全 文 ：第25卷 第11期
2013年11月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 11
Nov., 2013
文章编号：1004-0374(2013)11-1084-05
结核分枝杆菌对宿主巨噬细胞死亡方式的调控
杨瑞丽1*，孙佳楠1，陆　伟2
(1 东南大学病原生物学与免疫学系，南京 210009；2 江苏省疾病预防控制中心，南京 210009)
摘　要：结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis, Mtb)感染后能抑制宿主巨噬细胞 (MФ)的免疫反应，并
在其中生存、复制。研究表明 Mtb减毒株感染主要诱导宿主MФ凋亡，凋亡能抑制胞内 Mtb的活力；而
Mtb毒力株感染能抑制凋亡的完成，诱导MФ坏死，最终导致 Mtb扩散、感染临近细胞。通过对 Mtb感染
诱导宿主MФ不同死亡方式的讨论，进一步认识 Mtb的致病机制。
关键词：结核分枝杆菌；巨噬细胞；凋亡；坏死；毒力
中图分类号：Q25；R378.91+1 文献标志码：A
The death of host macrophages regulated by Mycobacterium tuberculosis
YANG Rui-Li1*, SUN Jia-Nan1, LU Wei2
(1 Department of Pathogenic Biology and Immunology, School of Medicine,
Southeast University, Nanjing 210009, China; 2 Department of Chronic Infectious Diseases,
Jiangsu Provincial Center for Disease Prevention and Control, Nanjing 210009, China)
Abstract: Mycobacterium tuberculosis (Mtb) can suppress host macrophage (MФ) immune defenses, and use host
MФ resources for survival and replication. Attenuated strains of Mycobacteria induce more apoptosis than their
virulent counterparts Mtb, which diminish pathogen viability. However, virulent Mtb strains inhibit the completion
of apoptosis and foil host defenses, which results in necrosis of macrophages, and then the exit of bacteria from the
macrophage and spread. This paper intends to further introduce the pathogenesis of Mtb through the discussion of
the different death modalities of host MФ infected with Mtb.
Key words: Mycobacterium tuberculosis; macrophages; apoptosis; necrosis; virulence
收稿日期：2013-05-16； 修回日期：2013-06-24
基金项目：江苏省卫生厅重点实验室开放项目(WKF-
2013-05)
*通信作者：E-mail: yrl812@sohu.com
结核病是由结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuber-
culosis, Mtb) 感染引起的一种传染性疾病。目前，
全球约有三分之一的人感染 Mtb，每年新增患者约
930万，因结核病死亡的人数达 300万。我国结核
病疫情严重，为全球 22个结核病高负担和特别警
示的高耐药国家之一，防治任务紧迫 [1]。
Mtb的致病机制至今尚不十分清楚。目前已明
确 Mtb是典型的胞内寄生菌，感染机体后，主要在
巨噬细胞 (MФ)内存活和繁殖。MФ是参与机体固
有免疫防御作用的重要免疫细胞，能通过多种途径
灭杀或抵抗 Mtb的感染。但 Mtb能用多种机制逃避
巨噬细胞的杀伤，诱导机体受损，引起结核病，其
中Mtb调控宿主MФ的死亡方式是其重要的致病机
制之一。Mtb感染主要诱导MФ凋亡或坏死，凋亡
能抑制 Mtb在胞内的繁殖，而坏死导致 Mtb扩散，
感染临近细胞。因此，MФ不同的死亡方式影响到
Mtb感染的结局。目前普遍认为，Mtb诱导宿主细
胞凋亡的能力与其毒力成反比例关系，Mtb减毒株
H37Ra感染主要诱导 MФ凋亡，而毒力株 H37Rv
株感染主要诱导MФ坏死 [2-3]，并且单个毒力基因
的缺失能使 Mtb感染的细胞从原来的坏死转向凋
亡 [4-6]。由此表明，Mtb毒力对宿主细胞的死亡方式
具有调控作用。
杨瑞丽，等：结核分枝杆菌对宿主巨噬细胞死亡方式的调控第11期 1085
1　Mtb诱导MФ凋亡的分子机制
凋亡又称程序性细胞死亡，Mtb感染后，触发
凋亡信号诱导MФ发生凋亡。凋亡时细胞膜保持完
整，形成包裹有 Mtb或其抗原的凋亡小体，然后激
活邻近MФ吞噬或将抗原呈递给特异性 T淋巴细胞
激活适应性免疫，从而有利于清除 Mtb或降低 Mtb
的生存能力，因此，凋亡被认为是宿主 MФ抵抗
Mtb感染的天然防御机制 [2]。Mtb诱导MФ凋亡的
分子机制主要涉及到质膜的及时修复、凋亡小体被
膜的形成和阻断线粒体内膜的损伤等。
1.1　质膜修复与凋亡
Mtb感染能引起MФ质膜微创，如果这种微创
得不到及时修复，水分子就会进入细胞致使细胞肿
胀，最后导致细胞破裂、坏死；而宿主MФ能及时
修复 Mtb减毒株感染导致的质膜微创。Divangahi
等 [7]在研究中观察到，减毒株 H37Ra感染引起的
MФ质膜损伤可以被溶酶体和高尔基体介导的修复
机制修复。溶酶体来源的小泡含有 Ca2+感受器 Syt-7，
而高尔基体来源的小泡含有 Ca2+感受器 NCS-1。
Mtb感染后，胞外的 Ca2+通过质膜微创进入细胞，
招募溶酶体和高尔基体来源的膜质小泡迅速迁移到
质膜损伤部位，参与质膜修复，从而保持质膜的完
整，有利于细胞凋亡的完成。进一步研究发现，溶
酶体来源的膜质小泡受到前列腺素 E2 (prostaglandin
E2, PGE2)的调控，减毒株 H37Ra感染能诱导 MФ
合成大量的 PGE2，从而有利于诱导细胞的凋亡。
在 Mtb毒力株感染的早期也能观察到MФ质
膜的微创 [8]，但 H37Rv株的毒力能抑制溶酶体来
源的膜质小泡迁移到质膜损伤部位，破坏质膜修复，
引起细胞坏死 [7]。
1.2　被膜形成与凋亡
Chen等 [9]在研究中发现，细胞凋亡的标志物
磷脂酰丝氨酸 (phosphatidylserine, PS)和膜连蛋白 -1
(annexin-1)表达上调与细胞凋亡密切相关。减毒株
H37Ra感染的 MФ中 PS和 annexin-1的表达水平
显著升高，而毒力株 H37Rv感染的MФ中几乎不
表达这两种标志物。Gan等 [10]进一步研究显示，
H37Ra株感染的细胞发生凋亡，在凋亡小体表面形
成凋亡被膜。被膜形成过程中，PS先暴露在细胞
表面，接着是 annexin-1的沉积，随后由组织型谷氨
酰胺转移酶 (tissue transglutaminase, tTG)介导 annexin-1
的氨基末端交联在一起形成高相对分子质量的蛋白
交联被膜。这种凋亡小体被膜形成受到丝氨酸蛋白
酶抑制剂 PAI2 (plasminogen activator inhitibtor type
2, PAI2)的保护，PAI2能保护 annexin-1的氨基末
端不被降解。而 H37Rv株感染的细胞较少合成
PAI2，导致相对分子质量为 3.7×104的 annexin-1断
裂成 3.4×104的肽段，不能交联成凋亡小体的被膜，
从而诱导细胞坏死。
1.3　线粒体内膜的完整与凋亡
毒力株 H37Rv感染能诱导宿主细胞坏死的机
制之一是诱导线粒体内膜的损伤，引起线粒体肿胀，
导致细胞坏死 [11]。受感染细胞内 PGE2水平的增加
能够保护线粒体内膜和抑制细胞坏死，其机制是
PGE2和其受体 EP2相互作用，诱导环腺苷酸 (cyclic
adenosine monophosphate, cAMP)的表达，激活其下
游的蛋白激酶 A (protein kinase A, PKA)，有利于线
粒体内膜保持完整。减毒株 H37Ra感染能诱导MФ
产生高水平的 PGE2，保持线粒体内膜的稳定；毒
力株 H37Rv感染能抑制MФ中 PGE2的合成，诱导
线粒体内膜的损伤。进一步研究表明，外源性的
PGE2能够阻断 H37Rv株感染的MФ线粒体内膜的
损伤，降低细胞的坏死率、增加凋亡率，从而保护
线粒体内膜的完整，促进宿主MФ的凋亡 [12]。
2　Mtb感染诱导宿主MФ凋亡的途径
Mtb感染诱导MФ凋亡，主要通过两种途径：
外源性凋亡和内源性凋亡途径。
2.1　外源性途径
Mtb感染引起的凋亡外源性途径中，半胱天冬
酶 (caspase)-8作为启动 caspase，激活下游效应
caspase-3/7。这种外源性凋亡途径的激活依赖于肿
瘤坏死因子 -α (tumor necrosis factor, TNF-α)的活
性 [13-14]。Balcewicz-Sablinska等 [15]研究显示，尽管
H37Ra株和 H37Rv株产生相当量的 TNF-α，但后
者诱导较少的细胞凋亡。这是因为感染了 H37Rv
株的 MФ 中 IL-10 高表达，使 TNF-α 与其受体
TNFR2结合的复合体失活，从而使 TNF-α生物学
活性降低，导致 caspase-8活性下调，抑制了凋亡。
Arcila等 [16]研究发现，在 Mtb感染的人巨噬细胞
系 U937中，抗 TNF-α抗体能显著下调细胞的凋亡
率、增加细胞的坏死率，表明 TNF-α在凋亡中起重
要作用。最近，Kundu等 [17]的研究证实，TNF-α
是Mtb感染诱导MФ发生外源性凋亡途径中的早期
成分。Mtb感染诱导宿主MФ表达 TNF，引起一种
凋亡抑制蛋白 c-FLIP (cellular Fas-associated death
domain-like interleukin 1- converting enzyme inhibitory
生命科学 第25卷1086
protein, c-FLIP)的磷酸化及其随后的降解，导致
caspase-8及其下游 caspase-3/7激活，诱导凋亡发
生 [17]。
2.2　内源性途径
Mtb感染能激活宿主 MФ中 caspase-9，并导
致其下游效应 caspase-3/7的活化，诱导细胞的内源
性凋亡途径。内源性凋亡途径是 Mtb感染诱导脊椎
动物细胞凋亡的主要途径。在该途径中，线粒体的
形态和功能发生显著改变，细胞色素 C等从线粒体
的双层膜空间释放，导致凋亡的发生，故又称线粒
体凋亡途径。线粒体凋亡途径与 Bcl-2基因家族促
凋亡基因，如 Bax、Bid、Bad、Bak等的表达密切
相关，这些促凋亡基因定位在线粒体膜上，通过调
节线粒体外膜的通透性和完整性来发挥作用 [3,18]。
Chen等 [9]研究证实，Mtb感染诱导 Bid活化后导
致 Bax和 Bak激活，引起线粒体外膜通透性增强
(mitochondrial outer membrane permeabilization,
MOMP) 和细胞色素 C从线粒体内释放，激活其下
游的 caspase-9和 caspase-3，导致细胞凋亡；而线
粒体中细胞色素 c的释放能被 BAX siRNA所阻断。
3　Mtb毒力抑制凋亡诱导坏死的机制
凋亡被认为是宿主MФ抗 Mtb感染的天然防
御机制 [2]，但毒力株 Mtb能抑制宿主MФ凋亡的完
成，最终诱导细胞坏死。目前，Mtb毒力诱导宿主
细胞坏死的机制尚不明确，研究认为至少涉及以下
3个方面。
3.1　毒力基因表达抑制凋亡的完成
H37Rv株感染诱导宿主MФ坏死与其基因组
中存在抗凋亡的毒力基因密切相关，如 nuoG、
pknE、secA2、Bcl-2基因家族等，这些毒力基因的
作用机制分述如下。
3.1.1　nuoG
Velmurugan等 [4]研究证实，nuoG是 Mtb的一
个毒力基因，nuoG基因的表达产物可以抑制MФ
分泌 TNF-α，下调 caspase-8以及下游 caspase-3的
活性，从而抑制MФ凋亡；nuoG的缺失突变株能
阻断上述进程，诱导宿主MФ凋亡 [4,19]。
3.1.2　pknE
Jayakumar等 [5]研究发现，Mtb的 pknE基因
表达一种跨膜受体型蛋白激酶，它的一个启动子能
感受 NO压力，通过阻止宿主细胞的信号通路而抑
制凋亡。Kumar等 [20]进一步研究显示，pknE缺失
突变株感染的 MФ能增加线粒体家族基因包括
Bax、Bid等促凋亡蛋白的表达，从而诱导细胞凋亡。
3.1.3　secA2
Mtb的 secA2基因编码一种毒力相关蛋白分泌
系统成分，协助超氧化物歧化酶运送到胞外。
Hinchey等 [6]用毒力基因 secA2缺失的 Mtb感染
MФ，发现超氧化物歧化酶分泌减少，细胞内
caspase-8、9、3活性提高，凋亡率增加，表明 secA2
基因可能同时参与凋亡的外源性和内源性途径的
调节。
3.1.4　moaC1 和 Rv1503c
moaC1 和 Rv1503c是临床分离毒力株 GC1237
两个毒力基因 [21]。Butler等 [22]研究表明，GC1237
株具有很强的抗凋亡能力，moaC1或者 Rv1503c毒
力基因的敲除使得该菌株丧失对外源性细胞凋亡诱
导剂的抑制作用，表明 Mtb的毒力具有抑制宿主细
胞凋亡的能力。
3.2　RD1区的毒力作用
比较基因组学研究表明，Mtb毒力株 H37Rv
和卡介苗 (M. bovis BCG) 基因组之间存在多个基因
差异 (region of difference, RD)。RD1 区仅存在于
H37Rv株以及受测试的临床分离的毒力株中，而在
所有 BCG菌株中都缺失；减毒株 H37Ra的 RD1区
基因表达水平降低。体内和体外实验表明，RD1区
是由多个基因共同作用形成的一个毒力决定族，在
Mtb的致病过程中起着重要的作用 [23-24]。RD1区参
与 H37Rv株诱导MФ坏死的机制是破坏线粒体内
膜和消耗 ATP；RD1区突变减毒的 H37Rv株不能
诱导细胞坏死 [25-26]。研究还表明，RDl区的部分基
因和其扩展区构成了一套独特的结核杆菌毒力蛋
白分泌系统，称之为 ESX-1[26]。越来越多的研究证
实，RD1/ESX-1系统对 Mtb的致病性发挥重要的作
用 [27]。
3.3　操控宿主细胞基因的表达
3.3.1　上调宿主细胞抗凋亡基因家族Bcl-2的表达
Bcl-2基因家族包括 Bcl-2、Mcl-1及 bfl-1/A1
等抗凋亡基因 [3,18]。 Zhang等 [28]研究显示，H37Rv
株感染诱导MФ凋亡率比 H37Ra株少，其机制与
上调宿主MФ中抗凋亡蛋白 Bcl-2的表达水平有关。
Sly等 [29]在研究中发现，H37Rv株感染诱导 MФ
中 mcl-1基因转录和翻译，导致细胞中Mcl-1蛋白
上调，而 H37Ra株不能诱导宿主细胞 mcl-1的转录；
mcl-1的反义寡核苷酸能阻断 Mcl-1蛋白的表达，
提高细胞的凋亡率，降低 H37Rv的活力。Dhiman
等 [30]研究表明，H37Rv株和 H37Ra株感染早期都
杨瑞丽，等：结核分枝杆菌对宿主巨噬细胞死亡方式的调控第11期 1087
能诱导MФ表达抗凋亡蛋白 bfl-1/A1，但随后只有
H37Rv株表达 bfl-1/A1，抑制细胞的凋亡，从而导
致Mtb在宿主细胞内繁殖。
3.3.2　抑制宿主细胞合成PGE2
H37Rv株感染诱导坏死的机制与其抑制宿主细
胞合成 PGE2密切相关。Mtb感染能诱导宿主MФ
膜磷脂上的磷脂酶激活，产生花生四烯酸，在不同
酶的作用下，花生四烯酸进一步转化成 PGE2或者
脂氧素 A4 (lipoxin A4, LXA4)；而 PGE2和 LXA4的
合成分别受到宿主MФ中 Ptges和 Alox5基因的控
制。研究证实，PGE2的合成在诱导细胞凋亡、抑
制 Mtb生长中有重要作用 [12]。
PGE2有 4个受体，分别是 EP1、EP2、EP3和
EP4。PGE2与这些受体共同作用至少能实现三种功
能：(1)通过其受体EP2的作用保护线粒体内膜完整，
阻止线粒体通透性转变 (mitochondrial permeability
transition, MPT)的发生；(2)通过其受体 EP4的作
用修复线粒体膜的损伤；(3)抑制 LXA4的合成，并
通过促进溶酶体 Ca2+感受器 Syt-7的合成，参与溶
酶体依赖的质膜修复，诱导细胞凋亡 [7]。花生四烯
酸转化成 PGE2的能力与受染宿主MФ中 Mtb毒力
成反比。减毒株 H37Ra能诱导宿主MФ合成高水
平的 PGE2，诱导细胞凋亡；H37Ra株感染前列腺
素合成酶缺失 (prostaglandin E synthase, PGES−/−) 的
小鼠MФ，不能诱导细胞产生 PGE2，导致细胞坏死；
而外源性的 PGE2能够恢复 PGES
−/−小鼠MФ产生
PGE2的能力，诱导凋亡。
研究发现，毒力株感染时能合成大量的 LXA4，
阻断宿主细胞合成 PGE2的途径，显著地下调 PGE2
水平。H37Rv株感染 PGES−/−小鼠MФ，细胞内菌
体的数量显著多于野生型小鼠MФ；体内试验也获
得相似的结果。由此表明，H37Rv株感染能通过抑
制宿主细胞合成 PGE2，阻止细胞质膜和线粒体内
膜的修复，诱导细胞坏死 [2,3,7,12]。
4　结语
细胞的死亡主要有自体吞噬、凋亡及坏死等途
径 [31]。Mtb感染能阻断宿主MФ吞噬体的成熟或阻
断吞噬体和溶酶体的融合，抵抗MФ的自体吞噬的
杀菌功能 [32]，这一过程受到 Mtb 基因组中 Eis
(enhanced intracellular survival)基因的调控 [33]。因此，
Mtb感染后，宿主MФ的命运主要朝着两个方向发
展：(1)细胞凋亡，宿主细胞凋亡能产生抗 Mtb感
染的保护性免疫反应，降低 Mtb的生存能力；(2)
细胞崩溃、坏死，菌体大量释放、扩散到临近组织。
宿主细胞产生的凋亡防御能力和 Mtb毒力相关的诱
导细胞坏死的能力相互抗争，其结果导致宿主细胞
的不同死亡方式，而宿主细胞不同的死亡方式决定
了Mtb感染的结果。Mtb的毒力除了与不同的菌株、
菌株基因组中毒力基因有关外，还与感染的剂量 (感
染复数 )、感染经过的时间、宿主细胞的类型等相
关 [34]，这些增加了Mtb感染结局的复杂性和多面性。
此外，Butler等 [22]研究表明，毒力基因 moaC1或
者 Rv1503c突变的 GC1237株诱导宿主MФ坏死的
能力显著下降，但同时诱导凋亡的能力也显著下降，
这明显不同于其他毒力基因的作用 [4-6]。由此可见，
Mtb毒力对宿主细胞死亡方式的调控是非常复杂的，
而这种调控与其在宿主细胞内的命运密切相关，对
结核病的发生、发展都具有重要影响。因此，研究
Mtb对宿主 MФ死亡方式的调控可以更好地揭示
Mtb的致病机制，从而为研制结核病的防治药物和
疫苗提供新的思路。
[参　考　文　献]
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