全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第5期
2009年10月
Vol. 21, No. 5
Oct., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)05-0701-05
收稿日期：2009-08-31
基金项目：中科院上海生命科学院首席科学家基金
(SIBS2008005)
#共同第一作者
*通讯作者 ：Tel: 021-63848329; E-mail: shiyufang2@gmail.
com
　
骨髓间充质干细胞的免疫学研究进展
黄　鑫#，韩晓燕#，洪雅贞#，苏娟娟，田新莉，
陈　箐，李文钊，寿培舜，黄　寅，曹　楷，时玉舫*
(中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所，上海 200025)
摘　要：间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是骨髓中除造血干细胞以外的另一种成体干细
胞，广泛分布于动物体内骨髓、肝脏、脂肪等多种组织中。M S C s 具有强大的自我更新能力和多向分
化潜能，是移植领域应用前景广阔的再生来源细胞；同时，MS Cs 是一种重要的免疫调节细胞，MSC s
在炎症细胞因子刺激后对免疫系统表现出很强的抑制作用，所以 MSCs 有望应用于减少免疫排斥，延长
移植物存活时间，治疗相关免疫失调症，如自身免疫疾病等方面。本文主要对间充质干细胞与免疫系
统相互作用的研究做相关介绍。
关键词：干细胞；间充质干细胞；免疫调节；自身免疫病
中图分类号：Q 8 1 3　　文献标识码：A
Immunomodulatory properties of mesenchymal stem cells
HUANG Xin#, HAN Xiao-yan#, HONG Ya-zhen#, SU Juan-juan, TIAN Xin-li, CHEN Qing,
LI Wen-zhao, SHOU Pei-shun, HUANG Yin, CAO Kai, SHI Yu-fang*
(Institute of Health Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences & Shanghai Jiao
Tong University School of Medicine , Shanghai 200025, China)
Abstract: Mesenchymal stem cells are a kind of adult stem cells existing in many tissues including bone marrow,
liver, and fat and play a critical role in the maintenance of the cellular homeostasis in various tissues. Due to their
strong self-renewal capacity and high potential of multilineage differentiation, MSCs are expected to contribute
significantly to the development of new strategies for the treatment of some otherwise incurable disease. In
addition, MSCs also possess strong immunomodulatory ability. They can actively suppress immune reactions
after being stimulated by inflammatory cytokines, and therefore, they are being investigated for decreasing
immunological rejections, prolonging the survival of allogeneic graft, and control autoimmune disorders. This
review will focus on the current understanding of the mechanism of the interactions between MSCs and the
immune system.
Key words: stem cell; mesenchymal stem cells; immunomodulation; autoimmune disease
间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)
是一种多能干细胞，存在于各组织中并可分化为多
种组织细胞，特别是中胚层和神经外胚层来源的组
织细胞，如神经、软骨和脂肪细胞等[1]。MSC s 的
这种多分化潜能及容易获得、容易体外培养增殖、
抗原性小等特性，使其成为移植领域应用前景广阔
的再生来源细胞，临床应用前景十分广阔。
研究发现，M S C s 是一种重要的免疫调节细
胞。众多体内体外实验表明，MSC s 在刺激后(如
体内创伤或体外某些细胞因子刺激)对免疫系统表现
702 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
出很强的抑制作用[2]。所以MSCs 正被积极尝试应
用于减少免疫排斥，延长移植物存活时间，治疗相
关免疫失调症，如自身免疫疾病等方面。
1　MSCs 对免疫系统调控作用的研究
到目前为止，间充质干细胞对免疫系统抑制作
用[3]的机制已较为明确，主要的研究结果(图1)有：
1.1　MSCs抑制T淋巴细胞的增殖　
研究表明，细胞间接触及可溶性因子在MSCs
的免疫抑制作用中是关键因素。Krampera等[4]研究表
明MSCs与 T细胞之间必须接触才能产生抑制作用；
而Di Nicola等[5]认为MSCs与T细胞之间的接触并非
必需，但可以增加其抑制作用。至于 MSCs 产生
的免疫抑制因子，目前研究较多的包括TGFβ、IL-10、
前列腺素E2(PGE2)、肝细胞生长因子(HGF)、吲哚
胺2,3-二氧化酶(IDO)、血红素加氧酶1(HO-1)、一
氧化氮合成酶(iNOS)及其产物NO[1]。同时无论是细
胞之间的接触还是可溶性因子，它们仅仅是 MSCs
免疫抑制效应的启动步骤，启动步骤之后的信号通
路网络更是亟需深入探索。
最近我们实验室的研究表明，未经处理的小鼠
MSCs 的确不具备抑制免疫反应的能力，但一旦受
到相关促炎症因子的刺激，它们即具有很强的免疫
抑制作用。使用激活的T细胞培养上清液，或IFNγ
与 TNFα、IL-1α、IL-1β 中任一种联合刺激后，
MSCs会分泌大量T细胞特异性趋化因子，如CXCL9、
CXCL10 及 CXCL11，并且大幅上调iNOS 的表达，
增加NO 的生成。T 细胞特异性趋化因子招募T 细
胞，使其聚集于 NO 浓度较高的 MSCs 周围，高浓
度的NO 抑制T细胞的增殖[6]。这一MSCs 诱导性免
疫抑制作用机制的提出，为解释过去实验和临床中
遇到的困惑开拓了一种新的思路和方法[7]。
1.2　MSCs对 B细胞的作用是潜在的机制　
从骨髓中分离的 MSCs 与从外周血中分离的 B
细胞共培养试验中发现，MSCs 对 B 细胞增殖的抑
制作用不是通过诱发其凋亡途径，而是通过将B细
胞阻滞在细胞周期的G0/G1 期达到抑制作用。研究
还发现，MSCs 抑制 IgM、IgG、IgA 等抗体的产
生来抑制B 细胞的体液免疫作用。而 MSCs 对 B 细
胞趋化因子受体CXCR4、CXCR5 和 CCR7 表达的下
调，也影响了其趋化源性[2]。这一研究预示 MSCs
有望在B 细胞发挥主要作用的一些免疫系统紊乱疾
病中起到一定的治疗作用。
1.3　MSCs 影响NK 细胞的增殖、细胞毒作用和细
胞因子的分泌
N K 细胞有很强的溶细胞作用，但有研究表
明，间充质干细胞不能被新鲜分离的 NK 细胞裂解
图1　间充质干细胞对免疫系统的调节作用[3]
703第5期 黄　鑫， 等：骨髓间充质干细胞的免疫学研究进展
杀伤，但容易被IL-15 激活的NK 细胞杀伤。MSCs
强烈抑制IL-2 激活的NK 细胞的增殖，进一步研究
发现MSCs 不仅抑制新鲜分离的NK 细胞的增殖，而
且影响其细胞因子的分泌以及细胞毒作用。此抑制
效应和活化性NK 受体NKp30、NKp44 和 NKG2D 表
达急剧下调有关[8]。越来越多的研究证明，NK 细
胞在移植物抗宿主反应(graft versus host disease,
G V H D )及其他移植排斥反应中起重要作用，因此
MSCs 将为组织器官移植提供新的治疗方法。
1.4　MSCs影响抗原递呈细胞的成熟、活化和抗原
递呈　
树突状细胞(DCs)是专职抗原递呈细胞，同时
也是最强的刺激 T 淋巴细胞增生的细胞。一方面
DCs 可为T 细胞递呈抗原及第二共刺激信号，进一
步活化淋巴细胞参与机体免疫反应；另一方面，
DCs可分泌细胞因子诱导产生调节性T细胞(Treg)从
而介导免疫耐受，同时它通过直接分泌可溶性细胞
因子或间接地经由T 辅助细胞，能在激活B 细胞中
起一定作用。因此，树突状细胞对细胞介导的免疫
以及体液免疫都尤为重要。但是，Jiang等[9]研究表
明，间充质干细胞和树突状细胞共培养后能够抑制
树突状细胞的分化、成熟以及活化。
Zhang等[10]用体外培养的方法观察MSCs及其上
清对单核细胞分化或 DCs 的影响，结果发现 MSCs
抑制 DCs 分化过程中 CD1a、CD40、CD80、CD86
的表达；抑制DCs 成熟过程中CD40、CD86、CD83
表达的上调。Aggarwal和Pittenger[11]观察MSCs对
髓系来源DCs 的影响，发现MSCs 下调成熟DC1 分
泌TNF-α的能力，上调成熟DC2分泌IL-10的能力。
而 TNF-α与 DCs 的成熟、迁移以及表达抗原捕捉
和递呈中所需的表面受体的能力密切相关，表明
MSCs 可通过抑制DCs 分泌TNF-α而抑制DCs 的成
熟、迁移并导致其诱导异基因T 细胞增生作用下降。
1.5　MSCs促进Treg的产生　
调节性T 细胞是一个特殊的T 细胞亚群，它能
抑制免疫系统的激活，帮助维持稳态和对自身抗原
的耐受。研究发现 MSCs 抑制T 细胞增殖的同时还
会降低IFN-γ的产生，增加IL-4的产生[11]。这表明
MSCs 可以调节 T 细胞亚群的平衡，使其由促炎症
状态(IFN-γ-producing)转变为抗炎症状态(IL-4-
producing)。同时，MSCs可以诱导pDC分泌IL-10，
通过IL-10 促进Treg 的产生。此外，与抗原特异
性 T 细胞共培养，MSCs 可以通过释放 HLA-G5 诱
导Treg 的增殖[12]。
2　免疫系统对间充质干细胞的调控作用的研究
目前关于MSCs 免疫调节作用的研究较多，而
临床应用，如移植后MSCs 所处微环境对其的作用
研究相对较少。由于 M S C s 所处的微环境相当复
杂，相关机制研究较少，接下来就从可溶性因子及
细胞之间的相互接触等方面来介绍一下已有的相关
成果。
2.1　可溶性因子　
目前研究较多的有趋化因子、肿瘤坏死因
子 -α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、转化生长因
子-α(TGF-α)、促红细胞生成素(EPO)等等。
损伤或炎症处的免疫细胞通过分泌趋化因子、
细胞因子或生长因子等，可以促使MSCs 向损伤处
迁移定位。Mishima 和 Lotz[13]的实验表明MSCs 能
显著地与高浓度(50 ng/mL)的TGF-β、VEGF、IGF-1、
IL-8、PDGF-AA、BMP-2、BMP-4 和 BMP-7 起反
应，其中，高浓度的 PDGF-AA 对 MSCs 具有最明
显的趋化效应。
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是损伤部位释放的主
要细胞因子之一，同时也是NF-κB通路的关键调控
者。Bocker 等[14]研究发现 TNF-α 强烈的增强了
hMSCs 穿过细胞外基质的迁移。此外，TNF-α 可
以导致增殖相关基因 cyclin D1 的表达上调，阻断
NF-κB 通路，还可以使 MSC s 的基底增殖速率下
降。这些结果表明，TNF-α可以通过 NF-κB 通路
调控 MSCs 在组织损伤修复过程中的浸润和增殖。
同时Lacey等[15]发现促炎症因子IL-1β和TNF-α可
以抑制MSCs 的成骨分化。这两种细胞因子不仅抑
制骨矿物质化，还抑制分化相关的碱性磷脂酶
(ALP)的活性和ALP、α1(I) procollagen、Runx2、
osterix 等基因的表达。在此过程中，只有TNF-α
会抑制osteonectin 和osteopontin的mRNA的表达；
IL-1β抑制细胞增殖。这些研究结果为我们在临床
实验研究MSCs 在骨及其他组织损伤修复过程中对
炎症的考虑提供参考基础。
转化生长因子-α(TGF-α)是创伤愈合和损伤反
应的重要调控因子。人的 MSCs 能释放 VEGF，通
过旁分泌途径促进创伤愈合。Wang 等[16]研究发现
TGF-α通过MEK和PI3-K途径使MSCs产生的VEGF
增加，并且 TNF-α 可以使这一效果更加明显。
而Bi等[17]的研究发现，MSCs能表达促红细胞
生成素的受体 EpoR，在体外培养时，EPO 能刺激
MSCs 增殖，并使其不会由于血清缺乏等导致细胞
死亡。给小鼠服入EPO 后，骨髓及脾脏内的 CD45-
704 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
Flk1-CD105+MSCs 得到增殖并扩张，并且，EPO 会
诱导这些细胞及CD45-Flk1+ 内皮细胞的前体细胞进
入外周循环。
2.2　细胞间的相互接触
2.2.1　自然杀伤细胞(nature killer cells，NK细胞)
与 MSCs　前面已经介绍MSCs可以快速地抑制IL-2
诱导的resting NK细胞增殖和激活。同时IL-2激活
的 NK 细胞也会通过 NKp30、NKG2D 和 DNAM-1 有
效地杀伤自体或异体 MSCs。相应地，MSCs 也表
达ULBPs、PVR 和 Nectin-2 等被激活的NK 细胞识
别的配体[8]。
2.2.2　抗原递呈细胞(antigen presenting cell，APC)
与 MSCs　Beyth 等[18]研究发现，在MSCs 与纯化的
T 细胞培养中，增加 AP C 的量，能抑制 T 细胞应
答和增殖，这种抑制是细胞接触和浓度依赖的，同
时分泌大量IL-2、IL-10 和不成熟的APC。当加入
促使APC 成熟的因子时，MSCs 对 T 细胞抑制作用
被部分削减。这说明MSCs 参与免疫调节是间接地
通过依赖APC 的诱导调节，而APC数量的增长又受
控于组织的微环境。
综上所述，免疫细胞与MSCs 相互之间通过分
泌可溶性因子或细胞之间的直接接触，使其微环境
改变，进而影响它的定位、增殖、转化及分化，
发挥不同的生物学功能。这个领域的研究刚刚开
始，许多重要问题还有待进一步探索。相信今后这
方面的研究将为干细胞生物学及干细胞临床利用提
供重要信息。
3　临床应用前景及展望
近年来发现MSCs 具有的免疫抑制作用使其无
论作为干细胞进行组织修复，还是单独作为免疫抑
制剂治疗GVHD 等免疫相关疾病都具有良好的应用
前景。目前，国内关于 M S C s 的研究较少，处于
对现象的研究阶段，临床实验很多，但是机制不明
确。
3.1　间充质干细胞在移植和GVHD 治疗中的应用
由于间充质干细胞具有很强的免疫抑制功能，
它在临床上可以作为很好的免疫抑制剂用于移植和
GVHD的治疗，延长移植物的存活时间。Lazarus等[19]
在用 HLA同型的双胞胎来源的造血干细胞治疗一例
骨髓瘤患者中，使用了间充质干细胞，发现它能明
显促进移植并且减少GVHD 的发生。Xu[20]等选用了
同种异基因的鼠皮肤移植模型。将间充质干细胞静
脉注射入受体BALB/c小鼠，第二天用供体C57BL/6
小鼠进行皮肤移植实验。注射了间充质干细胞后，
皮肤移植物的平均生存时间从对照组的10 d延长到
了用间充质干细胞处理组的27 d。另外，也有体外
模型证明，间充质干细胞可以改善炎症和减少角膜
缘干细胞移植中的血管形成，提高移植疗效[21]。
3.2　间充质干细胞在治疗自身免疫性疾病中的应用
Madec等[22]利用 NOD小鼠建立了自身免疫性糖
尿病的体内模型，静脉注射间充质干细胞观察其对
NOD 小鼠自身免疫性糖尿病的治疗作用，结果发现，
间充质干细胞能够通过诱导Treg的产生来阻止自身
免疫系统对胰岛 β细胞的破坏，从而缓解病情的进
展。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是常用的多
发性硬化实验动物模型。Zappia等[23]研究发现MSCs
移植在EAE炎症初期十分有效，神经系统的病理结
果显示MSCs 移植后炎性渗出减少，神经脱髓鞘也
减少。Rafei等[24]认为间充质干细胞是通过CCL2途
径抑制CD4+Th17 细胞，进而对实验性自身免疫性
脑脊髓炎起到治疗作用。
3.3　间充质干细胞与肿瘤生长机制的关系研究
目前，已有报道在肿瘤组织中分离出的肿瘤干
细胞具有类似MSCs 特性[25]。提示MSCs 可能对肿
瘤组织的生长有着重要的作用，MSCs 对肿瘤组织
的影响可能是：(1)MSCs 很可能通过转变成肿瘤细
胞的基质细胞，促进肿瘤细胞的生长[26 ]；( 2 )由
CD8+T 细胞所介导杀伤黑色素瘤细胞一样，对肿瘤
细胞进行抑制[27]。事实上，MSCs 在抑制肿瘤细胞
增殖或刺激肿瘤细胞增殖方面都曾有过报道[27,28]。
推测这种完全相反的结论很可能是由于不同实验室
所使用的肿瘤细胞不同，甚至是不同实验室培养
MSCs 的条件的不同，造成的 MSCs 与肿瘤细胞相
互作用体系微环境的差异导致的[29]。因此，研究
MSCs 如何对肿瘤组织产生的影响，就是研究干细
胞与病变组织相互作用体系的网络调控。通过观察
标记的MSCs 如何进入肿瘤组织，也可以完善对干
细胞移植后在体迁移及功能示踪方面的研究。
随着间充质干细胞及其相关技术的日益成熟，
临床研究已经在许多国家开展，这将为我们提供丰
富的临床信息，进一步加深我们对MSCs 和免疫系
统相互作用机制的理解。虽然间充质干细胞的免疫
抑制机制及相关代谢通路尚未阐明，而且 MSCs 应
用于临床的可行性和安全性还有待进一步研究，但
间充质干细胞的免疫调节机制的研究已取得一定进
展，相信这些问题的解决将会极大地促进 MSCs 在
705第5期 黄　鑫， 等：骨髓间充质干细胞的免疫学研究进展
临床上的应用。
[参　考　文　献]
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