全 文 ：第23卷 第9期
2011年9月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 9
Sep., 2011
文章编号：1004-0374(2011)09-0826-12
合成生物学发展现状与前景
熊　燕1，陈大明1，杨　琛2，赵国屏2*
(1 中国科学院上海生命科学研究院上海生命科学信息中心，上海 200031；2 中国科学院上海
生命科学研究院植物生理生态研究所，合成生物学重点实验室，上海 200032)
摘　要：合成生物学是综合了科学与工程的一个崭新的生物学研究领域，为生命现象及其运动规律的解析
提供了一种采用“自下而上”合成策略的正向工程学的研究思路和方法手段，在经济和社会发展中具有巨
大的应用开发潜力。近年来，DNA合成与系统生物学技术的发展使生命系统复杂基因回路的设计、合成与
组装逐步成为可能，并应用于生物基化学品、生物燃料、医药中间体、保健产品的生产和环境保护等领域。
但是，合成生物学的研究仍然面临科学、技术和伦理的挑战，只有积极地应对这些问题，在加大研究开发
支持力度的同时，做好必要的风险监管，才能真正把握合成生物学发展带来的历史机遇。
关键词：合成生物学；DNA合成；自下而上；基因回路
中图分类号：O621.33 文献标志码：A
Progress and perspective of synthetic biology
XIONG Yan1, CHEN Da-Ming1, YANG Chen2, ZHAO Guo-Ping2*
(1 Shanghai Information Center for Life Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of
Sciences, Shanghai 200031, China; 2 Key Laboratory of Synthetic Biology, Institute of Plant Physiology and Ecology,
Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200032, China)
Abstract: Synthetic biology is an emerging field of biological research that combines science and engineering to
study the mechanism of life and for a variety of technological applications. Research in synthetic biology has
primarily focused on developing an engineering dogma for bottom-up design and synthesis of biological circuits
from standardized parts and modules followed by optimizing their operation on well-characterized chassis, in vivo
or in vitro. Recent progress in synthetic biology, such as significant improvements in efficient DNA/gene synthesis
and ever increasing knowledge of biological systems via genomic and functional genomic analysis enables scientists
to design and construct increasingly complex genetic devices and circuits, to synthesize and assembly bacterial
genomes, and to develop artificially modified biological systems to produce renewable chemicals, biofuels,
pharmaceutical intermediates, health care products and new tools for environment protection. However, neither the
scientific complexity nor the technological uncertainty of the research has been thoroughly studied. In addition, the
legal and ethical concerns of its social and humanitarian impact is largely yet to be addressed. Proper regulations
should be developed to support the innovation and related application transformation while protecting the public
from potential harms.
Key words: synthetic biology; DNA synthesis; bottom-up; genetic circuit
收稿日期：2011-09-10
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2012CB721102); 国家自然科学基金项目(30830002, 31121001)
*通信作者：E-mail: gpzhao@sibs.ac.cn
合成生物学 (synthetic biology)是综合了科学与
工程的一个崭新的生物学研究领域。它既是由分子
生物学、基因组学、信息技术和工程学交叉融合而
产生的一系列新的工具和方法，又通过按照人为需
∙ 评述与综述 ∙
熊　燕，等：合成生物学发展现状与前景第9期 827
求 (科研和应用目标 )，人工合成有生命功能的生
物分子 (元件、模块或器件 )、系统乃至细胞，并
自系统生物学采用的“自上而下”全面整合分析的
研究策略之后，为生物学研究提供了一种采用“自
下而上”合成策略的正向工程学方法。它不同于对
天然基因克隆改造的基因工程和对代谢途径模拟加
工的代谢工程，而是在以基因组解析和生物分子化
学合成为核心的现代生物技术基础上，以系统生物
学思想和知识为指导，综合生物化学、生物物理和
生物信息技术与知识，建立基于基因和基因组、蛋
白质和蛋白质组的基本要素 (模块 )及其组合的工
程化的资源库和技术平台，旨在设计、改造、重建
或制造生物分子、生物部件、生物系统、代谢途径
与发育分化过程，以及具有生命活动能力的生物部
件、体系以及人造细胞和生物个体。
1　合成生物学的发展历程
1.1　合成生物学的起源与发展
合成生物学一词最早出现于法国物理化学家
Stephane Leduc于 1911 年所著的《生命的机理》(The
Mechanism of Life)一书中。但是，受限于当时的
生物学认识水平，这个“合成生物学”几乎就是生
物“自生说”概念的“物理化学原理”翻版。其最
致命的弱点，就是当时的化学虽然已经发展到了合
成有机化学的阶段，但是，人们根本上还不理解生
物大分子的化学本质，因此，对“生命”“合成”
的理解，基本就是一种形态的模拟，也就丧失了最
基本的科学依据。因此，从本质上说，20世纪中期
以来，分子生物学、信息技术、纳米技术的不断进步，
才真正为生物学与工程学的交叉综合奠定了基础
(图 1)。
合成生物学的发展深深地根植于分子生物学。
1953年，沃森和克里克发现了 DNA双螺旋结构，
开启了分子生物学时代，使遗传学研究深入到分子
水平，人们清楚地了解遗传信息的构成和传递的途
径。此后，研究者从分子角度清晰地阐明了一个又
一个的生命奥秘，并在此基础上发展了 DNA重组
技术。重组技术是生物学与工程学交叉融合的初次
尝试，开辟了生命科学和生物技术的新领域。1972
年，斯坦福大学的生物化学家 Paul Berg博士通过
将细菌病毒的 DNA拼接到猴子病毒 SV40.1 中，创
建了首例重组 DNA分子；1973年， Cohen首次将
DNA片段与质粒连接，并转化入大肠杆菌 (Escherichia
coli)；1974年，科学家们又将外源 DNA引入小鼠
胚胎，创建了首例转基因哺乳动物。
1974年，波兰遗传学家Waclaw Szybalski指出，
图1 合成生物学与信息技术、纳米技术的交叉综合
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一直以来，人们都在做分子生物学描述性的那一面，
但当我们进入合成生物学的阶段，真正的挑战才开
始。我们会设计新的调控元素，并将新的分子加入
已存在的基因组内，甚至建构一个全新的基因组。
Szybalski认为，这将是一个拥有无限潜力的领域，
几乎没有任何事能限制我们去做一个更好的控制回
路。最终，将会有合成的有机生命体出现。
1978年，Szybalski在《基因》(Gene)期刊上
就诺贝尔生理学或医学奖颁给发现 DNA 限制酶的
Daniel Nathans、Werner Arber 与 Hamilton Smith 发
表评论道：限制酶技术将带领我们进入合成生物学
的新时代。利用限制剪接 DNA的方式，分子生物
学家得以分析各个基因的功能，并将观察的结果记
录下来，成为各个基因的功能性描述。全世界数以
万计的科学家正在进行这样的工作，为人类累积了
理解生命与基因组的知识。然而，可预见的未来是，
新的合成或复合生命体可能由此诞生。1980年，
Hobom B 开始用合成生物学的概念来表述基因重组
技术 [1]。
此后，聚合酶链式反应 (PCR)技术快速发展，
成为生物学研究中的极为重要的工程技术，而基因
测序技术也由此得以进步。20世纪 90年代初，测
序技术的发展和信息技术的引入，使 DNA自动测
序仪在人类基因组计划 (HGP)中得到应用。随着大
规模基因组测序技术和序列分析方法的成熟，生命
科学研究进入基因组时代，大量的研究结果为合成
生物学的产生奠定了基础。
在基因组学研究获得巨大成功 (特别是国际人
类基因组计划的完成 )的基础上，结合开放系统论、
数学模型与计算机方法，以“整体或系统”概念研
究生物学的分子系统生物学快速发展。同时，纳米
技术越来越多地融入生命科学研究中，不仅进一步
推动了生物学研究的进步，也促进了工程学思想在
生命科学研究中的应用。2000年，E. Kool重新定
义“合成生物学”为基于系统生物学的遗传工程，
从基因片段、人工碱基 DNA分子、基因调控网络
与信号转导路径到细胞的人工设计与合成，类似于
现代集成型建筑工程；将工程学原理与方法应用于
遗传工程与细胞工程等生物技术领域；合成生物学、
计算生物学与化学生物学一同构成系统生物技术的
方法基础。由于合成生物学既带来了生物学研究的
新思想、新策略，又能为人类克服自身社会和经济
发展中的重大挑战提供新技术、新工具，合成生物
学很快步入蓬勃发展时期。近年来，世界各国发表
的合成生物学相关论文快速增长。其中，美国和英
国处于领先地位，中国近两年的研究发展得也十分
迅速 (图 2)。
1.2　合成生物学的重要研究进展
2002 年，美国纽约州立大学Wimmer实验室
制造了历史上第一个人工合成的病毒——脊髓灰质
图2 2001~2010年合成生物学论文发表情况
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炎病毒 (Poliovirus)[2]，开辟了利用已知基因组序列，
不需要天然模板，从化学单体合成感染性病毒的道
路。2003年，美国 J. Craig Venter实验室合成了长
达 5 386 bp的 ΦX174噬菌体基因组，实现了用寡
核苷酸合成的方法精确合成 5~6 kb的 DNA序列。
2005年，麻省理工学院的 Drew Endy实验室采用
重构方法对大肠杆菌噬菌体 T7的基因组进行改
造，在不改变基因组外部功能的基础上，去除基
因重叠。重构的噬菌体 T7.1成功地存活下来，说
明利用合成生物学的技术重构复杂进化的生物系
统是完全可能的 [3]。2006年，Blattner实验室通过
序列比对，精确删除大肠杆菌 (E. coli)MG1655基
因组中的不稳定片段和非必需功能基因，获得了
高效电转化、准确重组、稳定的基因和质粒 [4]。
2008年，Venter实验室又合成了 582 970 bp的生
殖道支原体 (Mycoplasma genitalium)全基因组 [5]。
至此，人工化学合成病毒和细菌基因组均已实现，
预示着人工设计和构建生命体时代的到来。2010年
5月，Venter研究所在《科学》(Science)杂志上报
道了首例“人造细胞”的诞生 [6]，这是地球上第一
个由“人类制造并能够自我复制的新物种”。2010
年 12月，合成生物学被 Science杂志评为年度十大
科学突破之一。
与上述追求“人造生命”的努力同时，合成
生物学的另一个核心研究方向是利用生物元件构建
可装配的模块以及设计相应的工程网络或回路。
2006年，Endy与其他合成生物学家创立了非赢利
的生物积块基金会 (BioBricks Foundation)，同时，
发动世界各地大学生参加 iGEM竞赛，发挥青年人
的创新思维，开发人造生物器件和回路。几年来，
他们已经积累了几千种生物元件，建立了元件库
(registry)。与此同时，以 James Collins为代表的一
批科学家，在利用生物元件构建创新回路方面也获
得了一系列成果。早在 2000年，Collins等就创建
了典型的基因回路 (gene circuit)——基因双稳态回
路 [7]，即利用化学信号刺激细胞来诱导 A基因表达，
从而抑制 B基因表达；而 B基因的表达又会抑制 A
的表达。在双稳态回路中加入诱导物，可促使系统
在两个稳定状态之间任意翻转。之后，他们就如何
通过mRNA的反义结合、与小分子结合的构象变化、
核酶的催化作用等机制发挥调控功能进行了研究，
发现位于 5非翻译区 (UTR)的核开关 (riboswitch)
可作为小分子感受器，用小分子信号调控蛋白质翻
译 [8]。2009年，Collins等开发了两种细胞计数器，
能够用于计数细胞分裂的次数或者研究某个发展阶
段的顺序，也能用作生物传感器来计量不同毒素的
方位 [9]。另外，美国加州大学圣地亚哥分校的 Jeff
Hasty等利用合成生物学方法，于 2008年成功创造
了首个稳定、快速、可调的“遗传时钟”，它通过
单个大肠杆菌细胞内部的荧光蛋白闪烁来计时。由
于该时钟的闪烁速率会随着温度和能量源等环境条
件改变，因此新成果有望为可感知环境信息的多种
传感器奠定基础 [10]。2010年，Hasty等还利用计算
机模拟来设计能在活细胞中发挥功能的小基因网
络，他们通过设计自然的“群体感应”(quorum
sensing)基因培养出一批同步的大肠杆菌细胞，并
将其应用于总结有关控制同步振荡或波传播因子的
普遍规律，将更复杂的基因振荡器 (gene oscillator)
的研究工作又推进了一步 [11]。除基因振荡器、计数
器外，研究者还在逻辑门 (logic gate)[12]、复杂生物
系统的模块化构建 [13]方面取得了进展。瑞士的研
究者还在哺乳动物细胞中开发了合成的基因回路，
该回路能产生自主的、自持的和可调的周期性基因
表达，有助于提高我们对生物节律时钟及相关病理
的认识 [14]。综合来看，在基因回路的研究方面，科
学家致力于最终实现每个生物学元件的功能可以像
计算机组件那样进行操作，用户可将 BioBricks和
其他标准遗传单位拼装在一起，达到所设计的目的。
2006年，加州大学伯克利分校的 Jay Keasling
实验室将改造的多个青蒿素生物合成基因导入酵母
菌中，使其产生青蒿酸，并通过对代谢途径 (网络 )
改造和优化，将产量提高了若干数量级，具有了工
业生产的潜力。这一研究成果是合成生物学在工业
应用领域的标志性突破。此后，Keasling实验室通
过对来自巨大芽孢杆菌 (Bacillus megaterium)的具
有底物混杂性的 P450酶进行突变 , 实现了青蒿素新
的半生物合成路线 [15]。与此同时，Keasling实验室
还利用合成的蛋白脚手架 (synthetic protein scaffold)
将代谢途径的相关酶类集中在一起，提高酶的效率，
使酶在相同转化效率的情况下，产物产率提高 77
倍 [16]。Liao实验室在长链醇代谢途径研究过程中，
引入不同的丙酮酸脱羧酶 (KDC) 和醇还原酶
(ADH)，可将不同氨基酸合成途径来源的丙酮酸中
间产物高效地转化为丙醇、 正丁醇、 2-甲基丁醇和
3-甲基丁醇等长链醇 [17]。该实验室还利用进化的谷
氨酸脱氢酶 (GDH)的转氨基反应，创造了大肠杆
菌利用 2-酮丁酸合成 L-高丙氨酸的新途径，工程
化菌株发酵得到 5.4 g/L的高丙氨酸，可以作为抗
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癫痫药物的前体 [18]。此外，由美国哈佛大学遗传学
教授 George Church发起成立的 LS9可再生石油公司
在大肠杆菌中构建了烷烃 /烯烃合成的代谢途径 [19]，
日本北海道大学的 Taguchi实验室在大肠杆菌中构
建了基于乳酸脱氢酶 (LDH)、丙酰辅酶 A转移酶
(PCT)、PHA聚合酶 (PhaCPs)的聚乳酸合成途径
[20]。
2　合成生物学的内涵
合成生物学是在现代生物学和系统科学基础上
发展起来的，融入工程学思想的多学科交叉研究领
域。它采用化学或生物化学合成的 DNA或蛋白质
生物元件，通过工程化的鉴定，形成标准化的元件
库，创造具有全新特征或增强了性能的生物模块、
网络、体系乃至生物体 (细胞 )，以满足人类的需要。
2.1　合成生物学与系统生物学的关系
虽然合成生物学的基础就是以基因组技术为核
心的生物技术，类似传统生物技术在基因组知识基
础上的工程化；但是，它并不像传统生物技术那样
对基因进行模拟，而是一种能从头合成复杂生命系
统的可验证技术。它具有三个基本要素：第一，采
用从自然界分割出来的，经过人类表征鉴定，可被
修饰、重组乃至设计创造的，标准的生物学元件；
第二，依据基因组和系统生物学的知识，设计生物
学网络乃至调控装置，对部件进行理性的重组、设
计；第三，采用现代生物技术和相关物理、化学知
识与技术，人工设计并建造优化的生物系统，乃至
获得新的生命 (生物体 )。可以说，系统生物学是
将整个生物系统作为整体进行研究，即采用“自上
而下”的反向工程策略；合成生物学则关注人工合
成新型的材料、设备和系统，即采用“自下而上”
的正向工程策略。当然，两个学科也使用了许多相
同的方法，具有紧密的联系。合成生物学的研究离
不开系统生物学，而对人工设计并建造优化的生物
系统的研究，又可以为系统生物学的基本组分的研
究提供新材料和新工具，丰富系统生物学的知识 [21]
(图 3)。2010年 1月，《自然》(Nature)杂志在纪念
该刊发表基因回路等合成生物学论文 10周年之际，
考虑到合成生物学与系统生物学密不可分的关系，
将相关重要论文编为“合成系统生物学”(Synthetic
Systems Biology)网络专辑。
2.2　合成生物学与工程学的关系
在对合成生物学的发展进行评价时，诸多研究
者不约而同地强调了工程化的思想 [22]。Keasling认
为，就像用“物理学”在“电子工程”中的应用、
“化学”在“化学工程”中的应用一样，合成生物
学正在对“生物学”进行工程化。合成生物学的发
展引入了生物学所欠缺的、严谨的工程思想，而合
成生物学面临的最大挑战也就是复杂生命系统是否
能被工程化，在什么条件下可以实现工程化。研究
人员从微观到宏观的层次将计算机工程与合成生物
学的工程学进行了对比，抽提两者的本质关系，指
出计算机工程等其他工程领域的复杂层次处理思想
或许有助于合成生物学的研究 (表 1)[23]。同时，也
有人把合成生物学目前的发展现状与计算机和信息
工业早期研究阶段相提并论，预言合成生物学研究
的突破将成为未来生物技术经济发展的主要推动
图3 系统生物学与合成生物学的关系
熊　燕，等：合成生物学发展现状与前景第9期 831
力，有可能引爆新一轮的产业技术革命。
3　合成生物学的研究路径和方法
合成生物学研究基础是工程化的策略，采用标
准化的生物元件，构建通用型的生物学模块，在有
目的设计的思想指导下，组装具有特定新功能的人
工生命系统。但是，相比其他工程领域 (如电子工程 )
的研究对象，生命体是高度动态、灵活、非线性、
不可预测的。因此，在如此复杂的生命体系中如何
以工程化的设计，获得特定的生物器件或人工生命
系统，是合成生物学的核心科学问题。
目前，合成生物学的主流研究方向是发展工程
化的“人造生命”构建体系，主要包括两条路线：
一是新的生物元件、组件和系统的设计与建造；二
是对现有的、天然的生物系统的重新设计。合成生
物学的研究途径主要包括生物工程、合成基因组学、
原细胞 (Protocell)合成生物学、非天然的分子生物
学、计算机模拟的合成生物学等 (表 2)，其相互关
系如图 4所示。
表1 计算机工程与合成生物学的可能对应关系
计算机工程 合成生物学
层次1 物理层 蛋白质、基因…
层次2 逻辑门 生物化学反应
层次3 模块 代谢途径
层次4 计算机 细胞
层次5 网络 组织
表2 合成生物学研究路径概览[24]
路径 科学背景 目标 技术
生物工程 工程学、生物技术 使生物学跨入工程领域 标准化、精细化的遗传工程
合成基因组学 分子生物学、化学 底盘生物体 DNA合成
原细胞合成生物学 化学、生物化学 合成细胞 细胞的化学合成
非天然的分子生物学 化学、生物化学、分子生物学 “平行生命”(Parallel life) 非天然的基因组合成及其对
细胞的适应
计算机模拟的合成生物学 计算机科学、工程 人工设计的生物体 计算机技术
所有的合成生物学途径 – 新的生物体、人工设计的生物体 –
图4 合成生物学研究途径间的相互关系
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3.1　DNA和基因组的合成
DNA合成技术是支撑合成生物学发展的重要
技术之一，在基因及调控组件的合成、基因回路和
生物合成途径的重新设计组装，以及基因组的人工
合成等方面都具有重要的应用。21世纪以来，基因
组测序和 DNA从头合成技术取得了里程碑性的突
破。DNA合成速率在过去 10年增加了 700倍以上，
且每年都在翻番。更为重要的是，利用可编程的
DNA微芯片，可实现精确的多通道基因合成，从
而可在短时间内合成大的 DNA片段，而且错误率
很低，使 DNA的合成成本得以大大降低。2010年
12月，哈佛大学研究人员利用高通量焦磷酸测序技
术进行识别 [25-26]，并对经过验证的 DNA进行检索，
从而实现了高保真基因合成。在此基础上，利用取
自高保真微阵列 DNA库的选择性扩增，进行可扩
展的基因合成。该技术使单个核苷酸的合成成本低
于 1美分。
DNA合成技术的发展使科学家们能够制造完
整的基因，最终合成微生物的全基因组。2008年，
Venter实验室突破了一些关键技术，首次实现了人
工全合成有功能的生殖道支原体基因组。但是，全
合成一个基因常常含有一些碱基的突变，他们通过
加入 DNA错配修复蛋白和利用微流芯片进行寡核
苷酸装配来减少突变率。完整的基因组的组装通过
转化酵母菌，在体内重组克隆完成。除了一个用于
选择的抗性标记，以及为了区别于原基因组而插入
的“水印”序列外，合成的基因组与原支原体基因
组基本上相同。2010年 10月，Venter实验室发明
了迄今最简单有效的基因合成技术，并以此合成了
实验小鼠的线粒体基因组。他们使用的是一种合成
基因组的新方法，使用的基本合成单元是只含 60
个核苷酸的 DNA片段，将它们置于实验所需的环
境中，就可以连接成整个基因组 [27]。Venter的下一
步计划是通过基因失活等方法考查基因组中每一个
基因的功能，期望对整个基因组有一个全面的了解；
同时，敲除非必需的基因，获得一个“最小”的基
因组。在此基础之上，向“最小基因组”中插入特
殊的功能模块，以制造出能够完成特定功能、具有
某种特性的基因组和细胞。
3.2　生物元件的设计、改造与标准化
生物功能元件是合成生物学研究的基石，是指
遗传系统中最简单、最基本的生物积块，是具有特
定功能的氨基酸或者核苷酸序列，可以在更大规模
的设计中与其他元件进一步组合成具有特定生物学
功能的生物学装置 (Device)。
3.2.1　生物功能元件的设计
生物的代谢多样性决定了它们能够合成几乎所
有的有机化学品，但自然界中任何一种生物细胞的
酶系种类和催化效率有限，一般不能满足生产的需
要。将不同来源的、与各类化学品合成相关的代谢
途径模块化，并在一定的底盘细胞上进行组装，能
够大大提高构建复杂代谢途径的效率，为人造生物
功能组合合成的工程化奠定基础。根据目标代谢产
物的结构特征，设计生物合成途径，确定相应的生
化反应类型，并根据自然代谢的多样性，从基因组
数据库中寻找相关的元件，解耦、抽提相应的功能
模块。基于对元件的功能表征，利用数学模型模拟
计算不同元件组合后的功能输出，在此基础上可实
现对元件的优化设计。
3.2.2　生物功能元件的人工合成与标准化
目前，用于合成生物学研究的结构元件、调控
元件的库容还很有限，对它们的理解和功能表征还
很不够。许多自然界的天然元件往往不能直接使用，
需要在改造后才能用于合成生物学研究。同时，高
通量、低成本、高保真的 DNA合成技术尚未建立
起来，还不能大规模地人工合成新功能元件。
发掘自然代谢的多样性，分析基因与蛋白质等
生物元件的结构、功能、调控以及分子进化特征，
在现有生物学和基因组知识的指导下人工设计合成
各种新功能元件，对各类元件进行定量的工程性的
功能表征，建立代谢功能和调控功能明确的元件库
和模块库，最终目标是实现生物元件组装的自动化，
实现这一目标的前提之一是将生物元件标准化，建
立标准化的元件组装技术。同时，也为合成生物学
的发展提供实用的生物元件库，建立基于标准生物
元件的从头合成代谢途径的技术体系，实现人造生
物功能的组装合成。
3.2.3　生物功能元件的适配机制
元件与元件之间、元件与模块之间、功能模块
之间，以及功能模块和底盘细胞之间的适配程度，
决定了生物合成途径的整体效率。建立高通量的检
测与调试平台，对器件之间的组合在底盘细胞上进
行高通量的测试，在此基础上可认识并且优化器件
之间的适配性。从基因、蛋白质、网络、细胞的层
面上理解各种模块组合对底盘细胞的影响，可以指
导人工生物系统的组装优化。在基因组规模上分析
人工细胞生物合成能力对遗传和环境扰动的响应，
有利于揭示人工细胞功能进化的遗传机理，深入理
熊　燕，等：合成生物学发展现状与前景第9期 833
解化学品生物合成的调控机制，实现在底盘细胞上
模块之间的优化磨合对接，极大地提升合成人工细
胞的能动性和精确度。
3.3　基因回路的组装
合成生物学特点就是可以利用已有的生物元件
或组件，继续进行基因回路的组装，从而将前人组
装出的生物组件合并，设计出更加复杂的基因调控
网路，并可用强大的工程工具 (例如计算机辅助设
计 )来处理由此而来的复杂性。Gardner 等 [7]在大肠
杆菌中构建了基因开关 (toggle switch)，一个合成的
双稳态基因调控网络。Elowitz 等 [28]构建了第一个
合成的生物振荡器——压缩振荡子 (repressilator)。
这些基因回路虽然只是仿真工程中的简单线路，却
已经受到科学界的高度重视。目前，基因回路已成
为合成生物学的重要组成部分，这些研究不仅可更
深入了解生命的构成方式和调控原理，还可设计具
有所需功能的基因元件，进而构建合成生物系统。
3.4　工程生物系统的计算机模拟
合成生物学主要关注通过合成周期的各个步
骤，从而设计工程生物系统。因此，模拟设计过程，
在构建之前预测系统的表现是合成生物学一个重要
的组成部分。在这一方面，合成生物学与系统生物
学一样，都非常依赖于计算机对生物过程进行模拟。
不同的是，在系统生物学中，对整个生物系统进行
模拟是为了了解生物的复杂程度，从而进行分析；
而在合成生物学中，对工程生物系统进行模拟的目
的是为了测试、优化和改进生物功能元件、组件或
基因回路，而这同样依赖于系统生物学的分析方法。
例如，在基因组范围的代谢网络重建，可通过整合
各种组学数据，计算机模拟分析，最终得到一个接
近真实生物系统的理论模型，对生物体的功能特性
做出精确的预测、控制甚至重新设计。因此，可以
在某种程度上将合成生物学理解为利用系统生物学
的某些方法，来建造新的组件、设备和系统。
4　合成生物学的应用
作为一门学科，合成生物学还很年轻，但它囊
括了与人类自身和社会发展相关的各个研究方向和
内容。例如合成生物学有望改善疾病疗法或用于低
成本地生产高效药物，同时也可能在研制新颖的、
更加有效的生物传感器上发挥作用，还可用于将生
物质转化为生物燃料、检测和去除污染物等。因此，
合成生物学直接服务于科学技术进步和经济社会发
展，具有巨大的应用开发潜力，受到多方关注，发
展极为迅速。
4.1　生物医药中的应用
合成生物学在过去的十年中飞速发展，通过在
不同层面 (酶、代谢途径和基因组 )对微生物合成
过程进行设计、调控和优化，人们不仅能够生产全
新的药物和生物燃料，而且能够使目标产物的产量
达到最大化。生物工程师们利用合成生物学的设计，
将潜在的药物靶标集成到具有特定功能的基因回路
中，开发了一系列能够响应小分子化合物的人工基
因回路。这些基因回路借助于小分子化合物与受体
蛋白的特异性结合，从而有目的地开启或关闭报告
基因的表达，实现药物的高通量筛选。目前，合成
生物学渗透到了天然产物开发的各个环节中，为天
然产物的筛选和制造开辟了一条新的、高效的途径。
例如，Keasling实验室通过对代谢途径 (网络 )不
断的改造和优化使青蒿酸的产量实现了若干数量级
的提高；麻省理工学院的 Gregory Stephanopoulos研
究组利用大肠杆菌合成了紫杉醇的前体 [29]。他们用
一种多变量模块化的代谢途径工程方法，通过调整
模块中各种基因元件的表达水平，减少中间抑制物
吲哚的累积，使得两个模块能很好平衡匹配，结果
成功地使紫杉二烯 (紫杉醇的前体物 )的产量达到
1 g/L，产量提高了 15 000倍。这种模块化的途径
工程方法，为紫杉醇及萜类天然产物的大规模生产
奠定了基础。
2010年成立的加州大学伯克利分校合成生物
学研究所 (SBI)致力于发挥合成生物学的巨大潜能，
生产医药产品和诊断产品。通过研究，促进已有的
治疗方法 (小分子、蛋白质和疫苗 )和以工程化细胞、
微生物、病毒或非生命辅剂结合生物成分为基础的
新型治疗方法的发展。这些辅剂可以用于抗癌因子、
基因疗法、干细胞疗法、益生菌和活疫苗，在药物
难以解决的医学问题方面具有广泛的应用价值。
4.2　生物能源中的应用
生物系统的丰富性和多样性，使其适用于将廉
价、可再生的资源转换成为能源。目前，尽管已研
发出大量的对生物燃料生产所需的微生物进行工程
化改造的技术和方法，但仍然需要更为先进的合成
生物学方法，才能真正实现生物能源生产方面的巨
大突破。
酶的定向进化和新型酶与多酶体系的构建是与
合成生物学相关的重要研究内容，能够用于提高生
物燃料的生物催化转化过程的效率，并有效降低成
本。2009年 3月，美国加州理工大学和基因合成公
生命科学 第23卷834
司 DNA2.0的研究人员在从纤维素原料中提取酶方
面迈出了新的一步，他们所提取的糖能够轻易地被
转化为乙醇和丁醇等可再生燃料。Frances H. Arnold
等合成了 15种新型高稳定性的真菌酶催化剂，能
够在高温下高效地降解纤维素，得到糖类产物——
此前已知的真菌纤维素水解酶不超过 10种 [30]。除
了具备出色的稳定性外，此次开发的酶还能够在较
温和的条件下工作。
目前，合成生物学研究已经应用于第二代生物
乙醇、生物柴油等生物燃料产品的研发，并逐渐取
得越来越多的技术进展，一些有发展前景的生物燃
料产品已经步入准商业化生产进程。与此同时，合
成生物学研究还在不断地应用于多种新型生物燃料
产品的设计与转化合成研究。
美国弗吉尼亚理工大学生物系统工程系利用合
成生物学原理，用 13个已知的酶构建了一条非天
然酶催化途径，用于生产生物氢，生物氢作为替代
性汽车动力燃料，在未来具有巨大潜力。美国 LS9
公司的研究人员正利用来自多种生物 (包括细菌、
植物、动物等 )的基因及用来生产脂肪酸的生化途
径，用合成生物学方法创造出一些代谢模块，插入
微生物后，通过不同的组合，这些模块可以诱导微
生物生产原油、柴油、汽油或基于烃的化学品 [31]。
2008年 12月，加州理工大学的研究人员通过
改造大肠杆菌的基因结构，使其更加适于长链醇燃
料的生产 ,这是研究人员首次成功合成长链醇。与
乙醇相比，长链醇含有更多碳原子，能量密度更大，
更易从水中分离，有望成为理想的替代生物燃料。
研究人员在用于生物丁醇生产的改造大肠杆菌的基
础上，又将新的基因引入其 DNA，实现了高达 8
个碳原子的长链醇的生产。
4.3　化学制品中的应用
生物系统可以将简单底物转化成为细胞生长和
生存所需的各类产物。合成生物学能够控制这些生
物的转化潜力，生产多种化学物质，满足临床与工
业的需求。例如，美国能源部已经鉴定出至少 120
种具有高附加值并可通过生物原料进行生产的化学
品。未来微生物有可能成为特殊的原料，为生产特
定化合物“量身定做”。如美国杜邦 (Dupont)公司
利用大肠杆菌合成了重要的工业原料 1,3丙二醇等。
2009年，美国加利福尼亚大学旧金山分校的 Voigt
研究组，基于 NCBI数据库和生物信息学方法，找
到来自植物、真菌、细菌及未知生物的 89个MHT
基因，然后采用合成宏基因组方法，化学合成这些
基因，从中筛选出可表达最高活性 MHT的基因，
构建了卤代甲烷产率很高的酿酒酵母工程菌 [32]。接
着他们用一种纤维素分解菌 (Actinotalea fermentans)
和酿酒酵母工程菌组成共生混合培养体系，使其既
能直接利用玉米秸秆等纤维素原料，又能高效率生
产卤代甲烷。
在生物燃料生产过程中产生的副产品和废弃产
品的再利用和转化方面，合成生物学研究也有一定
的发展空间和前景。人们已经开始在相关研究中引
入了基因工程的实践。例如，美国莱斯大学开发利
用基因改造的大肠杆菌把生物柴油生产的副产品甘
油转化为高价值的化学制品的技术，所得到的琥珀
酸等有机酸可作为生产塑料、制药和食品添加剂等
产品的重要原料，能够提高燃料制造商的效益。
4.4　环境保护中的应用
合成生物学在保护和恢复环境方面具有许多潜
在的重要利用价值，例如，将新的基因改造的微生
物用于水源、土壤和空气的净化；利用海藻进行碳
固定等。阿特拉津是一种大量使用的除草剂，也是
一种持久性的环境污染物，可造成地下水的广泛污
染。Topp 和 Gallivan [33]用合成生物学方法，通过
RNA选择法得到一个专门结合阿特拉津的 RNA开
关。RNA开关首先感应到阿特拉津的存在，进而
可对大肠杆菌重新编程进行跟踪并移向阿特拉津，
随后大肠杆菌启动降解基因将其降解。
4.5　先进材料中的应用
通过对自然界生命控制中心的认识和再设计，
指导复杂作用结构的装配，可以开发新型的生物材
料，例如设计制造新型的更为坚实的细胞膜；创造
新型跨膜运输和分泌通道；以蛋白质为模板辅剂促
进纳米技术的发展等。目前，加州大学伯克利分校
合成生物学研究所的研究人员致力于工程化生物材
料支架的研究，为细胞生理学研究提供坚实的平台，
在人体外生产制造功能性组织和器官，其目标是突
破自然生理学的限制，为细胞应用提供新的机遇。
5　问题与挑战
2010年 5月 20日， “人工合成生命细胞”后，
合成生物学成为科学界和世界各大媒体争相关注的
焦点，也引发各种科学及社会争议。例如，美国总
统奥巴马责成总统生物伦理委员会在 6个月内评估
合成生物学在医学、环境、生物防护等方面的潜在
益处和风险。
合成生物学的发展引发的主要问题体现在：合
熊　燕，等：合成生物学发展现状与前景第9期 835
成生命是否挑战了传统上的生命观念，合成生命能
否得到伦理上的辩护，现有的评估和监管手段能否
应对合成微生物释放到环境时所引发的生物安全和
生物防护问题，合成生物学能否申请专利，等等。
5.1　研究风险
目前，合成生物学应用日益具体化且发展迅速，
但充满了不确定性，且缺乏具体的风险分析数据，
难以进行准确的风险评估。因此，科学家和伦理学
家建议应对合成生物学的研究进行细致的监测和审
查，进行风险评估和管理。
早在 2006年，荷兰的 De Vriend和 IDEA联盟
暑期学院曾对生命概念、生物安全、生物安保、知
识产权、国际公正等问题进行了讨论 [34]，并认为合
成生物伦理学有三类生物安全风险：一是对环境负
面影响的风险，通过合成创造的有机体可能具有意
想不到的副作用；二是污染自然基因库的风险，合
成有机体可能将其基因转移到自然有机体内；三是
逃逸风险，合成有机体可能无休止地复制自己破坏
环境和生态，出现类似纳米机的情况 (grey goo和
green goo)。合成的工程微生物面临着可能外漏到实
验室以外危害人体健康，或者被不正当使用的问题，
引起无法预料的后果。2010年 12月，美国生物伦
理研究委员会发表了《新方向：合成生物学和新出
现技术的伦理》报告，报告指出，在看到合成生物
学表现的美好前景的同时，也要特别认真应对潜在
的风险，其风险包括合成生物有可能对人类、其他
物种、自然界及环境造成潜在的不利影响等 [35]。
5.2　伦理问题
任何一门新兴技术的出现都会引起人们对伦理
问题的关注。这些伦理问题大致可以分为两大类：
对身体的伤害和对非身体的伤害。2010 年 5 月，瑞
士联邦非人类生物技术伦理委员会 (Federal Ethics
Committee on Non-Human Biotechnology，ECNH)
发布题为《合成生物学——伦理问题》的报告，对
合成生物学各种目标和方法的伦理接受度进行了评
估，关于人类对合成生物学结果所肩负的伦理责任，
ECNH有以下考虑：(1)可能影响社会对生物处理
的态度。ECNH认为，最好在生物合成的初期就从
伦理角度考虑可能出现的后果，并对其进行监控。(2)
关于公正性的考虑。合成生物学公正性问题的讨论
在许多方面反映了社会对基因工程的争论，ECNH
更关注合成生物学的评估标准及其在公正性方面的
应用。(3)关于道德风险的考虑。因为合成生物学
所使用的一些原料未知或过于复杂而无法控制，很
有可能危及人类和环境，因此需要对潜在风险进行
评估和管理。
由于合成生物学的发展带来的一系列的社会和
道德问题，合成生物学研究必须与社会科学家、哲
学家合作，以提高人们对相关伦理和社会问题的认
识。德国研究基金会在《合成生物学 -机遇与风险》
报告中建议，应通过建立适当的跨学科研讨平台，
鼓励科学的自我监管 (self-regulatory)。在研究的早
期阶段，公开讨论合成生物技术的伦理学评估问题。
此外，因为合成生物学及相关的研究跨越了传统的
学科界限，应在医学和临床研究领域，包括工程和
材料科学，制定在所有的研究人员和学生 (医疗设
备以外 )中开展伦理教育或培训的政策。
5.3　技术瓶颈
合成生物学作为应用于医药、农业、能源和其
他工业的新途径，具有非常巨大的潜力，但目前仍
存在大量的技术和知识挑战。2010年，《自然》
(Nature)杂志发表的“合成生物学面临的五大挑战”
的一文 [36]指出，合成生物学进一步发展面临着技
术创新和技术整合的瓶颈，需要克服五个方面的挑
战：(1)许多生物组件未能准确描述，因此难以进
行应用；(2)即使每个组件的功能已知，但当多个
组件组装到一起，可能无法按事先想象的那样工作，
基因网络难以预测；(3)随着基因网络变得越来越
大，基因网络的建设和测试过程也变得更加艰巨；(4)
合成的基因网络一经构建好并放入细胞，就可能对
其宿主细胞产生无法预期的影响，许多组件开始表
现出不兼容性；(5)细胞内的分子活性容易随机波
动，或形成噪音，生长条件的变化也会影响行为，
而且长期由随机产生的基因突变可以损坏基因网络
的功能。这些都可能导致人工合成的生命体系最终
崩溃 ，因而需要采取相应的应对措施，以解决这些
问题 (表 3)。
6　展望
虽然 Venter研究所已成功在实验室“人工合成
生命细胞”，但在实验室里从零件组装单个的细胞
与在自然界中建立可进行有效而有序的相互作用的
有机体的挑战完全不同。许多实际存在的或“人造
的”细胞内和细胞间的相互作用，以及细胞与其所
在环境的相互作用仍然未知。合成或人造能在自然
环境中生存的有机体的设计可能更具挑战性，而且
在控制设置中不可预测，很难有把握预测一个合成
的有机体将如何对新的自然环境做出反应并相互作
生命科学 第23卷836
用，这就更增加了在该领域中的应用风险。
尽管如此，合成生物学近几年的研究还是取得
了很多进展。在基础研究方面，合成生物学研究引
发了基因电路和可预知行为的模块的发展，可以创
造能够协同存在的新的细胞组合系统，可以构建像
JCVI1.0一样的“合成细胞”。在应用方面，可以
构建一些新的高效的微生物菌株等。这些都表明合
成生物学作为一个新的多学科交叉领域，在构建生
命、理解生命的基础科学研究中，在发展能源、医
药、农业和其他产业的应用中，都具有巨大的发展
潜力 [37]。正如瑞士联邦技术学院 (ETH)的合成生
物学家 Fussenegger所指出的，目前已到了利用合
成生物学方法研发出更多产品在社会上应用的时刻。
合成生物学的一个重要历史使命，是与系统生
物学一起，从根本上整体解析生命现象及其运动规
律。随着合成生物学能力建设的不断加强和研究思
想的不断普及，它的这一功能在科学研究中所发挥
的作用一定会发挥井喷的效应。应该指出，目前，
人们对于这一点的认识是远远不够的，合成生物学
研究思想，还远远没有深入到原核细胞结构元件的
研究和各类真核细胞及其分子元件模块的研究中
去。但是，我们相信，这方面的突破一定会来临的，
希望中国的“合成生物学专家们”不要错过这个历
史的机遇！
未来，合成生物学的发展充满机遇，例如：核
酸合成与分析的技术进展；运用综合生产或基因缩
小 (genetic downsized)的基因组构建极小细胞 (minimal
cells)，尽可能的生产最小单位细胞；具有活细胞特
点的原细胞 (protocells)合成；通过对独特的代谢
功能进行模块化装配生产新型生物分子；构建对外
部刺激进行响应的监控回路；设计“正交系统
表3 合成生物学面临的挑战及可能的应对措施
挑战 说明 应对措施
无法准确描述组件 生物组件可以是从编码特定蛋白质的DNA序列到能增强基因表达基因 设立专门的机构，专业从事
序列 (启动子) 的任何东西，但它们在不同类型的细胞中或不同的实 新的组件开发以及对已有
验条件下表现不同：这些组件的作用以及组件何时出现，通常检测 组件鉴定的工作
不出来
基因网络难以预测 每个组件功能已知，但多个组件组装工作时，并不一定达到预期设想 电脑模拟、定向进化技术
复杂性难以处理 基因网络变得越来越大，基因网络的建设和测试过程也变得更加艰巨 研发自动化程序来组装基因
组件、研发可让细菌来做
工作的系统
组件不兼容 合成的基因网络构建好，放入细胞后，可能对其宿主细胞产生无法预 开发独立运转、不依赖细胞
期的影响 本身机制的“正交”系统
系统不稳定 合成生物学家必须确保基因网络功能的可靠性 物理隔绝合成的基因网络
(orthogonal systems)”，改良细胞体系的应用，生产
新型生物聚合物等。另外，一些以市场为导向的产
品概念已经出现，在工业应用以及整个社会价值方
面具有可观的前景，例如药物、核酸疫苗、新型基
因疗法、环境友好型和资源节约型精细化学品和工
业化学品、生物燃料以及包括生物聚合物在内的新
型材料等。在这些发展的基础上，合成生物学领域
的最终目标是将生物工程学应用到复杂的系统中，
解决诸如新疗法的设计、合成和应用，疫苗生产新
技术，燃料生产，污染物的生物处理，生物固碳，
高效生产生物药物和生物药剂等重要问题，以应对
人类社会发展所面临的严峻挑战。
总之，合成生物学领域还很年轻，人们对天然
和合成部件及系统的复杂性和多样性的理解还远远
不够，大规模合成及生产所需的技术工具和技能仍
然需要进一步的完善。未来，如果经过精心培育和
引导，合成生物学对国家安全、食品与能源供应、
公共健康和经济发展等将具有潜在的效益。
[参　考　文　献]
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