者的种属来源不尽相同，但
同源性高达到 95%以上。1998年，Hilton等 [5]和
Yoshinura[6]发现了 SOCS家族的另几位成员。到目
前为止，SOCS家族的主要成员有 8位，即 SOCS1~7
及 CIS。
1.2　SOCS结构特征
SOCS家族各成员尽管氨基酸数目有所不同，
结构上也有很大的差异，但是大都具有 3个共同结
构 [7]：N端可变区、SH2结构域和 SOCS盒 (socs
box)。其中 SH2结构域和 SOCS盒是 SOCS调节信
号转导途径所必需的功能区域。SH2结构域与 JAK
(janus family kinase)结合，介导 SOCS与其他信号
转导分子间的结合和相互作用 [8]。与 SH2结构域相
邻的 N端是其发挥功能的重要结构，SOCS-1与
SOCS-3在此区域有一段氨基酸序列是高度同源的，
称为激酶抑制区 (kinase inhibit region, KIR)[9]。KIR
与 JAK活化环 (activation loop)有高度亲和性，因此，
KIR可以竞争性地与 JAK结合，抑制 JAK的激酶
活性，阻断 STAT磷酸化，从而抑制细胞信号转导
的级联反应。SOCS盒是 C端的一段保守序列，由
40个氨基酸残基组成，同源性在 80%以上 [10]。它
不仅可以防止 SOCS蛋白被蛋白酶降解，而且募集
延伸蛋白 BC(elongin BC)、Cullin5、泛素酶 E2等
形成泛素化复合物，促使 JAK被泛素链标记，最
后通过泛素化被降解 [11]。SOCS家族蛋白的 N端的
长度是可变的，其范围在 50~380个氨基酸不等。
SOCS1~3以及 CIS的 N末端相对较短，有 50~75
个氨基酸，而 SOCS4~7的 N末端较长，有数百个
氨基酸。
1.3　SOCS-3的表达和沉默
SOCS-3作为 SOCS家族的重要成员之一，在
人体分布广泛，包括胸腺、脑、心脏、骨骼肌、肺、
肌肉、前列腺等，不同的组织含量不等。正常情况下，
细胞内 SOCS-3表达水平很低或是不表达 [12]，但在
细胞因子 (如 IL-6、IFN-α、IFN-γ、EPO、GH、LIF
等 )和激素的刺激下，可快速诱导 SOCS-3的转录
和表达，SOCS-3水平迅速升高，而产生的 SOCS-3
又抑制这种表达机制，形成一个负反馈调节通路。
这种诱导效应具有组织细胞特异性，同时也有可能
会受到其他 SOCS蛋白的调控，如瘦素 (leptin)、白
血病抑制因子 (LIF)、睫神经营养因子 (CNTF)等可
诱导 SOCS3 mRNA表达，而不诱导其他 SOCS mRNA
的表达 [13]。在许多肿瘤细胞中都有发现基因沉默现
象，这是由于是启动子区 CpG岛的异常高度甲基
化导致的。SOCS-3启动子区的 CpG岛是转录因子
的结合位点，对 SOCS-3的转录起始起着重要的作
用。在肿瘤的发生过程中存在 JAK/STAT信号通路
的异常活化，而 SOCS-3在肿瘤细胞系中经常发生
甲基化而被关闭表达 [14]，所以，SOCS-3的沉默可
能是 JAK/STAT信号通路异常活化的重要原因。
1.4　SOCS-3抑制信号转导的作用机制
细胞因子与特异性细胞因子受体结合后，激活
JAK/STAT (janus kinase/signal transducer and activator
of transcription)信号通路，导致 STAT磷酸化形成
二聚体，信号转导入细胞核，刺激核内 SOCS-3基
因发生转录 [15]，而表达产物 SOCS-3蛋白又反馈性
抑制 JAK/STAT信号蛋白转导的作用，从而阻碍了
JAK/STAT信号通路转导。SOCS-3的负反馈调节主
要通过以下 3种途径 [16]。(1)通过与 SH2结构域相
邻的激酶抑制区 (KIR)作为假底物，竞争性地与
JAK底物结合，抑制 JAK激酶的活性，阻断 STAT
蛋白磷酸化，从而抑制细胞信号转导的级联反应。(2)
利用 SH2结构域与 STAT结构具有相似性，SOCS
与 STAT竞争靶蛋白结合位点，抑制 STAT的活性，
使其不能磷酸化而阻断信号转导；SOCS-3基因的
启动子含有 STAT1/STAT3的结合位点，能调节相
关基因的表达。(3) SOCS盒募集延伸蛋白 BC、
Cullin5、Rbx2、泛素结合酶 E2形成复合体，使结
合于巯基结构域上的 JAK受体被泛素链标记，进
而通过泛素化使其降解，最终抑制 JAK/STAT信号
转导。前两种机制都是抑制了 JAK/STAT的催化活
性，而保留了细胞因子受体，后一种机制却使 JAK
和细胞因子受体都被降解。
2　SOCS-3与哮喘
2.1　哮喘发病免疫机制
支气管哮喘是由多种细胞参与的气道慢性炎症
性疾病，包括气道炎性细胞 (如嗜酸粒细胞、肥大
邓　伊，等：SOCS-3在哮喘Th1/Th2免疫失衡中的作用研究进展第11期 1091
细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞 )和结构细胞 (如
平滑肌细胞、气道上皮细胞 )等。目前哮喘发病机
制仍不完全清楚，主要与变态反应、气道炎症反应、
气道高反应性、神经因素等相互作用有关。但近年
来较多的研究显示，辅助性 T淋巴细胞中的 Thl和
Th2亚群免疫应答失衡和 Th2优势应答是哮喘发病
的关键机制。
2.2　SOCS-3影响Th1/Th2免疫平衡
CD4+T细胞选择性地分化为 Th1、Th2、Th17
及 Treg。微环境中的细胞因子种类是影响 Th细胞
分化的关键因素，是 T细胞成熟的重要调节器。已
有研究显示，IFN-γ/STAT1途径和 IL-12/STAT4途
径促进 CD4+T细胞向 Th1分化，而 IL-4/STAT6途
径则有利于 Th2分化 [17]。SOCS调节细胞因子信号
途径调节 CD4+T 细胞的分化，其中 SOCS-1 和
SOCS-3发挥着主要作用 [18]。SOCS-1通过抑制
STAT6的活化，抑制 IL-4诱导的 Th2细胞分化；
SOCS-3过度表达抑制 IL-12依赖的 STAT4活化，
抑制 Th1分化，进而增强 Th2分化。另外，SOCS-3
通过抑制 STAT3途径，抑制 IL-6、IL21、IL-23的
表达。因此，在不同免疫状态下，SOCS-3可能表
现为促进或抑制炎症反应。在 T细胞中，条件性地
去除 SOCS-3基因，既可表现为抑制 Th1型免疫反
应，又可表现为抑制 Th2型免疫反应。这种抑制效
应可能是由于增强了免疫抑制细胞 TGF-β和 IL-10
的水平，而不是直接作用于 Th1和 Th2细胞的分化。
研究显示，Th1优势表达时，SOCS-1在 Th1中的
表达是在 Th2中的 5倍；而 Th0向 Th2分化时，
SOCS-3的表达量则是 Th1中的 23倍 [19]。对临床
上支气管哮喘和异位性皮炎患者的外周血细胞进行
测定，发现 SOCS-3 mRNA表达与病情严重程度呈
正相关。动物实验进一步发现，SOCS-3转基因小
鼠在哮喘发作时，Th2型免疫应答和气道高反应性
等病理特征更为显著，而 Th1型细胞因子 TNF-α、
IFN-γ表达则明显减少。显性负突变 SOCS-3转基
因小鼠与 SOCS-3基因敲除小鼠则表现为 Th2型免
疫应答减弱，说明 SOCS-3的高表达打破了 Th1/
Th2免疫平衡，使 T细胞向着有利于过敏反应发生
的 Th2型细胞免疫方向分化发展 [20]。因此，在 Th2
介导的过敏性免疫疾病中，SOCS-3起到了调节和
维持的作用，提示 SOCS-3可以作为抗过敏药物研
制的新靶点。
2.3　抑制SOCS-3表达在哮喘治疗的价值
SOCS-3是机体免疫反应重要的负反馈调节因
子，与哮喘的发生发展有着密切的关系。SOCS-3
主要在 Th2 细胞中表达，促进 Th2 分泌 IL-4、
IL-5、IL-10等细胞因子和 Th2介导的体液免疫和
超敏反应。同时，SOCS-3可以抑制 STAT3信号的
激活，抑制 Th1型保护性免疫反应，抑制 Th1分泌
IL-2、IFN-γ、TNF-β等细胞因子，减弱巨噬细胞活
化等免疫应答 [21]。另外，Th1型细胞和 Th2型细胞
相互制约失衡后，Th2型细胞因子可以进一步抑制
Th1细胞分泌细胞因子，促进 Th2优势的免疫应答。
因此，抑制或阻断 SOCS-3的表达在哮喘的治疗中
十分有价值。
Th1和 Th2两个亚群的分化平衡，在很大程度
上是由Th1型和Th2型细胞因子的相互作用所介导，
并且 Th1和 Th2分化程度和分化后的稳定性与 Th
起始致敏时的条件有关。有研究显示，Th2型细胞
因子 IL-4和 IL-10对 Th1型细胞因子 IFN-γ的分泌
有明显抑制作用，如在 Th0向 Th1分化早期加入
IL-4，则表现为持久性 Th1抑制作用，导致 Th1分
化持续受阻 [22-23]。在 SOCS-3转基因 T细胞的培养
中，IL-12介导的 Th1细胞分化被选择性抑制，而
IL-4介导的 Th2细胞分化仍保持稳定，促进 Th2优
势表达，这可能与阻滞 IL-12受体信号转导链有关，
最终致使 Th1/Th2免疫失衡。Sun等 [24]采用 siRNA
干预沉默 STAT4或 SOCS-3，后与淋巴细胞共培养
检测 T细胞表达情况，结果显示 STAT4具有调控
IL-12诱导 T细胞向 Th1分化的作用，并且抑制
Th2的分化。在 STAT4缺乏时，Th1细胞分化减少，
而 Th2细胞分化加强，说明抑制 SOCS-3的表达对
IL-12或 IL-4调节 T细胞分化有一定的影响。同样
地，Moriwaki等 [25]的一系列研究发现，采用电穿
孔技术把 SOCS-3的 siRNA导入 CD4+T细胞中使
SOCS-3沉默后，与对照组相比，SOCS-3表达减少
40%，Th2分化受到抑制，IL-17表达增强；他们后
又通过 SOCS3flox/flox小鼠与 CD4-Cre转基因小鼠杂
交灭活 T细胞中的 SOCS-3，与卵清蛋白诱导的哮
喘小鼠相比，杂交小鼠的肺泡灌洗液中存在较少的
IL-4和嗜酸性粒细胞。这些研究显示，有效抑制
SOCS-3在 CD4+T细胞中的表达，可以在过敏性哮
喘的发生发展过程中发挥治疗作用。另外，López
等 [26]采用质粒编码半乳糖凝集素 -3 (Gal-3)对慢性
哮喘小鼠进行基因治疗，并运用微阵列数据分析法
定量分析结果，相对于哮喘模型组，治疗组小鼠细
胞中 SOCS-3表达减低，说明 Gal-3对 SOCS-3负
调控改善了 Th2型过敏性炎症，是一个有价值的治
生命科学 第25卷1092
疗途径。
2.4　SOCS-3与哮喘发生中的炎症反应
哮喘是一种以 Th2细胞优势表达和嗜酸性细胞
增多等为特征的炎症反应疾病。在炎症反应中，巨
噬细胞受到微环境的影响而被极化为不同的表型，
表现出明显的功能差异。M1型和M2型巨噬细胞
分别通过参与增强炎症反应或下调免疫应答两个截
然不同的过程来调节炎症反应。Spence等 [27]研究
发现，M2型巨噬细胞在 SOCS-3缺陷小鼠体内大
量表达，而M1型巨噬细胞则在 SOCS-2缺陷小鼠
体内表达升高，这证明 SOCS是巨噬细胞极化的重
要调节蛋白，间接通过巨噬细胞调节免疫应答。
Qin等 [28]研究 SOCS-3对巨噬细胞极化和功能的影
响，发现与 SOCS-3转基因小鼠相比，从 SOCS-3
基因缺陷小鼠体内提取的巨噬细胞显示出具有增
强和延长 JAK/STAT信号通路的作用，并且具有更
强的诱导 Th1和 Th17细胞分化的能力。这显示
SOCS-3与抑制 M1型促炎症反应巨噬细胞有关，
人们可以通过抑制 SOCS-3基因的表达来减轻炎症
反应，进而达到治疗炎症疾病的目的。因此，在哮
喘的发生过程中，M1型巨噬细胞通过分泌促炎性
细胞因子、趋化因子 (如 IL-12、IL-6、TNF等 )，
促进 IL-12介导的 Th1的反应；而M2型巨噬细胞
有支持 Th2相关效应的作用，分泌抗炎细胞因子、
生长因子 (如 IL-10、TGF-β等 )参与气道重塑。
随着对哮喘发病机制的深入探索，发现血清
IgE水平与 SOCS-3密切相关，而 IgE抗体水平升
高是哮喘发病中最关键的因素之一。研究发现，
SOCS-3表达可致外周 Th2细胞累积增加 [29]，Th2
通过分泌 IL-4、IL-6和 IL-10促进 B细胞分泌 IgE，
IgE与肥大细胞结合后再与嗜碱性粒细胞上的高亲
和力 IgE受体 FcεR I结合，当变应原再次进入机体
结合 IgE后，诱发多种生物活性物质的合成和释放，
导致速发超敏反应 (I型超敏反应 )[30]。因此，临床
上通过抑制 SOCS-3治疗 IgE类过敏性哮喘是新的
研究方向。
3　结语
SOCS-3影响 Th1/Th2免疫平衡，对哮喘的发
生发展有着重要的作用，因此，通过抑制其表达来
治疗哮喘是目前研究的一个重要方向。近年来，以
SOCS-3为分子靶标、SOCS-3基因为靶基因，对支
气管哮喘等疾病的研究还在起步阶段。随着对
SOCS蛋白表达研究的深入，与 SOCS-3相关的小
分子化学物质会相继出现，针对 SOCS-3的有效药
物将会开拓哮喘治疗药物的新市场。
目前研究已经证实，SOCS家族中 SOCS-1、
SOCS-3和 SOCS-5可以调节 CD4+T细胞分化，但
其他家族成员是否有同样的作用则不十分清楚。
SOCS家族成员间的相互作用以及表达差异又会如
何影响机体免疫应答还有待于研究。此外，树突状
细胞或巨噬细胞的表达情况与 SOCS家族成员是否
具有关联性，也是需要研究的。
[参　考　文　献]
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