全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第1期
2009年2月
Vol. 21, No. 1
Feb., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)01-0102-05
hTERT 的转录调控及其生物学特性
刘晓伟， 刘厚奇*
（第二军医大学发育生物学研究中心，上海2 0 0 4 3 3）
摘　要：端粒酶对维持端粒长度和基因组稳定起着决定作用。在干细胞、恶性肿瘤细胞内，端粒酶的
表达水平升高，造成端粒长度保持不变，甚至增长，使得这些细胞永生化成为可能，并且可以为肿
瘤干细胞的形成创造条件。hTERT(human telomerase reverse transcriptase)是端粒酶的催化亚基，它的
表达与否对端粒酶的激活起着限制作用。有关 hTERT 基因转录调控机制的研究在近几年取得了较大进
展，这对揭示肿瘤发生过程有很大意义，并且为肿瘤的定向治疗提供了一个有效的靶点。
关键词：h T E R T ；转录；端粒酶；肿瘤干细胞
中图分类号：R73-3；R730.5　　文献标识码：A
The regulation of hTERT’s transcription and its biological properties
LIU Xiao-wei, LIU Hou-qi*
( Research Center of Developmental Biology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Abstract: Telomerase plays a crucial role in keeping the length of telomere and the stabilization of the genome.
It has been found that the expression of the telomerase is increased in stem cells and malignant tumor cells, which
stabilizes the telomere’s length or even prolongs it. This make it possible to ensure these cells’ immortalization
and circumstances for the initiation of cancer stem cells. As the subunit of the telomerase, hTERT determines the
activity of the telomerase by its expression. We have made great advancements on researches of the regulation
of hTERT genes transcription in rencent years. This is of great importance to reveal how the tumor is initiated,
develops, and provides an effective target for targeting therapeutics.
Key words: hTERT; transcription; telomerase; cancer stem cell
收稿日期：2008-07-18；修回日期：2008-10-31
基金项目：全军“十一五”科技攻关项目(0 6 G 6 2 )
*通讯作者：houqiliu@126.com
随着对癌症研究的进一步深入，肿瘤干细胞理
论的提出为我们治疗癌症提供了一个很有前景的方
向。通过调控肿瘤干细胞中端粒的长度，我们可以
诱导肿瘤干细胞的凋亡，从而抑制肿瘤细胞的增
殖。端粒长度的调控有多种机制：端粒自身结构的
调控，其3 端 DNA- 蛋白复合体可以限制端粒酶的
进出而调控端粒的长度；TRF1(telomere binding pro-
tein 1)、TRF2(telomere binding protein 2)、TIN2
(TRFl-imevacting nuclear protein 2)、端锚聚合酶等端
粒相关蛋白在调控端粒长度方面也发挥重要作用[1]。
端粒酶由模板RNA(hTR)、催化亚单位(hTERT)、端
粒酶相关蛋白1(TEP1)等3个亚单位组成，在正常细
胞和肿瘤细胞中，hTR、TEP 1 都有表达；hTE R T
仅在干细胞、肿瘤等细胞内才能检测到，同时伴随
着端粒酶活性的增加[ 2 ]。端粒酶阴性细胞可通过
ALT(alternative lengthening of telomeres)机制延长端粒，
这仅在一些癌细胞和一小部分髓性起源(mesenchymal
origin)的体细胞内存在，大部分细胞端粒的延长仍然
依靠端粒酶来实现[3]。所以，端粒酶作用仍是端粒
延长的主要机制。
基于此，端粒酶活性调控机制成为了肿瘤干细
胞研究的关键。肿瘤干细胞理论日趋成熟，作为端
粒酶活性的核心，hTERT 的调控机制揭示对于肿瘤
干细胞起源、肿瘤发生的研究以及靶向治疗的重要
103第1期 刘晓伟，等：h T E R T 的转录调控及其生物学特性
性不言而喻。
1　hTERT 的转录激活
1.1　hTERT的转录激活与端粒酶　hTERT的转录起
始是其激活端粒酶的关键[4]，而 DNA 甲基化是调控
基因转录的重要形式。HL60 经类视黄醇(ATRA)处
理后，其分化过程中有3 个DNA 甲基转移酶表达的
改变，同时伴随下位酰基化以及hTERT 启动子的超
甲基化。这些改变是和端粒酶活性抑制是相关的，且
hTERT 的选择性剪辑并不参与端粒酶活性的调控[5]。
所以hTERT 转录的抑制才是产生端粒酶活性抑制的
根本原因[6]。
1.2　hTERT 的启动子和DNA 甲基化　hTERT 基因
包含了16个外显子和15 个内含子，启动子区域内
无 TATA 盒或者类似的结构。其近侧包含 CpG 岛，
该岛被认为是脱落再进行DNA甲基化的靶点，甲基
化程度可以调控hTERT 转录，部分核心启动子的低
甲基化对于hTERT 转录是必要的[7]。CpG 岛内特定
位点甲基化对hTERT 转录影响的研究可能更具有意
义。结肠直肠癌细胞恶化过程中，P1、P2 区域超
甲基化诱导hTERT 的表达，而G1 区域超甲基化则
抑制hTERT 的表达，另有3 个CpG 岛内的特殊位点
是和hTERT 表达的升高密切相关的[8]。
1.3　各位点及相应转录激活因子　目前已知的可以
促进hTERT的转录激活因子有c-Myc、SP1、 HIF-1、
AP2、ER、Ets、JunD 等，而其中大部分都被证
明可以在启动子或其附近区域找到特异性结合位点。
hTERT 启动子区域ATG上游包含可以结合多种
转录因子的多个SP-1 结合位点。SP-1 隶属于锌指
样蛋白转录因子家族，可以与 G C 盒结合激活
hTERT 转录。AP-1 蛋白(JunD)与 HBZ 结合形成的
异二聚体通过hTERT启动子近侧序列富含GC的 SP1
结合位点介导，激活hTERT 的转录[9] ；SP1e 结合
位点可以和HPV-16 产生的E6 、E7 癌蛋白结合，
促进hTERT 转录；将5 个SP-1 结合位点分别予以
突变，会导致启动子活性下降，且下降程度和突变
位点个数呈正相关[10,11]。
Xiao等[12]的试验证明Ets在启动子区域内调控
hTERT 转录位点的存在。hTERT 启动子上EtsA、
EtsB序列是Ets2结合位点，任何一个发生突变都可
降低hTERT 启动子的活性。乳腺癌细胞Ets2 沉默
导致hTERT 表达的降低。c-Myc 本身在启动子区域
有特异结合位点，它也可以和Ets2形成复合体，通
过相互作用调控转录。Ets2免疫缺失或者EtsA DNA
序列的突变，可以阻止c-Myc结合到E-box，c-Myc
的去除或者E-box的突变也影响Ets2结合到EtsA[13]。
雌激素作用下的子宫内膜癌上皮细胞内，
hTERT 启动子内两个EREs 可以特异性结合ER-α，
使得hTERT mRNA增多[14]。 Egr-1(早期生长反应基
因-1)是在不同刺激下，15－ 30min 内触发下游基
因转录的转录子。在hTERT 启动子-273到 -281区
域内可能存在着Egr-1 的结合位点，在子宫颈癌细
胞内两者都高表达，但Egr-1 过表达时，hTERT 的
mRNA 减少[15]。肺癌细胞核内 hTERT 启动子DNA-
蛋白质复合体内检出AP-2β，AP-2β的异位表达可
以重新激活 hTERT 启动子，内源性 AP-2β 的特异
性抑制有力地减弱了hTERT 启动子的转录。这些都
充分说明了AP 对 hTERT 的转录激活作用[16]。
1.4　各位点和转录抑制因子　Mad、p53、WT1 是
目前研究最多的hTERT 转录的抑制因子。Oh 等[17]
证实，Mad 和 Myc 具有拮抗作用。后来研究证实，
Mad1 可以直接干扰UBF 抑制由c-Myc 激活的rDNA
转录[17,18]。外源性伯基特淋巴瘤细胞或内源性野生型
MCF-7 乳腺癌细胞p53的激活都可导致hTERT mRNA
水平的下调；hTERT启动子和非突变型的野生型p53
导入HeLa细胞后，hTERT启动子的活性下降[19]。p73
(隶属P53家族)作用于hTERT 核心启动子内Sp1位
点，它的表达造成端粒酶活性的下降，p73 突变型
的肿瘤亚型导致 hTERT 过表达[20]。WT1 可以作用
于 hTERT 启动子区的 WT1 结合位点，抑制 hTERT
的转录[21]。MZF-2、E2F-1 以及反式激活细胞周期
过程内涉及到的基因的E2F家族转录因子，都可能
在hTERT 启动子区域结合并且抑制其活性[22,23]。
通过基因屏蔽鉴定出的 menin 是 MEN 1 的产
物，虽然过量的menin 的表达以细胞型特异的形式
降低hTERT 的转录活性，但多种癌细胞系和临床组
织样本中，menin 和 hTERT mRNA 并没有显著相关
性，所以并不能就menin 是 hTERT 的转录抑制因子
下结论[24]。但这提示我们可以利用基因屏蔽方法去
鉴定更多具有价值的物质。
2　hTERT 和端粒酶
端粒酶能维持和延长端粒长度，对细胞的复制
和增殖产生影响。端粒酶的激活可以使细胞规避凋
亡机制而发生永生化，它的表达往往和肿瘤的不良
预后相关[25]。目前针对 hTERT 的研究，一般是通
过实验室手段下调或者上调其活性，然后观察端粒
酶活性以及细胞状态的改变，进而分析hTERT 和端
104 生命科学 第21卷
粒酶功能的相关性。通过这些研究，我们对hTERT
在端粒酶活性激活过程中的作用有了较深的认识。
2.1　hTERT和端粒酶　ALT机制是不同于端粒酶的
另一种端粒长度调控机制，它以长的异质性端粒、
多染色体端粒重复DNA 以及ALT 联合的前髓细胞性
白血病小体(APBs)等为标志。人骨髓间充质干细胞
(hMSCs)内，ALT 这些标志并不明显，并且端粒酶
表达呈阴性。当 hTER T 编码的蛋白和 mRNA 增加
时，大股的处于S 期的同步hMSCs 也同时增多[26]。
将针对hTERT 的 pTZU6+1-shRNA-hTERT 载体导入
癌细胞系HepG2、SMMC-7721 以及正常肝细胞L02
内。实验组有效地抑制端粒酶的活性以及hTERT 和
c-myc 的表达[27]。 针对hTERT 稳定的RNAi使得两
个人类恶性胶质瘤(TB10 和 U87MG)细胞内端粒酶活
性受到抑制，被移植的裸鼠的皮下和颅内肿瘤的生
长明显被抑制，同时恶性特征因血管发生减少以及
大块坏死的缺失而降低[28]。 肿瘤的形成和发展依赖
着端粒酶，而hTERT 的表达对于端粒酶功能的实现
起着重要作用。
2.2　细胞因子和hTERT　以前的研究认为， hTERT
通过和端粒酶其他组分的相互作用实现端粒酶的作用
调控，但近来的研究提示，调控机制可能更复杂。
IL-3、GM-CSF、Bcr-abl 的表达可以抑制凋
亡，促进细胞的生长；IL-6 下调Bcl-2 基因表达，
促进细胞分化。单核细胞内hTERT 的剔除造成了编
码Bcl-2、c-Myc、GM-CSF、IL-3、Bcr-Abl 基因
的下调和IL-6 基因上调。hTERT 特异性siRNA 转
染的细胞内，编码 IL-3、GM-CSF、c-Myc 的基
因显著下调，Bcl-2 乙酰化组蛋白 H3、H4 翻译也
显著的下调，50 % 的细胞表现出凋亡的特征[29 ]。
TN F-α 诱导鞘磷脂水解，产生神经酰胺，并且激
活JNK(c-Jun N-terminal kinase)，而这些组分是
TNF-α抑制 hTERT 基因的基础；GM-CSF 通过干
扰神经酰胺的产生对hTERT 起保护作用[30]。EGFR
在多数恶性肿瘤组织中高表达，具受体酪氨酸激酶
活性，可上调Bcl-2 表达。膀胱癌细胞和HeLa 细
胞内沉默hTERT后，EGFR、Bcl-2表达均下调[31,32]。
人乳腺癌细胞内TGF-β快速磷酸化导致Smad3 进入
核内与hTERT启动子结合抑制其转录[33]。恶性卵巢
上皮细胞内EGF 通过中间体Pky2 作用于hTERT 启
动子核心区域的 S p 1 和 c - M y c 结合位点，激活
hTERT 转录[34]。HIF-1α(缺氧诱导性因子-1α)在
hTERT 转录调控中的具体作用仍存在争议，但有实
验证明缺氧处理显著增加了hTERT mRNA 的表达以
及端粒酶的活性[35]。
各种细胞因子可以直接或间接地通过hTERT调
控端粒酶活性，hTERT 也可能是它们相互作用过程
的中间体。很多单个细胞因子与hTERT 的作用机制
被揭示，但整体相互调控网络仍不清晰。
3　hTERT 与肿瘤干细胞的关系
3.1　hTERT和细胞状态　hTERT的转录激活往往和
细胞周期蛋白、细胞内通路相关联。人T 细胞白细
胞病毒-1(HTLV-I)编码的病毒产物(Tax)在休眠的
Kit225细胞内激活hTERT；增殖的Jurkat cells中，启
动子的活性被Tax抑制。由Tax引起的上调或者是下
调都是通过启动子内43bp介导，这提示它至少包含
两个独立的、具有拮抗功能的元件，这两个元件联
合不同的调控因子，而Tax通过NF-κB介导Sp-1和
c-Myc的激活已经被证明。由cyclin D2和 cdk4或
p130 特异的shRNA 注射诱导细胞从G1 到 S 期，同
时激活hTERT 的启动子。这些证据提示，在静止期
的Kit225 内，hTERT 的启动子激活和细胞周期相关
联[36 ]。正常或癌 T 淋巴细胞、成纤维细胞内，生
长或者压力刺激可以通过丝裂原活化蛋白激酶
(MAPK)级联介导的H3上的ser10磷酸化，然后激活
hTERT 的转录和端粒酶活性；而封闭MAPK 级联反
应则该现象消失[37]。TGF-β也最终通过抑制hTERT
的活性实现抑制细胞增殖，促进分化的功能[34]。IL-2
依赖的HTLV-I感染细胞和ATLL(成熟T细胞白血病/
淋巴癌)细胞内除了IL-2/IL-2R 信号通路可以激活
hTERT 启动子外，还存在着通过介导 WT1 蛋白在
胞质内积累激活 hTER T 启动子的 PI3 K 通路，且
PI3K 通路在癌细胞内被普遍激活[38]。
这些发现表明，细胞状态在很大程度上影响着
hTERT 的转录起始与否，而 hTERT 也可通过和调
控细胞状态的因子作用，影响细胞的状态。hTERT
转录后，其RNA选择性剪辑过程由细胞各种因素决
定，细胞状态必然会对 hTERT 翻译产生影响，但
目前尚无明确研究结果。
3.2　hTERT 与细胞永生化　正常体细胞缺乏端粒
酶，其染色体复制时，末端不能完全复制，端粒
不断缩短，一定程度时，缩短的端粒触发p53依赖
的细胞凋亡通路，最终导致体细胞生长的阻滞和衰
老，即使少数细胞能跳过该阶段，也会因为端粒严
重缩短而引发基因组不稳定，最终死亡[39]。而正常
干细胞和肿瘤干细胞表达的端粒酶，使它们能摆脱
105第1期 刘晓伟，等：h T E R T 的转录调控及其生物学特性
细胞周期的束缚，拥有无限增殖的能力[40]。间接的
端粒酶调控通路和细胞周期检查点存在着明显的重
叠，其中的一些基本元件(p21、p53、hTERT)可
以协同作用[41]。尽管端粒酶并非癌基因，但它的抑
制与紧密调控却和抑制肿瘤发生的机制直接相关。
作为端粒酶的核心元件，hTERT 的调控对于肿瘤发
生的重要意义不言而喻。
3.3　肿瘤干细胞的起源与hTERT　作为肿瘤形成和
发展的核心，肿瘤干细胞类似于干细胞，拥有自我
更新与无限增殖的能力。虽然正常干细胞的各项特
性在生长过程中被严格调控，但基于调控过程中的
突变却可能是导致它转变为肿瘤干细胞的关键[42]，
而且也是肿瘤形成最有效的方式。肿瘤干细胞的形
成是很多次突变积累的结果，与其他细胞起源假设
相比，起源于具有无限增殖特性的干细胞的可能性
更大，也可以解释肿瘤细胞的异质性[43]。
肿瘤干细胞形成过程中，干细胞基因组的不稳
定对于转化的起始非常重要[44]，具有稳定基因组的
造血干细胞对于恶性转变具有很强的抵抗能力[45]。
但干细胞内的端粒酶可以稳定基因组，对于转化起
始很不利。因此肿瘤干细胞也可能起源于端粒酶活
性较弱的各种祖细胞，或者是无端粒酶活性的体细
胞。鉴别这些理论的关键是揭示端粒酶在干细胞内
调控的精细机制，而hTERT 很有可能是连接各种调
控作用的关键元件。
4　问题与展望
在各种恶性肿瘤内，肿瘤干细胞维持着肿瘤组
织的特性和增生，端粒酶活性的升高总是不良的预
后和病情的恶化相关，这已经被很多的研究证明。
端粒酶的激活可能是导致正常细胞癌化的原因，但
具体的调控机制，如正常细胞内端粒酶激活的途
径，其激活的起始事件和细胞周期联系的途径，肿
瘤干细胞维持hTERT 持续高转录的机制仍不清晰。
正常干细胞和肿瘤干细胞都具有hTERT转录的
持续激活，但两者的结局却有巨大差异，两种细胞
内与hTERT 相互作用的细胞组分、基因水平之间的
差异可能是导致上述现象的决定因素。hTERT 的转
录在正常干细胞内被激活，而在由该干细胞分化而
来的各种细胞内，转录水平都受到限制或者完全没
有；同样的情况在肿瘤干细胞以及由其分化而来的
各种肿瘤细胞内也存在。这提示我们，在干细胞分
化的垂直事件中存在着基因水平上稳定的hTERT 转
录失活，而该机制的揭示将对我们诱导肿瘤干细胞
正常分化提供思路。
[参　考　文　献]
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