全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 4期
2007年 8月
Vol. 19, No. 4
Aug., 2007
GABA-C受体 /通道的最新研究进展
赵晓萍，陆振虞*
（上海交通大学医学院医学遗传学教研室，上海 20 00 25）
摘　要：目前已有很多关于 GABA-C受体 /通道在视网膜中功能的研究报道，但近年来发现它在哺乳
动物的视网膜外的组织，如丘脑、海马、垂体、脊髓、小脑和胃肠道等也有表达并参与了相关激素
的调控。本文将主要叙述 GABA-C受体 /通道在分子结构、分布和药理学特性方面较新的研究进展及
参与相关激素包括褪黑激素、催乳素、生长激素和促甲状腺激素调控的研究。
关键词：G A B A -C 受体 / 通道；G A B A；ρ 亚单位；激素调控
中图分类号：Q 4 2　　文献标识码：A
Latest investigation of GABA-C receptor /channel
ZHAO Xiaoping, LU Zhenyu*
(Department of Medical Genetics, School of Medcine, Shanghai JiaoTong University, Shanghai 200025, China)
Abstract: Many researches are focused on the function of GABA-C receptor/channel in retinas. Recently, it is
reported that GABA-C receptor/channel is expressed in thalamus, hippocamp, pituitary gland, spinal cord,
cerebellum and gastrointestinal tract besides the retinas of mammalian. The following reviews the molecular
structure, distribution and pharmacological characteristics of GABA-C receptor/channel and the regulation of
related hormone including melatonin, prolactin, growth hormone and thyroid stimulating hormone.
Key words: GABA-C receptor/channel ; GABA; ρ subunit; hormone regulation
GABA(γ-氨基丁酸)是脊椎动物中枢神经系统
(CNS)中的主要抑制性神经递质。GABA受体可根
据其不同的药理特征分成 3 种类型：G AB A- A、
GABA-B、GABA-C受体。GABA-A受体 /通道能被
荷包牡丹碱(Bicuculline)所阻断；GABA-B受体可为
巴氯芬(氯苯氨丁醇，Baclofen)所激活；而GABA-
C 受体 / 通道对荷包牡丹碱和巴氯芬都不敏感。
GABA-A和GABA-C受体都能形成配体门控氯离子通
道，而GABA-B受体属于G蛋白耦联受体家族并相
伴有K+和Ca2+通道。在 CNS中，已获得至少 19种
GABA受体的不同亚单位，它们分别是α1–6、β1–3、
文章编号 ：1004-0374(2007)04-0451-05
收稿日期：2007-01-24；修回日期：2007-03-06
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30170805，39970641)
作者简介：赵晓萍(1978 —)，女，硕士研究生；陆振虞(1947 —)，男，教授，硕士生导师，* 通讯作者，E-mail:
luzhenyu@shsmu.edu.cn
γ 1 –3、δ、θ、π、ε 和 ρ 1 –3。
1　GABA-C受体 /通道的分子结构、分布和药理
学特性
1.1　GABA-C受体/通道的分子结构　GABA-C受体/
通道是由 5 个亚单位组成的五聚体的蛋白质复合
物，五聚体中间形成一个 Cl- 通道。ρ亚单位是形
成GABA-C受体 /通道的主要亚单位，首次从视网
膜中被克隆得到。GABA-C受体 /通道五聚体的调节
物的结合位点，如 Zn2+位于此五聚体的胞外部分，
GABA-C受体 /通道的阻断物苦毒宁(picrotoxinin,
PTX)则结合于 Cl- 通道的内部，因而有功能依赖性
452 生命科学 第19卷
效应(图 1、图 2 )。 到普遍认同的。先前的研究认为GABA-C受体是由
ρ1亚单位形成的同源五聚体，也可以是由 ρ1和 ρ2
亚单位共同组成的异源五聚体。但是，单独的 ρ2
不能形成同源五聚体， 只有当 ρ2与 ρ1装配在一起
才能形成有功能的通道，这可能是因为ρ1亚单位拥
有独特的装配模体，而 ρ2却没有[1]。最近有研究
表明，由某个 ρ亚单位与GABA-A 受体的 γ2亚单位
杂合形成具有特殊电生理学特性的受体似乎比纯合
子ρ亚单位形成的GABA-C受体更符合其在视网膜神
经上的表达。在蟾蜍卵母细胞的试验中发现，γ2亚
单位与 ρ1A，ρ1B和 ρ2B亚单位发生共免疫沉淀反
应，但与 ρ2A亚单位没有发生反应。试验中能检
测到 γ2亚单位与 ρ1A，ρ1B和 ρ2B亚单位的共同表
达物，但不能检测到 γ2亚单位纯合体或是 γ2亚单
位与 ρ2A亚单位结合的表达物。另外，在硬骨鱼
的视网膜上同样能检测到ρ1B和γ2亚单位的共免疫
沉淀反应。这些发现表明了杂合的 ργ2受体可能是
视网膜神经上GABA-C受体的一种表现形式[2]。
1.2　GABA-C受体/通道的分布与表达　GABA-C受
体 ρ亚单位的基因定位已经在人类和鼠类的基因组
中展开了研究。ρ1和 ρ2亚单位定位在人类的 6号
染色体 q13–q16.3，而编码 ρ3亚单位的基因位于人
类 3号染色体 q11–q13.3[3] 。ρ1和 ρ2亚单位定位于
大鼠 5q21，小鼠 4号染色体的相应部位。编码 ρ亚
单位的基因没有一个与编码GABA-A受体基因所定
位的染色体相同(分别是 4、5、15 和 X号染色体)
提示了GABA-C 和GABA-A受体亚单位的蛋白质家
族在进化早期就已有了分离。
研究表明，GABA-C受体 /通道在不同种系的
生物中都有表达。五种GABAρ亚单位已从白鲈鱼的
视网膜上克隆得到，分别是ρ1A、ρ1B、ρ2A、ρ2B和
ρ3。ρ亚单位在几种不同种系生物中的分布见表 1。
图1　GABA-C 受体/通道由5个亚单位组成
图2　GABA-C 受体/通道组成的横截面
GABA-C受体 /通道是神经递质配体门控离子通
道家族的一员，它拥有与GABA-A、N-胆碱受体、
5-HT3受体、甘氨酸受体相类似的分子结构。每个
亚单位跨膜4次，形成4个跨膜结构域(transmembrane
domain, TM)，细胞外有一个大的N-末端结构域，
在第3和第4个跨膜结构域之间有一个细胞内环，第
4个跨膜结构域的后面是一个胞外C-末端结构域(图
3 )。
表 1　ρ亚单位在不同种系生物中的分布
种系 ρ亚单位
人类 ρ1, ρ2, ρ3
小鼠 ρ1, ρ2
大鼠 ρ1, ρ2, ρ3
鸡 ρ1, ρ2
白鲈鱼 ρ 1 A，ρ 1 B，ρ 2 A，ρ 2 B，ρ 3图3　ρ亚单位的分子结构
GABA-C受体 /通道属于氯离子配体门控通道，
具有特殊的生理学和药理学特性。虽然GABA-C受
体 / 通道的确切的组成成分还需要进一步地证实，
但ρ亚单位参与了形成GABA-C受体这一说法是得
GABA-C受体 /通道在机体中分布广泛，在小
鼠出生后的第9 d开始能在视网膜双极细胞中检测到
GABA-C受体[1]，并且电镜显示它们都存在于突触
部位。进一步的试验表明GABA-C受体的氯离子流
453第4期 赵晓萍，等：GABA-C 受体 /通道的最新研究进展
及 ρ1和 ρ2亚单位还能在鼠视网膜的视锥细胞检测
到[4]。运用 RT-PCR技术能检测倒 ρ2亚单位在成年
大鼠脑中的表达量大约是胚胎 16 d时的 8倍，而ρ3
在胚胎期大鼠脑中的表达量是成年大鼠的 6倍。在
成年大鼠的脑中检测到 ρ3存在于中脑、海马、小
脑、丘脑和基底核等部位。ρ3虽在胚胎的大脑中
有大量表达，但随着成年化，ρ3的表达会急剧下
降[5] 。近年来的研究发现，除了视网膜，GABA-C
受体 /通道在 CNS的其他部位也有表达，如上丘、
皮质、海马、小脑、脊髓脑垂体[6]。研究发现，刚
出生大鼠的上丘脑表面灰质层、海马CA1区视束核
的顶盖前核、背外侧膝状核都表达了 ρ2 mRNA。在
大鼠出生的第一天，在海马和上丘脑对三种 ρ亚单
位进行定量RT-PCR分析，发现在海马区ρ2 mRNA
的表达远超过 ρ1和 ρ3，占主导地位，而在上丘脑
ρ1和 ρ2表达量相当。在两个区域里，能检测到 ρ2
和ρ3 mRNA在出生后一周的时间里有明显的上调[7]。
表 2列出了 ρ1和 ρ2亚单位在 CNS中部分结构的分
布和精确细胞定位。另外，PCR检测到 ρ1― ρ3亚
单位在胃肠道都有表达，在回肠和结肠中检测到 ρ3
亚单位，ρ1亚单位在十二指肠并在结肠有少量表
达，ρ2 亚单位在回肠中有表达[8]。
表2　ρ1和ρ2亚单位在大鼠CNS中的分布和精确细胞定位
CNS中的组织 细胞定位 ρ1和 ρ2亚单位的表达量 引用
视网膜(retina) 双极细胞 ρ1=ρ2 [1]
小脑(cerebellum) 浦肯野细胞和篮状细胞 ρ1=ρ2 [4]
海马(hippocampus) CA1区的金字塔形细胞层 ρ1<ρ2 [6]
脊髓(spinal cord) 背根神经节和浅层背角的Ⅰ层和Ⅱ层 ρ1<ρ2 [4]
垂体(pituitary) TSH(促甲状腺素分泌)细胞 ρ1>ρ2 [8]
1.3　GABA-C受体/通道药理学特性　GABA-C受体/
通道可被 cis-4-aminocrotonic acid (CACA)选择性地
活化，TPMPA((1,2,5,6-tetrahydropyridine-4-yl) me-
thyl-phosphinic acid (1,2,5,6-四氢吡啶 -4基)-甲基膦
酸 )可竞争性地阻滞通道活性，而 PTX是非竞争性
的拮抗剂。Bicuculline、Baclofen等GABA受体活
性的调节物对GABA-C受体 /通道没有作用。细胞
内蛋白激酶的磷酸化可下调GABA-C受体/通道的活
性。药物作用位点可见图 4。试验发现 ρ1A、ρ1B、
ρ2A 和 ρ2B 亚单位在蟾蜍卵母细胞上参与形成功能
性的受体，而 A 和 B 类亚单位具有不同的药理特
性。同样在蟾蜍卵母细胞上使用GABA-C受体的拮
抗剂 TPMPA，发现其能有效地抑制A类受体亚单
位的活性，但 B类受体亚单位对其反应就相对弱很
多。另外，β 丙氨酸、牛磺酸和甘氨酸这三种氨
基酸被认为是ρ亚单位受体的激动剂对A和B类亚单
位的效应也是不同的，牛磺酸和甘氨酸能激活 B类
受体，但对A类受体没有效应；β丙氨酸对 B类受
体有很强的激活作用，但对A 类受体的的激活作用
弱很多[9]。Huang等[10]研究发现，白果内酯对人类
由 ρ1 亚单位组成的GABA-C 受体有调节性的拮抗
作用，其拮抗的效能和GABA的浓度有关，在低浓
度的GABA中更有效，其机制可能和PTX阻断氯离
子通道相似。
2　GABA-C受体 /通道参与相关激素的调控
2.1　褪黑激素(melatonin，MT)　早在 1990年就有
学者开始研究褪黑激素和GABA能通路的关系，2001
年几个研究小组在蟾蜍视网膜上发现了褪黑激素的
受体和GABA能的无长突神经细胞的共免疫沉淀反
应，为进一步说明两者间的联系提供了依据 [1 1]。
Prada等[12]报道GABA-C受体介导了褪黑激素(N-乙
酰 -5-氧基色胺)的调控。使用GABA-A和GAGA-C
受体的拮抗剂PTX和GABA-C受体特异性的拮抗剂
图4　GABA-C 受体/通道的活性位点和相应的调节药物
GABA-C受体 /通道可被 CACA选择性地活化，TPMPA可
竞争性地阻滞通道活性，而 Picrotoxinin是非竞争性地拮抗
剂。Bicuculline、Baclofen等GABA受体活性的调节物对
GABA-C受体 /通道没有作用，黑点为GABA -A和GABA
-B受体 /通道药物作用的相应位点。细胞内的蛋白酶C的磷
酸化可下调GABA-C受体 /通道的活性。
454 生命科学 第19卷
TPMPA能够解除褪黑激素所起的作用，而GABA-
A受体的拮抗剂Bicuculline或是GABA-B受体的拮抗
剂 CGP 35348都不能消除褪黑激素的作用，从而推
断褪黑激素是通过GABA-C受体而起作用的。试验
证实了褪黑激素抑制了去极化诱导的钙积累作用，
而GABA-C受体的活化介导了此过程。cAMP依赖
的蛋白激酶(PKA)下调GABA-C受体的表达，而褪
黑激素可减少 cAMP的量，此效应减缓了GABA-C
受体 cAMP依赖的下调作用，并使氯离子流增加而
对抗KCl的去极化效应，从而减少了电压敏感的钙
离子通道的开放。对蟾蜍覆盖层细胞的研究表明，
已知的三个褪黑激素受体 M T 1 ( M e l 1 a )、M T 2
(Mel1b)和 Mel1c中，褪黑激素主要通过MT2受体
在视细胞层作用于GABA-C受体而发挥作用，并且
受到昼夜循环变化的影响[12]。
2.2　催乳素(prolactin, PRL)　催乳素 PRL是腺垂体
催乳素细胞分泌的重要激素，影响性腺和乳腺的功
能，并且参与应激反应。有大量报道 GABA通过
GABA-A 和 GABA-B受体作用于腺垂体细胞而抑制
垂体前叶激素的分泌，但GABA-C受体在其中的作
用却知之甚少。Nakayama等[13]发现GABA-C受体与
PRL的分泌有紧密的联系，研究发现GABA-C受体
的激动剂CACA能增加PRL的分泌，并且呈剂量依
赖性关系。而GABA-A受体的激动剂蝇蕈醇Muscimol
能减少PRL的分泌。GABA-C受体的拮抗剂TPMPA
和GABA-A受体的拮抗剂Bicuculline 可以分别逆转激
动剂诱导的 PRL分泌的增加或减少，并且能抑制或
增强自发的PRL分泌。试验发现CACA兴奋GABA-
C受体时，腺垂体细胞内的 Ca2+浓度明显增加。我
们已知GABA-C受体对GABA的敏感性是GABA-A受
体的10倍之多，并对激动剂的脱敏效应比GABA-A
受体弱[14]。因此，推测除了已知的下丘脑肽能神经
元的调控外，源自腺垂体细胞的GABA调控GABA-
C受体也可以增强 PRL分泌，而GABA-A受体主要
起抑制分泌的作用。
2.3　生长激素(growth hormone, GH)分泌细胞　生
长激素由脑垂体分泌，主要生理作用是促进成年前
长骨的生长和维持正常的性发育。下丘脑神经元、
生长激素(GH)分泌细胞和促肾上腺皮质激素生成细
胞分泌的神经递质GABA是垂体内分泌功能的调节
剂，在以前的研究中发现GABA-B受体参与其中的
调节，但目前有研究发现GABA-C受体在其中也有
表达。在大鼠脑垂体的切片中可见到GABA-C受体
的 ρ2亚单位，并且在GH腺瘤细胞系GH3细胞中，
GABA-C受体不仅有表达而且形成功能性的通道，
运用膜片钳位技术能记录到 GABA诱导的氯离子
流，此电流对GABA-A拮抗剂荷包牡丹碱不敏感，
但能被GABA-C的激动剂CACA所诱导。与在神经
元中典型的GABA-C介导的电流相比，它们能更快
地脱敏。同时在GH3细胞中还能检测到Ca2+流，与
用GABA或 CACA诱导的 Ca2+流具有相似的振幅，
提示了GH3细胞中GABA-C受体的活化可以引起细
胞膜的去极化，开放电压门控 Ca 2+通道，而引发
Ca2+流[15]。在人类垂体腺，除了表达三种GABA受
体的各型亚单位，还表达GABA合成的两种谷氨酸
脱羧酶的亚型GAD65和GAD67以及GABA囊状运载
体VGAT。通过细胞免疫组化和 RT-PCR等技术能
证实在GH细胞中有GABA产物的表达以及GAD和
VGAT的存在。不过在人类垂体生长激素腺瘤中有
表达VGAT和其他GABA的受体，但缺乏GAD65。
因此推测由GH细胞合成的GABA可能是人类垂体腺
和人类垂体生长激素腺瘤的旁分泌或自分泌的调控
因子 [ 1 6 ]。
2.4　促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)
分泌细胞　在豚鼠和大鼠的垂体的试验中发现，虽
然 ρ1 和 ρ2亚单位的表达水平与在视网膜的表达水
平相似，但ρ1的mRNA相对于ρ2的mRNA更富集，
而且ρ1 和ρ2的mRNA比在视网膜上所表达的要短。
用特异性的抗体可见抗ρ1和抗TSH的抗体在垂体区
域共表达，豚鼠的 TSH细胞能被 ρ1亚单位的抗血
清所示踪。膜片钳技术能检测到TSH细胞中GABA
诱导的对 Bicuculline不敏感的氯离子流，与在视网
膜中由GABA-C受体所产生的氯离子流相比，此氯
离子流能迅速脱敏。这些结果提示可能某特异的
GABA-C受体调节 TSH的分泌，这种在垂体中的
GABA-C受体的结构或生化调节作用可能与在视网膜
中发现的有所不同[8]。
[参　考　文　献]
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摘自 http://www.sibs.ac.cn/
我国科学家揭示神经肌肉接头突触形成的“阴阳”调和机制
突触是介导神经信号传导的基本单位，其结构的形成和稳定受到各种正性和负性信号的调节，“阳性
信号”如何对抗“阴性信号”从而稳定突触结构? 2007年 7月 19日，国际著名学术期刊 Neuron发表了
中科院上海生科院神经科学研究所罗振革研究员领衔的突触信号研究组的最新研究成果，提示了神经肌肉
接头突触形成过程中的“阴阳”调和机制。
神经肌肉接头(NMJ)是由来自脊髓的运动神经元和肌肉细胞之间形成的突触，控制机体的运动功能，
其发育异常会导致多种运动机能障碍。神经肌肉接头是研究突触形成的经典模型，运动神经元产生的聚集
素(agrin)促进突触结构的形成和稳定。近年发现, 神经递质乙酰胆碱(ACh)除了能激动其受体AChR以外，
还引起受体的解聚，从而导致突触结构的解体。乙酰胆碱如何结聚其受体? 正性信号聚集素如何“对抗”
负性信号? 研究组对这些问题进行了系统研究，发现乙酰胆碱使其受体解聚的“罪魁祸首”是一种钙依
赖的蛋白酶 calpain，乙酰胆碱激活 calpain导致AChR结聚。相反，聚集素抑制 calpain从而稳定突触结构。
研究进一步发现，聚集素对 calpain的抑制作用是通过一种叫做 rapsyn的蛋白来实现的，rapsyn与 calpain
具有直接的相互作用，这种结合可以抑制 calpain的活性，聚集素通过促进 rapsyn与 calpain的结合来稳定
突触结构。因此，正负信号在细胞内的 “ 博弈 ”导致突触结构的重塑和稳定。这些结果揭示了 rapsyn出
人意料的功能以及聚集素全新的作用机制，对神经肌传导紊乱和运动功能障碍的治疗也将有重要的借鉴意
义，此项研究成果已申请专利。　
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