全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 1期
2006年 2月
Vol. 18, No. 1
Feb., 2006
先天性 CMV感染致中枢神经系统畸形发育机制
傅 鹰1，陈利玉1，罗敏华1,2*
（1中南大学湘雅医学院，长沙 410078；2 Department of Microbiology, University of Idaho, Moscow, ID83844, USA）
摘　要：胎儿中枢神经系统(central nervous system, CNS)是人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)
先天性感染的主要靶器官。胚胎期 CMV感染常常导致严重 CNS畸形的发生，其前提条件是 CNS中的
神经前体(干)细胞、神经元及神经胶质细胞对 CMV普遍易感。发育期 CNS感染 CMV具有以下特点：
⑴神经系统细胞对CMV的容纳性在CNS的不同发育阶段有所不同；⑵受累的细胞数随着发育的进展而
增多；⑶CNS不同部位的细胞对CMV的敏感性存在明显的差异；⑷感染发生时细胞所处细胞周期的时
相也与感染严重程度密切相关。CMV感染能诱导宿主细胞特异性的染色体折断，影响 Homeobox基因
(胚胎发育的主控基因)的表达，进而阻断细胞周期(G1期滞留)、诱导细胞凋亡，导致 CNS细胞数量减
少与迁徙异常，最终导致 C N S 发育畸形。
关键词：巨细胞病毒；先天性感染；中枢神经系统；畸形发育
中图分类号：R373.9; Q426　　文献标识码：A
Fetal central nervous system anomalies induced
by congenital cytomegalovirus infection
FU Ying1, CHEN Li-Yu1, LUO Min-Hua1,2*
(1 Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410078, China;
2 Department of Microbiology, University of Idaho, Moscow, ID83844, USA)
Abstract: Fetal central nervous system (CNS) is the main target organ of congenital human cytomegalovirus
(HCMV) infection. And this infection in embryo can lead to severe CNS anomalies. In the CNS, the permissive-
ness of the neural stem cells, neurons and glial cells to CMV is the precondition determining the degree of the
congenital CNS anomalies. We can summarize several characteristics of the infection: first, the permissiveness
of the developing brain cells to CMV differes; second, the number of the infected cells increases obviously with
the develepment of the brain; third, the susceptibility of the CNS to CMV is different in different parts of the
CNS; and finally when infected, the phase in the cell cycle is also a vital factor affecting the severity of the
infection. CMV infection can induce specific chromosome breakages, thereby affecting Homeobox genes ex-
pression in host cell, causing cell cycle arrest, and leading to cell apoptosis. These changes would decrease the
number of normal nerve cells and result in mis-migration of the cells and finally cause malformation of CNS.
Key words: cytomegalovirus; congenital infection; central nervous system; anomaly
收稿日期：2005-07-14；修回日期：2005-09-27
基金项目：国家自然科学基金(30340002, 30470088); 教育部回国人员启动基金资助
作者简介：傅　鹰( 1 9 8 0 —)，女，硕士研究生；陈利玉( 1 9 6 4 －)，女，博士，副教授；罗敏华( 1 9 6 6 －)，女，
博士，副教授，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2006)01-0045-06
人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)
先天性感染是出生缺陷的主要病毒病因，主要导致
中枢神经系统(central nervous system, CNS)的先
天畸形[1]。每年有 1% 的新生儿受先天性HCMV感
4 6 生命科学 第18卷
GFAP、nestin及Musashi-1，而不表达MAP2，这就
能证明NSC对 CMV感染的容许性。Shinmura等[14]
以妊娠晚期感染MCMV的胎鼠大脑为实验对象，发
现受感染的细胞主要分布于脑室层及室下层，且与
表达GFAP、nestin的胶质细胞及神经元前体细胞分
布一致, 从而证实鼠NSC是MCMV的允许细胞。
Kawasaki等[15]将重组的MCMV感染不同发育阶
段(出生后 0天、7天、14天及 21天)的小鼠，发
现室下层及皮层边缘层是MCMV最敏感的部位，此
部位的敏感细胞都是GFAP、nestin及Musashi-1阳
性；继续培养该细胞一段时间后，观察到这些细胞
仍能增殖分化，且即便在无血清的条件下仍对
MCMV的易感。这就证明位于室下层的敏感细胞是
未成熟胶质细胞，包括神经祖细胞及神经干细胞，
并推测这些未成熟胶质细胞数量的多少可能与大脑
(尤其是发育期大脑或者神经增殖受损大脑)对CMV
的易感性密切相关。
1.2　神经元对CMV的容许性　神经元是中枢神经系
统中执行功能的主要细胞，损伤后很难修复。因
此，CMV对其感染损伤的严重程度也是决定感染后
CNS损伤严重程度的重要方面。所以，CMV对神
经细胞的容许性的问题很早就受到了人们的重视，
近期进一步研究了这些敏感细胞的空间分布。
Shinmura等[14]的研究结果证实CMV能持续感染神经
元，受感染的细胞主要分布于大脑皮层及海马。
1.3　神经胶质细胞中CMV的复制　神经胶质细胞的
主要功能是辅助神经元，且在神经系统的发育、结
构和功能的维持中起着极其重要的作用。在CMV感
染过程中，它的作用是至关重要的，如 CMV在成
人主要引起隐性感染，而在胎儿主要导致严重的发
育畸形，这与脉络丛上皮细胞构成的血－脑屏障的
完整性密切相关。
1990年，Poland等[16]在各种脑源性细胞中建立
了HCMV感染的模型。他们首先以大脑血管内皮细
胞为实验对象，发现此细胞能表达病毒的全部基
因，同时观察到了细胞病变；星形胶质细胞(瘤性
或非瘤性)对 CMV的允许性，从完全允许到不允许
变化很大；脑源性微管内皮细胞对 CMV的复制是
完全允许的。1994年，Poland等[17]又证明胎儿星
形胶质细胞、一些星形胶质瘤细胞及神经母细胞瘤
细胞都是HCMV的允许细胞。Shinmura 等[14]发现
发育期大脑的神经胶质细胞的感染主要为裂解性感
染。　
染[2~3]，其中5%~10%在出生时临床上表现为严重的
神经性损伤：小脑畸形、室周钙化、脑水肿、小
眼畸形等[2,4~5]; 另有10%~15%的亚临床型感染患儿，
随后发展为神经发育迟缓、感觉神经性耳聋、视觉障
碍、学习能力低下、癫痫发作及癫痫症等[6~7]。孕妇
的原发性HCMV感染，造成宫内感染的危险性高达
30%~40%，如发生在早孕期，胎儿罹患先天HCMV
感染的机会更大[ 3]。实际上，越来越多的证据表
明，除原发性 HCMV感染外，潜伏感染的再发和
继发性HCMV的感染亦导致先天性感染，造成出生
缺陷发生[8~9]。HCMV先天性感染造成的严重后果已
引起世界范围内的高度重视，尤其我国推行计划生
育，又把优生优育放在重要地位。近年来，通过
各国科学家的努力，先天性HCMV感染致中枢神经
发育畸形机制虽仍有待继续深入研究，但也取得了
长足进展。
1　CNS中对CMV容许的主要细胞
H C M V 感染胚胎，首先要突破胎盘屏障；
HCMV侵入胚胎后，要攻击其重要靶器官——中枢
神经系统；还要突破血脑屏障。不论是胎盘屏障、
血脑屏障, 还是神经组织本身，其组织中均有丰富
的上皮细胞生长因子受体EGFR (epidermal growth fac-
tor receptor)，而此受体同时又是HCMV的受体[10]，
所以HCMV具备先天性感染胚胎的条件。CMV对
CNS细胞的易感性，即CNS细胞对CMV的容许性
是决定CMV进入大脑后致畸的关键因素。近年来，
随着研究的不断深入，已经有不少实验室分别对发
育期CNS中的神经干细胞、神经元及神经胶质细胞
这三大类细胞进行了研究，提供了不少实验室证据。
1.1　神经干细胞(nerve stem cell, NSC)是 CMV的容
许细胞　神经干细胞是胚胎早期 CNS的主要细胞，
是一种多潜能干细胞(pluripotent stem cells)，具有
两个重要特点：分化及移徙的潜能。随着胚胎的发
育，神经干细胞从大脑室层向室下层迁移，后横过
中间层、皮质板下层，进入皮质板。出生后，室
下层的神经干细胞可长期存在。在移徙的同时，此
细胞又能分化发育为神经元及神经胶质细胞[11]。免
疫组化显示，此种细胞表达胶原纤维酸性蛋白
GFAP (glial fibrillary acidic protein)、nestin及
Musashi-1，而不表达MAP2 (microtubule-associated
protein-2)[12~13]。由于NSC具有以上特点, 所以如果
在发育的特定时间感染CMV，大脑中易感细胞的分
布与此时NSC的分布一致，且这些易受染细胞表达
4 7傅 鹰，等：先天性 CMV感染致中枢神经系统畸形发育机制第 1期
2　CNS对CMV容许的时空特异性
2 .1　时间特异性　不同发育阶段的 CN S 细胞对
CMV的敏感性差异很大。Kawasaki等[15]的实验结
果显示，感染率以出生 0天的新生小鼠最高，出生
7、14、21 天新生小鼠明显降低。这就提示未成
熟(发育期)的大脑较成熟的大脑更易被感染，且小
鼠对MCMV的敏感性随着年龄的增长而下降。对这
种现象的可能解释有：机体免疫力随着年龄的增长
而增强、血－脑屏障随着发育不断完善、各种神经
元及参与保护和修复的神经胶质细胞结构功能不断
健全等。已经感染 CMV的发育期大脑在时间上还
可以表现为：随着大脑的发育，受感染的细胞逐渐
增多；同一株细胞随着分化发育对 CMV的敏感性
逐渐增加[1 8]。
对某一允许细胞而言，CMV感染能致细胞分
裂受阻，但这种阻断又与细胞所处细胞周期的不同
时相有关。CMV若感染G0/G1期细胞，病毒蛋白的
合成立即启动，细胞在分裂前即被阻断(即G1期阻
断)；当感染发生于 S 期时，由于此时细胞正处于
自身旺盛的 DNA复制期，病毒蛋白的表达受到抑
制，但此种抑制是暂时的，28~36 hrp. i. (hour post
infection)后，即细胞经过G2及M期再次入G0期后，
G1期阻断仍然会发生；发生于G2/M期的感染，细
胞阻断也不会立即出现；如感染发生于即将进入 S
期的细胞(即细胞已经越过了G1检查点，但DNA复
制尚未发生)，此时细胞也能顺利进入 S期，同时
也有 CMV IE抗原的表达[19]。这种细胞周期时相上
的区别是由于细胞周期各时相上发挥作用的各种不
同的 cyclins与 CMV相互作用的结果[18]。
2.2　空间特异性　如上所述，大脑中的神经干细
胞、神经元及神经胶质细胞都对CMV容许。那么，
在 CMV入侵大脑时，大脑的任何部位都应该有被
感染的可能。然而，Kawasaki等[15]的结果显示，
出生0天被MCMV感染的小鼠的脑片中几乎所有细
胞都被感染了；出生 7天的脑片中被感染的细胞有
向室下层及皮层边缘层集中的趋势，此后(生后 14
天、21天)被感染的细胞更多分布于室层，皮层边
缘层分布较少，也就是说室层及室下层是对CMV更
敏感的区域，而在大脑皮层及白质区敏感性则明显
下降。虽然对这种现象的机制研究得不是很清楚，
但这种空间上的差异性却能保护皮层及白质较晚受
病毒侵袭，从而一定程度上降低了不可逆性损伤。
持续性 CMV感染还可在空间上表现为：随着大脑
的发育，受感染的神经细胞发生迁移，从而使得感
染扩散，最终也能够波及大脑皮层及海马[20]。
3　基因染色体方面机制探讨
从 1956年巨细胞病毒首次被分离出来到现在，
对它与宿主细胞之间关系的研究经过细胞水平进入
了分子和基因水平。而在 CMV致 CNS发育畸形方
面，目前研究的热点之一就是 CMV导致染色体折
断及Homeobox基因异常表达。
3.1　CMV诱导细胞染色体折断　早在 1980年就有
人用实验证明 HCMV能增加染色体畸形的发生率
(包括染色体断裂、染色体错位及缺失)，Fortunato
等[19,21]推论病毒蛋白 pp65在此染色体畸形发生过程
中发挥了很重要的作用。由于 CMV感染具有细胞
周期的时相特异性，而发育期CNS的大多数神经细
胞都处于旺盛的有丝分裂期(S期)，少部分处于静
止期，所以在研究先天性感染时，选择非静止期细
胞很重要。Fortunato等[19]对HCMV诱导染色体折断
也进行了研究，建立了类似于发育期 CMV感染的
细胞模型。
他们设计了以下实验方案：收集血清饥饿 72h
的包皮成纤维细胞(此时细胞大多处于G0期)，将它
们降为较低浓度，培育 24 h，即让其通过细胞周
期(这时大约有 50%的细胞处于 S期及 G2/M期），
后以HCMV (MOI=5)感染这些细胞，并于 12 hrp. i.
时即下一个有丝分裂周期收获细胞。结果发现：被
感染的所有细胞在感染后的下一个有丝分裂周期(G1
期)时被阻断，其中大约有 15%的细胞在一号染色
体的长臂上有折断，位于 1q 21 (5% )或者 1 q4 2
(10%)。接着他们对1号染色体的原位基因图谱进行
了分析，发现 1q42周围有多个重要的基因：参与
DNA复制及修复的二磷酸腺苷-核糖转移酶ADPRT
(ADP ribose transferases)基因; 参与神经胶质细胞瘤
形成的肿瘤抑制基因；主要的 5S r RN A 位点及
USH2A基因。1q21位点周围的重要基因有：与几
种主要的乳腺癌相关的肿瘤抑制基因、P S U1 的
snRNA位点及DFNA7基因。USH2A基因及DFNA7
基因尤其可能与HCMV的发病有关：USH2A基因编
码的蛋白参与Usher氏综合症Ⅱ型的发病，DFNA7
基因与常染色体显性、非综合症性、进行性耳聋有
关。虽然对 1q21及 1q42这两个位点基因的功能尚
不是很清楚，但由于它们周围的基因都与HCMV感
染所致疾病相关，故推断这两个位点是HCMV的特
异位点，可能与 CMV致病有关；且由于此时发生
4 8 生命科学 第18卷
的染色体折断并不需要病毒基因的表达，推测这种
折断尤其可能发生于对CMV半允许或不允许的细胞
染色体中[21]。如果这种推测成立的话，也就是说细
胞间可能存在某种传递信号，将 CMV感染的信号
传递给临近半允许或不允许的细胞，导致后者染色
体稳定性降低或对外界不利因素的敏感性增高，而
发生染色体折断。这一点与 CMV感染不直接表现
为细胞凋亡，但使宿主细胞对凋亡的敏感性提高[22]
如出一辙。
发生DNA损伤后的细胞将会发生怎样的应答
呢？正常情况下，可有以下三个方面的表现：启动
DNA损伤修复机制，修复损伤；激活细胞周期检
查点(checkpoints)，阻断细胞分化；启动细胞凋亡
机制，诱导细胞凋亡。通过这三个途径，细胞自
我监督，从而有效地防止了肿瘤及畸形的发生。
目前研究比较多的是CMV感染细胞导致有丝分
裂阻断的发生[23~26]，其可能的机制之一是 CMV感
染后表达 IE86，IE86能通过 ATM蛋白(ataxia te-
langiectasia mutated protein)活化p53的p16-cyclinD1-
CDK4-Rb途径(此途径是细胞由G1过渡到 S期的调
节点)，而使细胞 DNA合成受阻，细胞分化阻断，
并非凋亡[27]。Shen等[28]在研究HCMV 诱导人主动
脉内皮细胞凋亡机制时发现此过程是种半caspase依
赖的线粒体凋亡途径(caspase-dependent mitochondrial
apoptotic pathway)，其上游也是通过ATM蛋白激活
p53介导。而对于 CMV所致DNA特异性位点 1q21
及1q42折断发生后通过怎样的下游途径调节细胞周
期、介导细胞凋亡，缺乏直接的依据。虽然如此，
但仍有一些实验证据可循。非特异性DNA损伤后的
下游事件是一组极其复杂的过程，简单的说可能
有：⑴ 通过ATM蛋白和DNA-PK (DNA依存激酶)
介导的 p53表达及稳定性增高，继而通过转录激活
作用诱导 p21WAF1的表达，导致细胞分化停滞于G1
期，使DNA损伤有获得修复的充分的时间而得以存
活[29]。⑵诱发细胞凋亡。它的主要信号通路也是
p53依存性的，由于 p53蛋白又可作为Bcl-2蛋白家
族中促凋亡成员 Bax和 IGF-BP (胰岛素样生长因子
结合蛋白)的转录因子以及通过其蛋白 -蛋白相互作
用而最终激活 caspase，活化后的 caspase作用于各
自的底物(其中包括核酸内切酶的激活)而出现包括核
小体处的DNA断裂为特征的细胞凋亡特征性改变[29]。
由此可见，p53途径又是阻止已发生DNA变异的细
胞继续分化发育的主要途径，那么 p53途径是否可
能也参与了CMV所致DNA折断后的下游事件？ 如
果假设成立，这种影响——对于发育期大脑而言—
—将与神经细胞的数量明显降低及移徙异常[21]，甚
至 CNS畸形的发生密切相关。
3.2　Homeobox基因与 CMV的关系　Homeobox基
因最早是指决定果蝇体节的Antp和ftz基因中的一段
长度约为 180 bp的高度保守序列，含有这个序列的
基因称为同源盒基因(Homeobox基因)[30]。此基因是
与神经系统发育密切相关的基因。通过基因组结构
的分析，Homeobox基因与果蝇的同源异型基因复
合物(Hox-C)高度相似。鼠与人的Homeobox基因复
合物位于 4条不同的染色体上，为Hox-a、Hox-b、
Hox-c和Hox-d，分别位于 7号、17号、12号和 2号
染色体上，共有 38个 Homeobox基因，总长度约
120 kb (图 1)[31]。在神经系统的发育过程中，作为
重要的转录调节因子，多种同源盒基因编码的同源
盒蛋白家族参与了神经元细胞分化类型的决定、神
经元细胞分化的时间控制和位置特征性等[31]。
既然Homeobox基因在神经系统发育方面有如
此大的作用，而先天性 CMV感染又是造成胎儿神
经系统发育畸形的原因之一，那么它们之间是否存
在某种联系呢？早在1992年Kadota等[32]就在这方面
做了研究，结果提示，受HCMV感染的HEL 细胞
HOX2E基因的表达明显上调，而同时HOX2A基因
的表达则被抑制。因此，他们提出 HCMV感染激
活的HOX2E基因可能是该病毒诱导胚胎发育畸形的
图1　脊椎动物Hox复合物的分组排列
在脊椎动物的 4个Hox基因簇中，封闭的盒表示已知的同源
异型基因；在尚未发现基因的部位留出空隙；图底部的大
箭头表示作用脊椎动物的Hox基因转录方向相同，同时也标
出前后轴线、时间关系及对 R A 的敏感性，显而易见位于
左侧的基因最先表达，平台最前部对 RA敏感性最高　
4 9傅 鹰，等：先天性 CMV感染致中枢神经系统畸形发育机制第 1期
重要机制之一。本室对Hox-a及Hox-b基因做了一
定研究：（1)采用昆明小鼠建立HCMV感染动物模
型，检测了小鼠脑组织中Homeobox基因的表达状
态及HCMV感染对这些基因表达的影响。HCMV感
染小鼠脑组织表达Hox-a1且与对照组比较差异有显
著性意义[33](已知Hox-a1突变干扰后脑分节，缺失
菱脑第 5原节“r5”的全部或一部分导致头部神经
组织排列紊乱[11])。 (2) HCMV感染后，HEL细胞
能被诱导表达Hox-b9，且Hox-b2、Hox-b6、Hox-
b7、Hox-b8基因的表达均上调，提示HCMV能诱
导Hox-b基因表达异常[34]。 (3) 对HCMV感染后的
神经胶质瘤细胞U251株的Hox-b5~Hox-b8基因的表
达进行研究，发现HCMV感染后，Hox-b7的表达
明显增加，以全反式维甲酸处理，此上调作用更加
明显；Hox-b8基因在感染HCMV后的第二代培养中
表达明显增加，全反式维甲酸亦能促进其表达的上
调[35]。这是由于同源盒基因的表达受维甲酸调控
(图 1)，且维甲酸诱导的同源盒基因的表达改变大
多影响胚胎头部细胞的命运，这与HCMV常致中枢
神经损伤、耳聋等相一致。Angulo等[36]报道维甲
酸能激活HCMV-MIEP，促进HCMV在HEL细胞中
的复制，而Basker等[37]应用转基因小鼠证明HCMV-
MIEP能在多种胚胎组织中表达，具有转录功能，
能有序地开启和关闭某些鼠胚发育基因，引起各种
畸形的发生。总结以上证据推测，HCMV可能通过
同源盒基因表达异常参与胚胎发育畸形的发生。
4　结语
神经干细胞、神经元及神经胶质细胞对 CMV
普遍易感，CMV致神经发育畸形是一个随着CNS发
育而动态变化的过程，其机制是个复杂的系统，染
色体折断及HOX基因表达异常是参与其发病的重要
方面，能诱导神经细胞发育受阻、凋亡，最终导
致畸形的发生，但其中仍有很多相关环节还有待研
究，CMV致临床上诸多神经发育畸形的原因及机制
仍然需要更多的实验证据，这方面的研究对CMV致
先天畸形发生的分子水平机制的探讨及对控制先天
畸形的发生、临床治疗都有非常重要的价值。
[参　考　文　献]
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上海生科院5位专家获2005年度浦江人才计划A类资助
近日，2005年度上海市浦江人才计划资助人员名单确定，上海生命科学研究院共有 5位专家获得A类
资助。这 5 位专家及其项目分别是：
神经科学研究所王佐仁，《神经环路和动物行为的关系》；
神经科学研究所熊志奇，《在单个神经元水平对 X 性染色体连锁的智力障碍疾病的研究》；
植物生理生态研究所周志华，《去铵抑制光合细菌工程菌的获得及低成本光合产氢技术的研发》；
健康科学研究所荆清，《组织特异性表达微小 RNA 基因调控心血管功能的研究》；
营养科学研究所刘健康，《2 型糖尿病的线粒体损伤与修复机制研究》。
据悉，2005年度上海市浦江人才计划评审立项工作经过专家网上评审、见面会考核、领导小组审核、
网上公示、市人事局和市科委联合审定，共确定资助人员 201人(含团队)，总计资助经费为 4000万元。
摘自 http: //www.sibs.ac.cn
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