全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 4期
2006年 8月
Vol. 18, No. 4
Aug., 2006
干细胞壁龛功能的研究进展
张贺军，李　虹*，姚开泰
（中南大学肿瘤研究所分子病理研究室，长沙 4 10 0 78）
摘　要：随着干细胞研究的不断深入，人们愈来愈重视干细胞在机体组织中的居住环境——壁龛(niche)
对干细胞的影响。干细胞的增殖分化行为受其所处微环境的影响。干细胞壁龛通过与干细胞之间的直
接和(或)间接作用影响干细胞的命运。壁龛成分——壁龛细胞、细胞外基质和来源于壁龛细胞的可溶性
因子在维持干细胞的特征、调控干细胞数量等方面发挥重要作用。
关键词：干细胞；壁龛；壁龛细胞；细胞外基质；肿瘤干细胞
中图分类号：Q 25 6　　文献标识码：A
The progress in studies on the functions of stem cell niche
ZHANG He-Jun, LI Hong*, YAO Kai-Tai
(Laboratory of Tumor Molecular Pathology, Cancer Research Institute of Central South University,
Changsha 410078, China)
Abstract: Accompanying with further extension in the investigation of stem cells, the effects of niche that serves
as their microenvironment in tissue on the functions of stem cells attract more and more attention. The prolifera-
tion and differentiation behaviors of stem cells are affected by their microenvironment in situ. The niche is
composed of three components, including the localized niche cells, the extracellular matrix and soluble factors
derived from niche cells. The components of niche could influence the stem-cell fate through direct and/or
indirect contact between stem cells and niche. It plays important roles in maintaining the characteristics of stem
cells, regulating the number of stem cells, etc.
Key words: stem cell; niche; niche cell; extracellular matrix; tumor stem cell
文章编号 ：1004-0374(2006)04-0347-04
收稿日期：2005-12-26；修回日期：2006-02-21
基金项目：中国博士后基金(2004035609)
作者简介：张贺军(1 98 1 —)，男，硕士研究生；李 虹( 1 9 6 3 —)，女，博士，副研究员，硕士生导师，* 通讯作
者；姚开泰( 1 9 3 1 —)，男，研究员，博士生导师。
随着细胞学和分子生物学的飞速发展和应用，
干细胞的研究取得了重大突破。1999年及 2000年，
干细胞相关研究两次被Science杂志评为世界十大科
学成果之一。随着干细胞研究的深入，人们愈来愈关
注干细胞所处的微环境对干细胞生物学行为的影响。
干细胞是一类未分化的细胞或原始细胞，具有
自我更新和高度增殖能力，并可以分化成机体内至
少一种成熟细胞[1]。干细胞有多种重要的特征，如
自我更新和分化潜能、对称及非对称性的分裂方
式、处于有丝分裂 G0期、具有分化为所寄居组织
细胞和跨谱系分化的能力等[2]。干细胞的生物学特
性一方面是自身预先程序化的结果；另一方面受其
所处微环境的影响[3]。
干细胞壁龛(niche)的假说是在20世纪70年代针
对造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)的特殊
微环境而提出来的[4]，随后在表皮、消化道、神经
348 生命科学 第18卷
系统和性腺等组织也发现类似的壁龛结构[5]，即存
在于器官或组织中的可以维持干细胞的自我更新及
避免分化的微环境，包括壁龛细胞、细胞外基质
(extracellular matrix, ECM)和来源于壁龛细胞的可溶
性因子[6]。现已在多种生物的不同组织中明确了相
应干细胞的壁龛细胞，如果蝇卵巢中的帽子细胞、
末端丝状细胞和内发生鞘细胞[7]，哺乳动物骨髓中
的成骨细胞[8~9]等。
干细胞特征的维持与干细胞所处的壁龛微环境
有密切关系。干细胞壁龛可通过与干细胞之间的直
接和(或)间接作用，发挥多重生物学功效。
1　锚定干细胞并调控其处于G0期
正常情况下，干细胞寄居在组织或器官特定的
壁龛中，这与干细胞和壁龛成分之间表达的黏附分
子有关。钙粘蛋白(cadherin)和整合素(integrin)介
导的细胞黏附是普遍存在的壁龛锚定干细胞的机
制 [8 ,10~ 12]。在果蝇卵巢中，生殖干细胞(germline
stem cells, GSCs)与帽子细胞[10]、体干细胞与内生发
鞘细胞[11]之间都存在DE-cadherin，该基因突变可以
引起干细胞的丢失；在骨髓造血微环境中，HSCs
能定居于以成骨细胞为主的壁龛中就与N-cadherin
有关[ 8]。干细胞表面的整合素可以介导干细胞与
ECM之间的黏附，从而使干细胞定居于壁龛中。表
皮干细胞一个显著的特点是与基底膜的黏附，这种
黏附也是通过整合素实现的。β1-integrin可以作为
特异性较高的表皮干细胞表面标志物[13]。
干细胞壁龛可以锚定干细胞的另一个证据是它
可以招募新的干细胞，即干细胞的“归巢”。对
经照射宿主的骨髓移植HSCs后观察，发现移植的
HSCs在细胞因子的趋化作用下最终进入宿主骨髓的
HSCs壁龛中[14]。
同时，干细胞壁龛还为干细胞提供了一个控制
增殖、抑制分化的微环境[5]。用 5-溴 -2-脱氧尿苷
或氚胸腺嘧啶核苷标记细胞的DNA，发现标记滞留
细胞(label-retaining cells, LRCs)存在于干细胞壁龛
中，处于 G0期，且具有干细胞的特征[15~16]。Arai
等[12]发现表达酪氨酸激酶受体Tie2的HSCs处于细胞
周期的 G0期，且具有抗凋亡的活性，并通过 Tie2
与成骨细胞上相应配体Ang-1 (angiopoietin-1)结合而
与成骨细胞接触。Tie2/Ang-1信号通路可能通过下
游分子 β1-integrin和N-cadherin促进HSCs与壁龛成
分的黏附，维持HSCs的存活并保持其处于G0期。
2　维持干细胞的自我更新和分化间的平衡
干细胞功能是双重的，既要维持干细胞的自我
更新，同时也存在细胞的分化。一般干细胞可以通
过非对称性分裂为一个可以自我更新的子干细胞和
一个起始分化的细胞，或者通过对称性增殖分裂
(分裂为两个子干细胞)与分化分裂(分裂为两个起始
分化细胞)交替进行来维持自我更新与分化之间的平
衡[2]。对于干细胞分裂的机制有三种解释[5]: (1)细胞
极性的产生；( 2 )与有丝分裂纺锤体的方向有关；
(3)与分化和(或)干细胞决定子的分配有关。干细胞
壁龛结构是不对称的[17]，这种不对称性可能与干细
胞分裂的机制共同决定干细胞的分裂方式。
干细胞分裂面的变化以及由此导致的子细胞与
壁龛接触的变化也可以影响子代细胞的命运。果蝇
卵巢 GSCs在正常情况下是沿生发区前后轴分裂，
其中一个子细胞仍与帽子细胞接触保持干细胞特
性，另外一个子细胞远离帽子细胞而分化。若一个
GSCs丧失后，它周围的一个干细胞就会改变分裂
角度(90度)，其中正在分化的子细胞也进入壁龛
中，两个子细胞都获得干细胞的特性[18]。
此外，干细胞也可以通过非对称分裂产生两个
具有干细胞性的子代细胞，但是由于两个子细胞所
处的微环境不同使得两个细胞的命运不同，一个干
细胞保持干细胞特征；另一个开始分化[19]。
3　调控干细胞命运
干细胞壁龛为干细胞提供一个保护性微环境，
不受外部诱导分化因素的影响而维持干细胞未分化
状态。壁龛成分——壁龛细胞、细胞外基质和来源
于壁龛细胞的可溶性因子可以通过与干细胞发生直
接或间接的作用，从而调控干细胞，壁龛信号的变
化可引起干细胞命运的改变。
3.1　分泌因子和膜蛋白介导的细胞间相互作用
3.1.1　分泌因子的干细胞调控作用　生长因子和细
胞因子与干细胞的增殖分化密切相关。有多种分
子，如白细胞介素(interleukin, IL)[20]、Wnt蛋白[21]、
表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)及其家
族成员、类胰岛素生长因子和前列腺素[22]等，能够
对干细胞增殖起到促进或抑制作用。此外，转化生
长因子 β(transforming growth factor β, TGFβ)家族也
是调控干细胞行为的一类重要的因子。
白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF)
是目前研究最多、应用最广的一种干细胞分化抑制
因子，属于 IL-6家族。LIF通过与受体结合激活
349第4期 张贺军，等：干细胞壁龛功能的研究进展
JAK-STAT信号通路参与维持干细胞的未分化状态和
自我更新。Matsuda等[20]研究证实转录因子 STAT3
对维持干细胞未分化状态起重要作用。
Wnt蛋白属于分泌性生长因子，与靶细胞上的
跨膜受体卷曲(frizzled)蛋白发生特异性结合，通过
β-连环蛋白入核与TCF/LEF家族成员等典型转录因
子形成复合物，激活相关基因的转录系统，从而调
控干细胞的自我更新[21]。β-连环蛋白不仅介导了细
胞与细胞之间的黏附，还作为Wnt信号通路中的关
键成员起着调节开关的作用。Gat等[23]研究表明，
当转基因小鼠表皮基底层过表达氨基端截短的β-连
环蛋白(不能被降解)时基底细胞呈现多能干细胞的特
征并可分化为毛囊和表皮，而当干细胞中β-连环蛋
白表达减少时，多能干细胞失去多向分化潜能，无
法分化形成毛囊中的角朊细胞，而只能向毛囊之间
分布的表皮方向分化[24]。Reya和 Clevers[25]已经发现
Wnt信号通路在肠、表皮、造血组织、神经系统
等组织或器官中参与调控干细胞的自我更新。
骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins,
BMPs)是 TGFβ超家族成员中最大的一族，通过作
用于跨膜丝/苏氨酸激酶受体形成Ⅰ和Ⅱ型受体的异
源聚合体，进一步将信号传递到 Smad途径，调节
特异靶基因的转录，进而控制着中胚层形成、神经
系统发生和骨骼发育等基本的发育过程。在BMP的
ⅠA型受体突变的小鼠骨髓中，发现成骨细胞数量
增加并且与HSCs的增加呈正相关，说明BMP信号
途径通过调控成骨细胞(壁龛成分)的数量而影响
HSCs的增殖[8]; 在肠道，BMP信号通过抑制Wnt
信号通路来维持干细胞的激活与自我更新之间的平
衡[26]; 神经系统中，BMP通路则通过抑制神经元的
产生而使神经干细胞分化为星形胶质细胞，而BMP
通路的拮抗物Noggin则可以逆转此过程[27]。
从果蝇到哺乳动物，Wnt和BMP信号通路是调
控干细胞自我更新共有的通路[17]。
体外研究显示，EGF和碱性成纤维细胞生长因
子的联合应用可以维持神经干细胞的对称性自我更
新分裂[28]，而血小板源性生长因子和睫状神经营养
因子能影响 O-2A祖细胞(oligodendrocyte-type-2
astrocyte)的分化[29]。骨髓中骨内膜上的成骨细胞可
以产生骨桥蛋白，与成骨细胞共同调控HSCs[30]; 骨
髓基质细胞产生的干细胞因子与受体干细胞瘤蛋白
C-Kit的结合，在基质细胞介导的造血细胞分化中发
挥重要作用[14]。在肠道，隐窝表达的 TGFβ被认为
是上皮增殖的负性调节因子，其调节作用包括减少
细胞增殖，在干细胞区域改变细胞周期特征和避免
干细胞因辐射诱发的死亡；而角质形成细胞生长因
子(一种成纤维细胞生长因子家族成员)的作用则正好
相反 [ 2 2 ]。
3.1.2　膜蛋白介导的干细胞调控作用　有些信号是
通过细胞 -细胞的直接接触起作用的。Notch蛋白在
新生儿表皮所有细胞中均有表达，而Delta配体的表
达仅限于基底膜，且在已知高表达 β1-integrin的细
胞簇中表达最丰富，提示干细胞表达高水平的Delta
配体。当干细胞Notch受体与周边细胞(壁龛)的Delta
配体结合后，水解下的胞内结构域入核与 bHLH
(basic helix-loop-helix)蛋白结合，进而调控干细胞的
分化相关基因的表达；但当某一细胞的Delta配体
处于高表达状态时，该细胞的Notch受体对邻近细
胞的Delta配体的敏感性下降，Notch受体活性被弱
化，而此细胞的周边却环绕着高 Notch活性的细
胞：故高表达Delta配体的干细胞簇一方面对邻近
(壁龛)细胞表现为Notch受体不敏感，阻断了Notch
信号的转导，加强了干细胞簇的黏附，弱化与周边
非干细胞之间的作用，有效地保护了干细胞；另一
方面通过自身高水平 Delta配体来激活位于干细胞
簇周边的细胞Notch信号，使之分化成短暂扩增细
胞[31]。这样Notch通过细胞之间的接触作用来精细
地调控干细胞命运。
此外，参与调控干细胞还有 Shh(sonic hed-
gehog)、Tie2/Ang-1等信号通路。壁龛细胞和分泌
的可溶性因子通过这些信号通路发挥调控干细胞的
自我更新与分化的作用。
3.2　细胞外基质的参与
胞外基质不仅可以参与锚定干细胞，还能影响
干细胞的分化。Zhu等[32]发现悬浮培养的表皮干细
胞很快分化，将活化域缺失的 β1-integrin突变体转
染细胞，发现转染成功的表皮干细胞与Ⅳ型胶原的
黏附性显著降低，丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-
activated protein kinase, MAPK)活性显著减弱，克隆
形成能力下降，增殖潜能丧失，随后表皮干细胞退
出干细胞壁龛，很快进入终末分化；而上调野生型
β1-integrin的表达或者激活MAPK，表皮干细胞则恢
复黏附特性及增殖潜能。这说明 ECM中的配体与
β1-integrin相互作用后，通过激活MAPK信号通路，
调节干细胞分化。
干细胞已成为生命科学研究的热点，使人们看
350 生命科学 第18卷
到了征服包括糖尿病、帕金森氏病和肿瘤等多种临
床上尚难以治愈疾病的希望。有学者认为肿瘤的发
生起源于肿瘤干细胞[1]，即肿瘤是在具有无限增殖
和自我更新潜能的很少一部分细胞的驱动下发生
的，而且现在已从血液系统肿瘤、乳腺癌及脑肿瘤
等中初步分离出了肿瘤干细胞，但是对于肿瘤干细
胞的来源还存在异议[33]。Morris[34]根据癌变的二阶
段学说认为干细胞是致癌物的靶细胞，并发现致癌
物滞留细胞(carcinogen-retaining cells)具有与LRCs相
似的特征。随着干细胞、肿瘤干细胞及干细胞微环
境研究的进一步深入，干细胞(包括肿瘤干细胞)在
调控自我更新与分化、维持其干细胞性的分子机制
的阐明，可以为肿瘤等疾病的治疗和再生医学的发
展提供新的策略。
[参　考　文　献]
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