全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 5期
2008年 10月
Vol. 20, No. 5
Oct., 2008
二恶英对雌激素受体的干扰作用
李淑晶，刘文栋，伍会健*
（大连理工大学环境与生命学院，大连 1 1 6 0 2 4）
摘　要：核受体相关的肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌的发生、发展主要依赖于性激素的分泌。环境内
分泌干扰物如二恶英，可作为雌激素受体的诱导配体，直接或间接地与转录因子相互作用，从而干扰
基因的转录。此外，二恶英还能使雌激素受体发生泛素化修饰，促进它的降解，并使雌激素依赖性
的基因转录受到抑制，成为内分泌干扰因子。本文综述了二恶英的类雌激素效应、致癌性以及激素信
号干扰的最新研究进展。
关键词：二恶英；芳香烃受体(A h R )；雌激素受体(ER )；肿瘤
中图分类号：O625.6；R730.231.1　　文献标识码：A
Interference of estrogen receptor by dioxin
LI Shu-jing, LIU Wen-dong, WU Hui-jian*
(School of Environmental and Biological Science and Technology, Dalian University of Technology, Dalian 116024, China)
Abstract: The initiation and development of nuclear receptor related tumor, like breast and prostate cancers, are
mainly depended on the secretion of gonadal hormone. Environmental endocrine interferents, such as dioxin,
acting as induction ligands of estrogen receptor, can interact with transcriptional factor directly or indirectly,
and so interfere gene transcription. Otherwise dioxin can mediate ubiquitination of estrogen receptor, promote
degradation of estrogen receptor and inhibit the estrogen-receptor-dependent gene expression, and so become
an endocrine interference factor. This article reviews the latest research progress of the estrogen-receptor-like
effect, carcinogenicity and estrogen signal interference of dioxin.
Key words: dioxin; aryl hydrocarbon receptor; estrogen receptor; tumor
文章编号 ：1004-0374(2008)05-0764-04
环境内分泌干扰物(endocrine disrupters/endocrine
disrupting chemicals, EDCs)如二恶英(dioxin)，作为
脂溶性的小分子化合物，能在生物体内高度富集，
对诸如神经系统、免疫功能、激素代谢和生殖遗传
等各个方面具有较强的毒性，因此，引起世界范围
的强烈关注。过去的研究认为二恶英及其他一些环
境内分泌干扰物的毒性，主要是通过影响一些细胞
色素P450基因表达的调控而起作用的，但最新的研
究表明，二恶英还能诱导雌激素受体的降解，从而
干扰人体及动物的内分泌系统。本文将就二恶英的
类雌激素效应、致癌性以及激素信号干扰的最新研
究进展做一介绍。
收稿日期：2008-05-04；修回日期：2008-06-17
基金项目：国家自然科学基金项目 ( 3 0 6 7 0 4 0 9 ;
30771221) ；“863”计划(2006AA02Z120)
*通讯作者：E-mail: wuhj@dlut.edu.cn
1　二恶英对基因转录的影响
二恶英等环境内分泌干扰物为多环芳烃化合物,
是脂溶性的小分子，能通过细胞膜与芳香烃受体
(aryl hydrocarbon receptor, AhR)结合而进入细胞核。
AhR属于 bHLH-PAS型核受体转录因子，通常与核
转位蛋白(AhR nuclear translocator, ARNT)形成异二
聚体 [ 1 ]，结合 D N A 上特定的外源性反应元件
·评述与综述 ·
765第5期 李淑晶，等：二恶英对雌激素受体的干扰作用
(xenobiotic response element, XRE)，从而激活靶基
因的转录(图 1)，这些靶基因包括细胞色素P4501B1
(CYP1B1)、谷光苷肽 -S-转移酶(GST)、甲基醌氧
化还原酶、醛脱羟酶等[2]。我们通过对 CYP1B1基
因的分析，发现在 -824 bp处为转录因子 Sp1的结
合位点，而在 -853 bp与 -834 bp之间，存在两个
外源性反应元件XRE，表明二恶英可能是通过AhR/
ARNT与 Sp1的相互作用，从而在靶基因转录的过
程中发挥重要的调控作用。
最近，E vans 等 [3 ]研究表明，转录抑制因子
AhRR(AhR repressor)对AhR介导的基因转录活性起
抑制作用。AhRR不仅能与ARNT形成AhRR/ARNT
复合物，阻止 AhR/ARNT异二聚体的形成，而且
AhRR/ARNT还能与外源性反应元件XRE结合，竞
争性地阻遏了AhR/ARNT与XRE的结合，从而抑制
了AhR对靶基因的转录活性。另外，AhRR本身也
是 A h R 的靶基因，在二恶英 T C D D ( 2 , 3 , 7 , 8 -
tetracholorodibenzo-p-dioxin)的诱导下，能激活
AhRR基因的表达，而当AhRR蛋白增多时，开始
抑制AhR的活性，从而形成一个负的反馈调控环。
此外，AhRR的mRNA在人体的乳腺、子宫、卵
巢等不同组织中均有表达，且在精巢中的表达量为
最高[4]。这些mRNA水平的差异，可能会对AhR诱
导 CYP1B1基因表达产生不同的影响。
2　雌激素对基因转录的调控
雌激素(17β-estradiol, E2)在乳腺癌的发生、发
展中起着重要的作用，它是通过雌激素受体
(estrogen receptor, ER)来介导的。Yang等[5]研究表
明，CYP1B1 等基因的表达受二恶英的诱导，而
CYP1B1参与了雌激素 E2的代谢过程，分析认为
C Y P 1 B 1 基因也可能受雌激素 E 2 的诱导表达。
Tsuchiya等[6]报道在乳腺癌MCF-7细胞中，CYP1B1
的mRNA水平随雌激素的刺激而上升。另外，我
们通过染色质免疫共沉淀(chromatin immunopre-
cipitation, ChIP)实验，发现在 CYP1B1基因的上游，
存在雌激素受体 ER的作用元件(estrogen receptor
element, ERE)序列；利用荧光素酶报告基因检测，
在转染ER质粒后，E2和TCDD都能激活ERE介导
的转录活性。Levy等[7]报道，在 ER作用的各种靶
基因上，Sp1通过与 ER的相互作用，直接或间接
地作用于 ERE，从而调控基因的转录。
雌激素的分泌量是随月经周期而改变的。而通
过对子宫内膜的组织进行免疫染色实验，发现
CYP1B1的蛋白水平也表现了随月经周期的变化而变
化，即与月经周期的增殖期相比，分泌期中雌激素
的分泌量增多，表现出 CYP1B1蛋白水平有明显的
上升趋势[6]。CYP1B1蛋白在与雌激素有关的组织中
水平较高，说明可能是通过 ER介导，激活了对它
的表达。雌激素 E2能诱导 CYP1B1的表达，也能
被 CYP1B1氧化生成 4-羟雌二醇而失去活性[8]，因
此雌激素在维持细胞内氧化酶 CYP1B1的恒定性上
起着重要的作用。
3　二恶英的致癌作用
与正常组织相比，CYP1B1在肿瘤组织中高表
达，表明它与肿瘤的发生、发展密切相关。二恶
英自身并不直接致癌，它是通过 CYP1B1等的氧化
酶活性，产生对DNA具有损伤作用的环氧化物而致
癌的[9]。另一方面，二恶英有类雌激素的效应，能
诱导 CYP1B1基因的表达[5]，促进肿瘤的发生。因
此，环境内分泌干扰物等小分子化合物，包括雌激
素在内，都是通过细胞色素 CYP1B1介导，使正常
细胞癌变的。同时，近来发现，二恶英可诱导线
粒体标志性应激分子的表达并使线粒体功能失调，
进而促进肿瘤的入侵。但二恶英诱导的线粒体应激
分子的表达不依赖于AhR，这可能是二恶英诱导肿
瘤发生、发展机制的一种新发现[10]。
Ohtake等[11]报道AhR的配体具有雌激素效应，
图 1 调控CYP1B1基因转录的示意图
二恶英与芳香烃受体(AhR)结合后进入细胞核，再与核转位
蛋白(ARNT)形成AhR/ARNT异二聚体，结合在外源性反应
元件(XRE)上，从而激活靶基因CYP1B1的转录。AhRR与
ARNT结合，阻止AhR/ARNT异二聚体的形成，从而抑制
了AhR的功能。雌激素(E2)与雌激素受体(ER)结合，作用
于 ERE上，激活下游CYP1B1基因的转录。Sp1蛋白可能在
介导AhR和 ER的功能上发挥桥梁的作用。E2可被氧化酶
CYP1B1代谢生成致癌的环氧化物。
766 生命科学 第20卷
配体激活的AhR能直接与 ER结合，从而共同激活
雌激素的靶基因。针对AhR配体的类雌激素效应、
抗雌激素效应，以及AhR通路与 ER通路的相互交
叉作用的研究还不十分清楚，期待今后的研究能作
出更明确的解析。
4　二恶英诱导雌激素受体(ER)降解
二恶英类物质干扰雌激素受体主要有两种方
式：一种是如上面所述的(图 2) ；另一种方式是：
ER-AhR-ARNT复合物中的ER能被二恶英类物质诱
导，发生泛素化修饰，形成泛素链，从而被 26 S
的蛋白酶体识别而降解[13]，导致在需要雌激素的组
织中，雌激素依赖性的基因转录不能正常进行而发
生失衡[14,15]。蛋白质的泛素化修饰是在一系列酶的
催化下完成的，这个过程需经泛素活化酶 E1、泛
素结合酶 E2以及泛素连接酶 E3的作用，最终与靶
蛋白底物偶联。泛素结合靶蛋白后作为标签，被
26S的蛋白酶体所识别，从而被降解[16]。
泛素连接酶 E3具有底物特异性，能特异地将
泛素结合到靶蛋白上，通常由 CUL4A、CUL4B、
RBX1、DDB1和DCAFs组成，形成经典的CUL4BDCAF
复合物[17- 19]。最新的研究结果表明，当二恶英与
AhR结合，专一性吸引 CUL4B的氨基末端，这促
进了非经典的CUL4BAhR 复合物的形成，有别于传统
的 CUL4BDCAF 复合物。因此，二恶英类物质促进了
泛素连接酶 E3 复合物(CUL4B Ah R)的形成，包括
CUL4B蛋白(the scaffolding protein)和RBX1/ROC1蛋
白(the ring-finger protein)。RBX1/ROC1蛋白能招募
泛素结合酶 E2，包括 TBL3蛋白(the β-transducin-
like protein)、DDB1蛋白(the adaptor protein) [20]，
以及 ARNT和 AhR。在这个复合物中，AhR起到
连接这些酶与ER的作用，促进了ER的泛素化和降
解(图 2 )。
二恶英类物质引起了CUL4BAhR复合物的形成，
导致雌激素受体 ER的泛素化修饰，并促进二恶英
类依赖性的 ER降解，这种情况使雌激素依赖性的
基因转录受到抑制。这表明CUL4B为中介的ER降
解使二恶英类物质成为内分泌干扰因子[21]，为我们
揭示了二恶英类物质干扰内分泌信号的途径和机
制 。
5　结语
二恶英是一种对人体毒性较强的环境内分泌干
扰物，具有致畸、致癌和致残的特性。近年来，
随着我国经济的快速发展，以及城市垃圾的不完全
燃烧和汽车尾气的大量排放，二恶英 已经日益影响
我国人民的身体健康。尽管对二恶英毒性作用已经
进行了多年的研究，但对其分子机理仍不十分清
楚，比如二恶英的类雌激素效应和抗雌激素效应是
如何决定的；多种环境内分泌干扰物的复合效应如
图 2　二恶英诱导雌激素受体(ER)降解的示意图
在雌激素缺失的情况下，ER形成 ER-AhR-ARNT复合物，再招募辅激活因子 p300，激活 ER下游的靶基因。此外，ER-
AhR-ARNT复合物能招募泛素连接酶 E3复合物(CUL4BAhR)，包括：CUL4B蛋白(the scaffolding protein)和RBX1/ROC1蛋
白(the ring-finger protein)。RBX1/ROC1蛋白能招募泛素结合酶 E2，包括 TBL3蛋白(the β-transducin-like protein)、DDB1
蛋白(the adaptor protein)，以及ARNT和AhR。ER发生泛素化修饰，并被蛋白酶体识别而降解。
767第5期 李淑晶，等：二恶英对雌激素受体的干扰作用
何；二恶英为何形成 CUL4BAhR 复合物，而不是传
统的 CUL4BDCAF 复合物等等。因此，开展对二恶英
等环境内分泌干扰物的调查与研究，不仅可减轻对
人体造成的损伤，还为探讨肿瘤等疾病的发病机制
和治疗方法提供新的思路，具有极为重要的意义。
[参　考　文　献]
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