全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 1期
2006年 2月
Vol. 18, No. 1
Feb., 2006
干细胞向胰岛样细胞诱导分化的研究进展
陆　琰，张　洹*
（暨南大学医学院血液病研究所， 广州 510632）
摘　要：目前，糖尿病患病率呈现上升趋势，它已成为严重危害人类健康的疾病之一。胰岛细胞移
植可以用来治疗 1型和部分 2型糖尿病，但由于供体细胞来源匮乏，寻找新的细胞来源成了当务之急。
近年来，随着细胞移植和组织工程的日益发展，干细胞研究为新型胰岛的来源开辟了新的途径。本文
综述了近年来干细胞分化为胰岛样细胞的研究进展、存在问题和可能的解决途径。
关键词：干细胞；糖尿病；细胞治疗
中图分类号：Q813; R587.1　　文献标识码：A
Research progress of differentiation of stem cells into islet-like cells
LU Yan, ZHANG Yuan*
(Insititute of Hematology, Jinan University, Guangzhou 510632, China)
Abstract: The morbidity rate of diabetes mellitus is increasing at present, which is a serious disease damaging
human being’s health. The transplantation of pancreatic islet cells has been used to treat the diabetes type 1 and
2. However, it is necessary to search new sources of insulin-secreting cells for cell therapy of diabetes mellitus
due to lacking of sufficient donor cells. With the development of cell therapy and tissue engineering in recent
years, the new way of new islet cells from stem cells has be found, which can provide new islets for curing of
diabetes. The progress of differentiation from stem cells into islet-like cells, problems and prospect will be
discussed in the review.
Key words: stem cell; diabetes mellitus; cell therapy
1　前言
近几十年来，糖尿病(diabetes mellitus，DM)
患病率呈现世界性的上升趋势。据WHO估计，目
前全世界约有糖尿病人 1.7亿，专家预测 2025年将
增加到 3亿人。因此，预防和控制糖尿病已成为世
界各国亟待解决的问题。
目前，临床上主要是采用注射胰岛素治疗 1型
及部分 2型糖尿病，但治疗效果未尽如人意。对于
已经丧失胰岛功能的糖尿病患者来说，胰岛移植是
有效的治疗方法之一。20世纪 90年代已经出现了
胰岛移植治疗糖尿病患者取得成功的报道。可是，
文章编号 ：1004-0374(2006)01-0075-05
收稿日期：2005-07-18；修回日期：2005-09-16
基金项目：国务院侨办重点学科基金资助(2005)
作者简介：陆　琰(1978 —)，女，硕士研究生；张　洹(1948 —)，男，博士，研究员，博士生导师，* 通讯作者。
异体胰岛移植成功率低，到 1995年为止，仅有 8%
的病例不依赖胰岛素达到一年。2000年出现了一则
令人兴奋的报道，Shapiro实验室[1] 用非糖皮质类固
醇的免疫治疗埃德蒙顿(Edmonton)方案，连续对 7
位 1型糖尿病患者进行胰岛移植，都取得了成功。
但是，胰岛来源不足是目前最大的难题。在美国每
年能够获得的捐献胰腺不超过 6 000个，而每年被
诊断为 1型糖尿病的新病例就多达 30 000例。因此，
如何获得足够的胰岛细胞是当务之急。
干细胞是一群较原始的细胞，它们既具有自我
更新的能力[2]，也具有在合适的微环境里向多系分
7 6 生命科学 第18卷
化的潜能，可以来自胚胎、胎儿或成体。通常根
据干细胞发育阶段的不同，可将其分为胚胎干细胞
(embryonic stem cell, ESC)和成体干细胞(adult stem
cell, ASC)。
2　干细胞及其诱导分化
目前的研究表明，以下的几种干细胞可诱导分
化为胰岛样细胞。
2.1　胚胎干细胞
胚胎干细胞主要来源于囊胚的内细胞团和受精
卵发育至桑椹胚之前的早期胚胎细胞，具有全能
性，在适当的条件下能分化为内、中、外三个胚
层的细胞、组织。研究人员已经由胚胎干细胞诱导
分化出血液细胞、心肌细胞、神经细胞等[ 3]。据
研究表明，在适当的条件下，人和鼠的 ES细胞也
可以分化为胰岛样细胞。
Lumelsky等[4]用复杂的“五步法”将小鼠的
ES细胞诱导分化为能分泌胰岛素的类似于胰岛的结
构，经诱导的细胞群含神经元和 α、β等多种胰岛
内分泌细胞。这些细胞表达鼠胰岛素Ⅰ和Ⅱ，葡萄
糖刺激时其胰岛素含量可增加40倍，但其胰岛素分
泌量仅为正常胰岛细胞的 1/50。这些细胞还表达胰
岛淀粉多肽(islet amyloid polypeptide)、葡萄糖转运
子 2(glucose transporter2, GLUT2)等胰岛细胞标志。
这些细胞在植入糖尿病小鼠的皮下后，仍能分泌胰
岛素，小鼠体重正常，存活时间明显延长，植入
12天后发生血管化，但未能纠正高血糖症，其原因
可能是细胞分泌的胰岛素不足，移植数量(1~2×107)
不足，移植部位不理想，对血糖反应不敏感等。
目前，也证实了人的 ES细胞可在体外诱导分
化为胰岛素分泌细胞。Assady等[5]通过实验证实，
人ES细胞在体外贴壁培养和悬浮培养时都能自发分
化为表达胰岛素阳性的细胞，其他多种胰岛 β细胞
标志(如GLUT2)均为阳性。这些细胞在葡萄糖存在
的情况下，可向培养基分泌胰岛素，但这样直接分
化的分化效率低，约有 60%~70%的拟胚体(EBs)自
发分化，而在分化的 EBs中只有 1%~3%的细胞表
达胰岛素，而且混有大量其他类型的细胞，不适合
作为胰岛移植物。
为了提高胰岛素分泌细胞的胞内胰岛素含量及
分泌水平，Hori等[6]增加了LY294002(磷酸肌醇3激
酶抑制剂)作为诱导剂。LY294002作为一种磷酸肌
醇 3激酶的抑制剂，能增加内分泌细胞的总数及胰
岛素含量，而同时减少 DNA合成。使用该诱导剂
后，显著地提高了诱导后细胞的胰岛素含量及分泌
水平。每个产生胰岛素的细胞集落(insulin-produc-
ing cell cluster, IPCC)所含的胰岛素是每个胰岛的
10%；而胰岛素分泌水平是胰岛的 13%。移植后也
增加了血清胰岛素水平，改善糖尿病大鼠的高血糖
症。但是 Rajagopal等[7]认为，在外源性胰岛素存
在的情况下，ES细胞来源的“β 样细胞”并未产
生胰岛素，仅仅是从培养基中摄取胰岛素，使胰岛
素染色过高，而真正分化为 β样细胞的数目仅为十
万分之一。
除了以上方法外，研究人员还利用基因工程技
术进行诱导以及筛选。Soria等[8]用含有人胰岛素基
因/βgeo基因及pGK-hygro基因的质粒通过电穿孔法
转染小鼠 ES细胞，其中新霉素抗性基因的表达受
胰岛素基因启动子的调节。实验中得到的一株细胞
(IB/3x-99)分泌 16.5ng/µg(胰岛素 /µg总蛋白)的胰岛
素，且其分泌胰岛素的量随着糖浓度的增高而增
加。将细胞(106)移植到糖尿病小鼠的脾脏，1周内
小鼠血糖恢复正常，4周内体重恢复正常。长期观
察证明 40周后血糖仍正常。
2.2　成体干细胞
成体干细胞指存在于人与哺乳动物特定组织与
器官中，具有自我更新和一定分化潜能的不成熟细
胞，它们能够产生所属组织的细胞类型。而新近的
研究表明，成体干细胞具有“可塑性(transdifferen-
tiation)”，即可生成另一组织的特化细胞，保持向
多种组织分化的能力，如间充质干细胞可分化为神
经元 [ 9 ]。
2.2.1　胎儿组织来源的胰岛样细胞　Zhang等[10]从人
的胎胰分离了胰岛样的细胞簇(islet-like cell cluters,
ICCs)，这些细胞可以在体外传超过 16代，而且表
达 nestin。经过肝细胞生长因子(hepatocyte grow
factor, HGF)、激活素A、β细胞调节素、exendin4
和尼克酰胺(nicotinamide, NIC)等因子的诱导后，细
胞可以表达胰岛相关基因，胞内含有胰岛素约 1.68
± 0.16 µIU/µg蛋白，而且该实验首次检测到 nestin
阳性的胰腺前体细胞也表达骨髓来源的间充质干细
胞部分细胞表面标志，如 CD44、CD90和 CD147
为阳性；CD34、CD38、CD45、CD71、CD117、
CD133和HLA-DR为阴性。
Zalzman等[11]则是利用基因工程技术，将Pdx-1
(pancreatic and duodenal homeobox 1)转导到人的胎
肝细胞，经培养后表达部分胰岛及外分泌胰腺的基
因，而且这些细胞不仅可以储存胰岛素，也可以分
泌胰岛素，对葡萄糖刺激反应敏感。再者，经过
ITS的促进分化作用后，胞内胰岛素含量可以增加
15倍。它们也可以使糖尿病小鼠的血糖逆转。不
7 7第1期 陆 琰，等：干细胞向胰岛样细胞诱导分化的研究进展
过遗憾的是，这些细胞都不表达GLUT2以及葡萄糖
激酶。
2.2.2　胰腺干细胞　Ramiya等[12]从尚未发病的成年
非肥胖糖尿病模型小鼠(NOD鼠)的胰腺导管上皮细
胞中得到“产生胰岛的干细胞(islet-producing stem
cell, IPCCs)，并可在体外长期培养(超过 3年)。这
些 IPCCs经诱导得到有功能的胰岛，可表达一系列
胰岛标志，分泌胰岛素并受葡萄糖诱导。经诱导的
细胞移植到 NOD鼠的肾被膜下，可使血糖恢复正
常，逆转糖尿病症状，且移植物中有血管形成。在
该实验中，使用了几种生长因子作为诱导剂，如尼
克酰胺，它是一种核酶多聚(二磷酸腺苷ADP-核糖)
合成酶抑制剂，能诱导人类胚胎胰岛内分泌细胞的
分化和成熟[13]，保护 β细胞在长期高糖情况下避免
脱敏[14]，而且它能和多种生长因子有协同作用。在
该实验中，在 N I C 与表皮生长因子( e p i d e r ma l
growth factor, EGF)和HGF协同作用下，胰岛数量
显著增加约 5至 10倍。而HGF是间充质分泌的一
种细胞因子，对成年胰岛细胞是一种胰岛素亲和因
子，可以诱导胰岛素表达。HGF在胰岛 β 细胞中
高表达，可导致 β 细胞有丝分裂及抗凋亡。
Bonner-Weir等[15]则在体外成功分离、培养人胰
腺导管细胞，用角质生长因子(keratinocyte growth
factor, KGF)作促有丝分裂剂，Matrigel为诱导分化
剂，将其诱导分化为有组织结构的胰岛样细胞团
(cultured human islet buds, CHIB)。这些细胞团既含
胰腺导管细胞，又含胰岛中所有种类的细胞，它们
能分泌胰岛素，且分泌量随葡萄糖浓度增高而增
加。目前这些细胞能否在体内发挥作用尚无报道。
Zulewski等[16]发现，在胰岛、胰腺导管及外分
泌胰腺中有 nestin阳性细胞，它们在体外可长期增
殖。胰岛中的此类细胞具有干细胞的特性，称
nestin阳性胰岛前体细胞(nestin-positive islet-derived
progenitor cell, NIPs)。NIPs不表达导管细胞标志
CK-19，也不表达成熟胰岛细胞标志，但表达胰岛
细胞早期分化标志Pdx-1。经HGF/activin A在2.5mM
葡萄糖条件下，NIPs可诱导形成细胞团，并表达
胰岛素、胰高血糖素、GLP-1，且 NIPs可诱导表
达肝细胞和外分泌胰腺的相关基因的mRNA。
2.2.3　肝脏干细胞　Yang等[17]利用高糖环境可使肝
卵圆细胞分化为胰岛样的细胞团，再在尼克酰胺的
作用下，这些细胞团的数目增多，体积增大。它
们可表达胰岛素、胰高血糖素等胰岛相关基因的
mRNA，且移植到糖尿病小鼠的肾被膜下，可使血
糖恢复正常。
PDX-1是哺乳动物中的同源结构域蛋白，是调
节胰岛素和生长抑素表达的转录因子。它在胰腺发
育的初始阶段起作用，最终主要在 β细胞表达。它
与胰岛素基因结合并顺式激活胰岛素的启动子。
Ferber等[18]将含有Pdx-1基因和巨细胞病毒启动子的
重组腺病毒注入鼠尾静脉，使肝细胞表达胰岛素。
肝细胞中胰岛素含量增加25倍，血浆胰岛素含量增
加 3倍。虽然有 30%~60%的肝细胞表达 PDX-1，
但分泌胰岛素的细胞仅有 0.1%~1%。经注射此重组
腺病毒的糖尿病小鼠，其血糖可由 600mg/dL缓慢
降到 200mg/dL。
2.2.4　骨髓干细胞　Oh等[19]采集小鼠骨髓，收集
悬浮细胞进行培养，然后在无血清条件下，用 1%
二甲基亚砜(DMSO)诱导 3天，再用含 10%胎牛血
清(FBS)的高糖培养基诱导 7天。这些骨髓细胞诱导
后能表达胰岛相关基因的mRNA，分泌胰岛素约
186ng/mL，免疫组化显示约 80%细胞呈胰岛素阳
性，且 C肽也呈阳性，将细胞团移植到糖尿病小鼠
的肾被膜下，可使血糖恢复正常。该实验仅用了 10
天进行诱导，且是在体外进行，无细胞融合的因
素。Oh等[19]认为骨髓细胞之所以能分化为胰岛素
分泌细胞，可能是由于骨髓中存在胰腺前体细胞，
它们可以分化为具有功能的内分泌细胞。
而Tang等[20]则认为由于人的骨髓细胞可分化为
成熟的肝脏细胞[21~22]，而高度纯化的肝卵圆细胞可
分化为具有功能的产胰岛素细胞[17]，肝脏和胰腺在
胚胎发育中可能有共同的祖细胞，且可能源于骨
髓，所以骨髓细胞可能被诱导分化为具有功能的产
胰岛素细胞。他们用小鼠骨髓中的贴壁细胞进行诱
导分化。采用高糖长时间诱导，再经尼克酰胺、
exendin4促进细胞成熟。诱导后的细胞表达胰岛相
关基因的mRNA，免疫组化示 10%~20%的细胞胰
岛素阳性；同样，10%~20%的细胞 C肽阳性。但
INS-1细胞株的胰岛素含量、胰岛素分泌量均比诱
导后的细胞明显高。诱导后的细胞移植到糖尿病小
鼠肾被膜下，能纠正高血糖症，且 IPGT试验示移
植到体内以后的诱导细胞也能对葡萄糖刺激反应敏
感，但其恢复到正常血糖水平的时间较正常对照组
长 60~90min。Tang等[20]认为该实验在诱导过程有
两个因素非常关键：(1) 在高糖条件下长时间诱导，
直至胰岛一些重要的相关基因出现，如 P d x - 1、
insulinⅠ、Ⅱ等。众所周知，葡萄糖是 β 细胞的
生长因子之一。在体内外，20mM葡萄糖能促进 β
细胞复制；对于 ES细胞来源的产胰岛素细胞来说，
5mM葡萄糖能增加胰岛素含量，但慢性高血糖症对
7 8 生命科学 第18卷
于 β细胞的作用仍有所争论，而且长时间高糖条件
对干细胞的影响也尚未明了。 (2) 为了使诱导分化
的细胞更成熟，对葡萄糖具有敏感性，应在体外使
用 β细胞促进因子，如尼克酰胺、exendin4等，或
把细胞移植到糖尿病动物的体内。
国内也有骨髓间充质干细胞可以转化为胰岛素
分泌细胞的报道。贾延劼等[23]将大鼠的骨髓间充质
干细胞用 bFGF、HGF、尼克酰胺、LY294002等
进行诱导，诱导后的细胞具有 β 细胞的部分特征，
可以分泌胰岛素，对糖刺激有反应性。
2.2.5　脐血(umbilical cord blood, UCB)干细胞　目
前，尚未有关于脐血(UCB)来源的细胞在体外诱导
分化为胰岛样细胞的报道，但用人脐血细胞直接经
静脉注入 1型、2型糖尿病小鼠体内治疗糖尿病已
有报道[24~25]。Ende等[24]收集人脐血细胞后，经静
脉注入 2 型糖尿病小鼠体内后，能缓解糖尿病症
状，改善肾小球肥大及肾小管扩张的现象，延长存
活时间。而将人脐血细胞经静脉注入 1型糖尿病小
鼠体内后[25]，显著降低血糖，且随着移植细胞数的
增多，血糖下降幅度增大，也减少了胰腺炎的发
生，延长存活时间。
3　目前存在的问题及展望
虽然众多研究小组在干细胞诱导分化为胰岛样
细胞方面的研究已取得许多突破性的进展，动物试
验也取得显著效果，但要真正进行临床应用还存在
以下许多问题。
3.1　如何提高干细胞的诱导效率
根据目前所得的众多实验结果，经诱导分化所
得到的胰岛样细胞，其胰岛素分泌量远小于正常胰
岛细胞的胰岛素分泌量。为了提高干细胞的诱导效
率应注意以下几个方面：
3.1.1　在增殖和分化之间取得平衡　既要有足够数
量的细胞，又要使细胞有有效的功能。现在增殖好
的细胞不能有效地分泌胰岛素，有效地分泌胰岛素
的细胞未能良好地增殖。
3.1.2　探索更合适的微环境　据研究表明，环境对
胰腺形态发生起重要作用。上皮细胞和细胞外基质
之间的相互作用可能在胰腺的发育中起重要作用。
在没有细胞外基质存在的情况下，分离的胰腺上皮
不能分化为外分泌或内分泌组织。采用必要的细胞
外基质(如层粘连蛋白、Matrigel等)可促进类似胰岛
结构的形成，也可通过细胞介导的信号促进细胞存
活和 β 细胞分化。
3.1.3　致力于胰岛生物学的研究　糖尿病的细胞移
植治疗是只需 β细胞分泌胰岛素即可，还是需要其
他几种胰岛内分泌细胞联合作用尚不清楚。胰岛并
不仅仅是几种细胞的简单集合体，它是一个有机的
结构，功能的整体。Soria 等[8]研究表明，单独的
β细胞对葡萄糖的反应性弱于含多种细胞的正常胰
岛，其原因可能在于正常胰岛中的各种细胞分泌的
激素会相互影响。因此，许多学者认为应该使干细
胞能诱导成含有所有胰岛细胞类型的细胞群体，而
且如何使诱导后的细胞比例更合理，空间排列更有
序，显得尤为重要。
3.2　ES细胞和成体干细胞(ASC)孰优孰劣
ES细胞能在实验室中大量生产，在未分化的
状态下可增殖许多代；而且具有向三个胚层分化的
能力；易于进行遗传学操作。但是，也正由于 ES
细胞有自发向三个胚层分化的能力，所以当 ES细
胞移植入体内后，则有可能形成肿瘤，也可能进行
不正确或不适当的分化。而体外诱导则会混入许多
其他类型的细胞，还需要建立一个安全、有效的筛
选系统。比如，利用正常胰岛 β 细胞富含锌的特
性，使用特异锌荧光探针Newport Green，可更容
易、更快、更特异地与锌结合，并对胰岛素分泌
细胞无毒性，不仅可用于鉴定，也可用于胰岛素分
泌细胞的收集、纯化 [ 2 6 ]。
而多数ASC在体外培养时未能长时间保持未分
化状态，其分化潜能也相对局限，不如 ES 细胞，
而且，现在还有部分研究者认为成体胰腺的 β细胞
的再生并不是由干细胞分化而来的。Dor等[27]利用
基因技术将标志性基因转入成年小鼠的 β 细胞内，
并对其进行追踪，他们认为新生 β细胞大部分都是
由已有的 β细胞自我复制而来，并不是干细胞或胰
腺导管细胞分化的结果。但是，从理论上来说，人
体所有细胞都具有同样的基因组，细胞不同仅仅是
由于基因表达不同而已；如果条件改变的话，基因
表达也会发生改变，当改变达到一定程度，就有可
能产生新的细胞生物学特性，转化为其他细胞类
型。生物的进化以及人体发育也正说明了这一点，
而且现在也有不少研究结果说明了ASC的可塑性。
在糖尿病细胞治疗中，这两种来源的干细胞孰
优孰劣尚在争论当中，但我们认为ASC更优于 ES
细胞。首先，ASC的应用避开了伦理问题；其次，
目前尚未有证据显示单一ASC移植入体内后会产生
肿瘤；再次，自体移植可以避免同种异体移植之间
的免疫排斥。比如骨髓的干细胞，它们在糖尿病的
干细胞治疗中具有以下优势：(1)具有多向分化潜
能；(2)易于基因修饰，作为细胞载体；(3)体外易
增殖；(4)采集方法简单，只需采用骨髓穿刺即可。
7 9第1期 陆 琰，等：干细胞向胰岛样细胞诱导分化的研究进展
但是我们尚需要解决以下的问题：(1)进一步研
究ASC的鉴定分离方法，纯化为单一的ASC; (2)采
用更合理的体外培养扩增方法，使其长时间体外培
养仍能保持未分化状态，实现体外大量扩增；(3 )
摸清体外诱导分化条件。
3.3　免疫排斥
1 型糖尿病患者的自身免疫系统会攻击 β 细
胞，可能连自体干细胞分化得到的胰岛细胞也不例
外。如何预防免疫排斥是必须要解决的问题。近年
来，有人提出发展“生物相容性免疫保护微囊技
术”，将胰岛细胞用一种选择透过性材料包裹，允
许胰岛素等小分子自由通过，而免疫系统的细胞则
不可以与囊内的胰岛细胞接触，避免了免疫损害。
3.4　选择合适的移植方式、时间、部位、数量是
确保移植成功的关键之一，找到最佳的搭配组合可
提高治疗效果。
综上所述，随着细胞工程技术及基因工程的蓬
勃发展，对干细胞的研究逐步深入，人类最终会攻
克糖尿病。
[参　考　文　献]
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