全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第9期
2010年9月
Vol. 22, No. 9
Sep., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)09-0832-05
收稿日期：2010-01-25；修回日期：2010-06-17
基金项目：国家自然科学基金项目(30872670); 重庆卫
生局重点项目
*通讯作者：E-mail：jchen010@gmail.com；Tel: 023-
63630913
骨髓间充质干细胞在组织损伤局部微环境中的调节作用
张　赟，陈　洁*，李廷玉
(重庆医科大学附属儿童医院儿童营养研究中心，重庆 400014)
摘　要：骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是一种具有自我增殖和多向分化潜能的细胞，
植入体内后对损伤组织具有一定的修复作用，研究发现 MSCs 在体内的分化效率极低(不足 10%)，故仅
用其分化能力不能完全解释它良好的修复效能。新近研究表明，MSCs 可通过旁分泌途径调节损伤局部
的微环境，从而促进受损组织的修复，提示这种微环境的调节较其自身分化更具有临床意义。该文对
MSCs 在组织损伤局部微环境中的调节作用做一简要概述，为 MSCs 更广阔地应用于医学领域提供理论
基础。
关键词：骨髓间充质干细胞；损伤组织；微环境调节
中图分类号：Q813；Q26 文献标识码：A
Regulation effects of the bone marrow-derived mesenchymal stem cells in
local microenvironment of injury tissue
ZHANG Yun, CHEN Jie*, LI Ting-yu
(Children’s Nutrition Research Center, Children’s Hospital of Chongqing Medical University,
Chongqing 400014, China)
Abstract: Bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) are a kind of self-renewal and multipotential cells,
and have restoration effects on injured tissue following transplantation in vivo. However, the low differentiation
efficiency (less than 10%) of MSCs in vivo could not explain its recovery function in theory. Recent studies have
reported that MSCs can regulate the local injury microenvironment via paracrinal pathways and facilitate the
restore of impaired tissues, indicating that the microenvironment regulation of MSCs plays more important role
than its differentiation in clinical recovery. The current paper reviewed the regulatory effects of MSCs in local
microenvironment of damaged tissue, providing theoretical basis for broadly clinical application of MSCs
transplantation therapy.
Key words: mesenchymal stem cells (MSCs); injured tissue; regulation of microenvironment
骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells,
MSCs)是存在于骨髓、外周血和脐血等组织中的一
种具有高度自我更新能力的成体干细胞。由于其具
有来源充足、取材方便、对机体损伤小、排斥反
应极弱、体外扩增能力强、能定向分化、易于基
因操作、组织相容性好以及不受伦理学限制等优
点，目前广泛用于细胞移植、基因工程和组织工程
等方面的研究和治疗。在不同诱导条件下，MSCs
可以分化为各种中胚层和神经外胚层来源的细胞，
包括软骨细胞、骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神
经细胞和内皮细胞等[1]，用于修复组织损伤和治疗
疾病。大量研究发现，MSCs 在体外实验中诱导分
化效率较高(80%~90%)，而植入体内后的分化能力
却极低(不足10%)。因此，仅用直接分化为有功能
· 评述与综述 ·
833第9期 张　赟，等：骨髓间充质干细胞在组织损伤局部微环境中的调节作用
的细胞似乎不足以解释MSCs在组织损伤修复中的作
用。目前已有研究发现，MSCs 可以通过分泌细胞
因子来调节损伤局部的微环境，刺激内源性干细胞
样细胞/祖细胞的增殖和分化[2]，降低炎症反应[3-6]
和免疫反应[ 7 ]，从而促进受损组织的再生修复能
力。因此，在 M S C s 损伤修复的作用中，对局部
损伤组织微环境的调节可能比其直接分化更加有效，
这也许能够更好地解释 MSCs 的损伤修复作用。
1　MSCs 的神经保护作用
将MSCs 移植到新生小鼠的中枢神经系统，它
可以在整个大脑中持久地移行并呈现出星形胶质细
胞及神经元的形态和表型特征 [8,9]，这为中风、创
伤性脑损伤、脊髓损伤和帕金森病等神经系统疾病
的治疗带来了新的希望。Crigler等[10]通过ELISA法
检测MSCs 与成神经瘤细胞的共培养体系中脑源性
神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)
和β-神经生长因子(nerve growth factor, NGF)的表
达水平，评估 MSCs 促进神经细胞存活和神经再生
的效应，进一步阐明了 MSCs 不同亚群在神经障碍
性疾病中的疗效。另外，García等[11]将大鼠MSCs体
外培养至 6 代后，经 RT-PCR 分析发现，MSCs 可
产生NGF，从而抑制脊髓损伤后神经元的凋亡、促
进残存神经元出芽、增加神经元可塑性，上调生长
相关蛋白43表达[12]。通过静脉移植MSCs可以降低
凋亡细胞的总数，增加局部缺氧脑区 B D N F 、
NGF、成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth
factor, FGF2)的水平，同时增加同侧室下区有丝分
裂细胞的数量[13,14]。因此，MSCs 的神经保护作用
可能是基于神经营养因子和一些细胞因子的产生，
通过刺激内源性细胞增殖，减少受损细胞死亡，从
而促进损伤组织的修复和再生。
2　MSCs 的成骨作用
将MSCs 植入骨骼缺陷的实验动物体内，利用
对损伤的修复效能来评估其成骨作用，随后则应用
在成骨不全症患者、骨遗传缺陷和其他一些因Ⅰ型
胶原基因突变而引起的组织缺陷中[15]。在长期体外
培养过程中，MSCs 可以自发成骨分化。Seib 等[16]
研究发现，在 hMSCs 原位骨分化过程中，它可以
持续表达具有生物活性的内源性骨形成蛋白 - 2、
4、6(bone morphogenetic proteins, BMPs)及其活性
受体，从而诱导碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,
ALP)的活性，上调暴露于BMP-2 的成骨蛋白(ALP、
BSP1、Ⅰ型胶原和Runx2 等)编码基因的表达；另
一方面，抑制 BM P 活性则显著降低 AL P 的活性，
下调与成骨相关转录因子Runx2的表达。Potier等[17]
在研究缺氧对 MSCs 成骨分化的作用时提出，短暂
缺氧对MSCs 的存活没有影响，持久不供氧则下调
cbfa-1/Runx2、骨钙素、Ⅰ型胶原的表达，上调
骨桥蛋白质的 m R N A 表达水平；同时，在短暂缺
氧条件下，血管内皮生长因子(vascular endothelial
growth factor, VEGF)的表达无论在mRNA水平还是
蛋白质水平都成两倍的增长，而其他一些由 MSCs
分泌的生长因子和细胞因子，如碱性成纤维细胞生
长因子、转化生长因子-β1(transforming growth fac-
tor-β1, TGF-β1)和白细胞介素-8(interleukin-8, IL-8)
的表达则变化不大。在早期 hMSCs 成骨分化过程
中，Dugue 等[18 ]应用小干扰 RNA 阻断干扰素 - γ
(interferon-γ, IFN-γ)的内源性分泌，可以观察到很
强地抑制 h M S C s 的成骨分化作用，同时伴随着
Runx2 的减少；外源性添加IFN-γ则促进hMSCs 成
骨分化，在分化早期还可以诱导Runx2 高表达。综
上所述，在 MSCs 成骨分化过程中，VEGF、BMP、
TGF 等参与诱导分化，促进细胞增殖、胶原合成、
血管生长和骨的吸收重塑。
3　MSCs 在心血管系统中的作用
血管受损后需要修复的不仅仅是它的形态和结
构，更重要的是功能的修复。基因表达序列分析研
究显示无论是来源于人类或鼠类的 MSCs，都可以
在局部微环境的诱导下表达大量血管生成因子和调
节内皮细胞运动的蛋白，如 VEGF、肝细胞生长因
子、肾上腺髓质蛋白、血小板生长因子等，以保
护因缺血所导致的心肌细胞和血管内皮细胞的死
亡，加快受损血管的内皮化，改善血管重构，从
而修复受损心脏[19]。Tang等[20]给心肌梗死大鼠移植
了自体的MSCs，2 个月后发现VEGF 的表达水平显
著上升，梗死区的血管密度和局部血流增加，心肌
细胞的凋亡减少，从而使心肌梗死面积缩小，心肌
收缩力提高，心功能得以改善。Dai等[21]利用MSCs
和心肌细胞体外共培养模型，通过Q-PCR 法检测发
现，由 MSCs 释放的 VEGF 的显著升高和缺氧情况
下高水平的缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1α,
HIF-1α)之间存在时间依从性，而且在加入 HIF-1α
抗体后，VEGF 的分泌以及 MSCs 的心肌保护作用
被消除；激活 HIF-1α则可以上调 VEGF 的分泌，
从而达到心肌保护作用。与此同时，Gnecchi 等[22]
834 生命科学 第22卷
和 Chien[23]也发现，在心肌梗死的大鼠体内，通过
静脉植入方式，只有少量 MSCs 迁移到组织损伤部
位，而局部损伤微环境中却有大量肝细胞生长因
子、内皮细胞生长因子、胰岛素样生长因子 - 1、
肿瘤转化因子 β1 等的分泌，它们可以促进血管新
生，抑制局部免疫反应、细胞凋亡和组织纤维化。
Hattori等[24]报道MSCs分泌的VEGF和血管生成素-1
如同神经营养素一样，可以促进造血细胞增殖，诱
导毛细血管生成和窦状隙扩大，同时在脉管生长和
重塑中也发挥重要作用。上述研究表明：MSCs 也
可以通过旁分泌途径促进新生血管的发生，而不仅
仅通过被诱导分化为心肌细胞或血管内皮细胞来显
著影响受损心肌的修复。
4　MSCs 在呼吸系统中的作用
特发性肺纤维化的炎症反应是由活化的巨噬细
胞、IL-1和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,
TNF-α)介导的。它们可以诱导内皮细胞表达黏附
分子和炎症趋化因子，从而使白细胞聚集到损伤部
位[25]; 同时，IL-1和TNF-α还可以刺激内皮细胞和
成纤维细胞的增殖，促进损伤部位的血供，形成瘢
痕组织而达到损伤组织的修复[26]。Ortiz等[27]的研究
表明，MSCs 可产生肿瘤坏死因子拮抗剂及其他一
些细胞因子阻断肺纤维化的信号通路，从而缓解肺
组织损伤后的纤维化程度。
在博来霉素诱导的肺损伤中，MSCs 通过改变
损伤局部的微环境来保护受损组织。Ortiz等[28]的研
究进一步表明，将经免疫耗竭法纯化的 MSCs 植入
到博来霉素损伤的肺组织中，虽然通过荧光原位杂
交技术观察到植入的MSCs 迁移到博来霉素诱导的
肺损伤部位，并表现出上皮样细胞的表型，但由
MSCs 分化为肺泡上皮细胞的分化效率却极低；同
时通过对比实验发现，MSCs 的植入可显著降低肺
部损伤引起的炎症反应，减少胶原蛋白沉积，抑制
基质金属蛋白酶的活性，促进肺损伤的修复。
MSCs也表达高水平的IL-1RN(IL-1 receptor antagonist),
用来消除促炎因子IL-1的作用，改善博来霉素诱导
的小鼠肺损伤。
5　MSCs 在泌尿系统中的作用
MSCs 可以促进各种组织类型细胞的更新和修
复，包括肾脏[29,30]。Kunter等[31]在大鼠发生急性肾
衰竭两天后，通过左肾动脉移植 MSCs，可以促进
受损肾小球膜的快速修复和肾小球动脉细胞的增
殖，减少 28% 的蛋白尿。在体外研究中，他们还
发现 MSCs 可以分泌大量的 VEGF 和 TGF-β，通过
旁分泌途径促进肾脏损伤的修复。在急性肾小管损
伤时，表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)
在肾组织内的表达增多，可增强肾小管细胞的再生
和修复能力，加快肾功能的恢复[32]。另外，也有
研究发现MSCs 通过释放大量的前血管源性血管内
皮生长因子和促纤维化转化生长因子-1，从而在缺
血再灌注诱导的急性肾功能衰竭中发挥有益的作
用[33,34]。总而言之，MSCs 促进小管细胞的修复，
短期内并不是或不主要是通过自身的分化功能起作
用，而可能通过减轻炎症反应，增加肾组织微环境
中有利于肾小管上皮细胞修复的细胞因子的分泌，
如EGF、造血生长因子(hematopoietic growth factor,
HGF)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth
factor, PDGF)等在肾组织内的表达，这可能是
MSCs 促进肾小管上皮细胞快速修复的主要机制之
一。
6　MSCs 在感光系统中的作用
Chen 等[35]研究表明，MSCs 的培养上清可以促
进感光细胞的增殖，虽然关于MSCs 修复光感受器
的机制仍在进一步的研究中，但目前认为可能是由
于移植 M S C s 后释放的营养因子改善了局部微环
境，而不是直接分化为感光细胞而起作用，这也与
体外实验的结果相一致[36]。
7　结语
在不同的损伤部位，MSCs 表达的调节蛋白和
细胞因子是不完全相同的，从而发挥着不尽相同的
作用，但总的来说，它们都在一定程度上促进组织
损伤的修复，提高了疾病的疗效。目前，虽然对
于MSCs 在不同损伤微环境中的修复机制尚不完全
明确，但随着不断的研究和探索，我们相信 MSCs
在损伤微环境中的调节作用会更有助于干细胞移植
治疗的推广应用。
[参　考　文　献]
[1] Oswald J, Boxbenger S, Jorgensen B, et al. Mesenchymal
stem cells can be differentiated into endothelial cells in vitro.
Stem Cells, 2004, 22(3): 377-84
[2] Munoz JR, Stoutenger BR, Robinson AP, et al. Human stem/
progenitor cells from bone marrow promote neurogenesis of
endogenous neural stem cells in the hippocampus of mice.
Proc Natl Acad Sci USA, 2005,102(50): 18171-6
835第9期 张　赟，等：骨髓间充质干细胞在组织损伤局部微环境中的调节作用
[3] Ortiz LA, Dutreil M, Fattman C, et al. Interleukin 1 recep-
tor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic
effect of mesenchymal stem cells during lung injury. Proc
Natl Acad Sci USA, 2007,104(26): 11002-7
[4] Xu J, Woods CR, Mora AL, et al. Prevention of endotoxin-
induced systemic response by bone marrow-derived mesen-
chymal stem cells in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol, 2007, 293(1): L131-41
[5] Gupta N, Su X, Popov B, et al. Intrapulmonary delivery of
bone marrow-derived mesenchymal stem cells improves
survival and attenuates endotoxin-induced acute lung injury
in mice. J Immunol, 2007, 179(3): 1855-63
[6] Guo J, Lin GS, Bao CY, et al. Anti-inflammation role for
mesenchymal stem cell transplantation in myocardial
infarction. Inflammation, 2007, 30(3-4): 97-104
[7] Uccelli A, Pistoia V, Moretta L. Mesenchymal stem cells: a
new strategy for immunosuppression? Trends Immunol,
2007, 28(5): 219-26
[8] Kopen GC, Prockop DJ, Phinney DG. Marrow stromal
cells migrate throughout forebrain and cerebellum, and they
differentiate into astrocytes after injection into neonatal
mouse brains. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96(19): 10711-
6
[9] Munoz-Elias G, Marcus AJ, Coyne TM, et al. Adult bone
marrow stromal cells in the embryonic brain: engraftment,
migration, differentiation, and long-term survival. J Neurosci,
2004, 24(19): 4585-95
[10] Crigler L, Robey RC, Asawachaicharn A, et al. Human mes-
enchymal stem cell subpopulations express a variety of
neuro-regulatory molecules and promote neuronal cell sur-
vival and neuritogenesis. Exp Neurol, 2006,198(1): 54-64
[11] García R, Aguiar J, Alberti E, et al. Bone marrow stromal cells
produce nerve growth factors and glial cell line-derived neu-
rotrophic factors. Biochem Biophys Res Commun, 2004,
316(3): 753-4
[12] Taylor L, Jones L, Tuszynski MH, et al. Neurotrophln-3
gradients established by lentiviral gene delivery promote
short-distance axonal bridging beyond cellular grafts in the
injured spinal cord. J Neurosci, 2006, 26(9): 9713-21
[13] Li Y, Chen J, Chen XG, et al. Human marrow stromal cell
therapy for stroke in rat: neurotrophins and functional
recovery. Neurology, 2002, 59 (4): 514-23
[14] Chen J, Li Y, Katakowski M, et al. Intravenous bone mar-
row stromal cell therapy reduces apoptosis and promotes
endogenous cell proliferation after stroke in female rat. J
Neurosci Res, 2003, 73(6): 778-86
[15] Horwitz EM, Gordon PL, Koo WK, et al. Isolated alloge-
neic bone marrow-derived mesenchymal cells engraft and
stimulate growth in children with osteogenesis imperfecta:
implications for cell therapy of bone. Proc Natl Acad Sci
USA, 2002, 9(13)9: 8932-7
[16] Seib FP, Franke M, Jing D, et al. Endogenous bone morpho-
genetic proteins in human bone marrow-derived multipotent
mesenchymal stromal cells. Eur J Cell Biol, 2009, 88(5): 257-
71
[17] Potier E, Ferreira E, Andriamanalijaona R, et al. Hypoxia
affects mesenchymal stromal cell osteogenic differentiation
and angiogenic factor expression. Bone, 2007, 40(4): 1078-
87
[18] Dugue G, Huang DC, Macoritto M, et al. Autocrine regula-
t i o n o f i n t e r f e r o n γ in mesenchymal stem cells plays a role in
early osteoblastogenesis. Stem Cells, 2009, 27(3): 550-8
[19] Phinney DG. Biochemical heterogeneity of mesenchymal
stem cell populations: clues to their therapeutic efficacy.
Cell Cycle, 2007, 6(23): 2884-9
[20] Tang YL, Zhao Q, Zhang YC, et al. Autologous mesenchy-
mal stem cell transplantation induce VEGF and
neovascularization in ischemic myocardium. Regul Pept,
2004, 117(1): 3-10
[21] Dai Y, Xu M, Wang Y, et al. HIF-1α induced-VEGF
overexpression in bone marrow stem cells protects
cardiomyocytes against ischemia. J Mol Cell Cardiol, 2007,
42(6): 1036-44
[22] Gnecchi M, He H, Noiseux N, et al. Evidence supporting
paracrine hypothesis for Akt-modified mesenchymal stem
cell-mediated cardiac protection and functional improvement.
FASEB J, 2006, 20(6): 661-9
[23] Chien KR. Lost and found: cardiac stem cell therapy
revisited. J Clin Invest, 2006, 116(7): 1838-40
[24] Hattori K, Dias S, Heissig B, et al. Vascular endothelial growth
factor and angiopoietin-1 stimulate postnatal hematopoie-
sis by recruitment of vasculogenic and hematopoietic stem
cells. J Exp Med, 2001, 193(9): 1005-14
[25] Kaneider NC, Leger AJ, Kuliopulos A. Therapeutic target-
ing of molecules involved in leukocyte-endothelial cell
interactions. FEBS J, 2006, 273 (19): 4416-24
[26] Kolb M, Margetts PJ, Anthony DC, et al. Transient expres-
sion of IL-1β induces acute lung injury and chronic repair
leading to pulmonary fibrosis. J Clin Invest, 2001, 107(12):
1529-36
[27] Ortiz LA, Lasky J, Hamilton RF Jr, et al. Expression of
TNF and the necessity of TNF receptors in bleomycin-
induced lung injury in mice. Exp Lung Res, 1998, 24(6):
721-43
[28] Ortiz LA, Gambelli F, McBride C, et al. Mesenchymal stem
cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin
exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Natl Acad
Sci USA, 2003, 100(14): 8407-11
[29] Cornacchia F, Fornoni A, Plati AR, et al. Glomerulosclerosis
is transmitted by bone marrow-derived mesangial cell
progenitors. J Clin Invest, 2001, 108(11): 1649-56
[30] Poulsom R, Forbes SJ, Hodivala-Dilke K, et al. Bone mar-
row contributes to renal parenchymal turnover and
regeneration. J Pathol, 2001, 195(2): 229-35
[31] Kunter U, Rong S, Djuric Z, et al. Transplanted mesenchy-
mal stem cells accelerate glomerular healing in experimental
glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol, 2006, 17(8): 2202-12
[32] Verstrepen WA, Nouwen EJ, Zhu MQ, et al. Time course of
growth factor expression in mercuric chloride acute renal
failure. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10(8): 1361-71
[33] Kinnaird T, Stabile E, Burnett MS, et al. Marrow-derived
stromal cells express genes encoding a broad spectrum of
arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo
arteriogenesis through paracrine mechanisms. Circ Res, 2004,
836 生命科学 第22卷
94(5): 678-85
[34] Togel F, Hu Z, Weiss K, et al. Adminstered mesenchymal
stem cells protect against ischemic acute renal failure through
differentiation-independent mechanisms. Am J Physiol Re-
nal Physiol, 2005, 289(1): F31- 42
[35] Chen Q, Long Y, Yuan X, et al. Protective effects of bone
marrow stromal cell transplantation in injured rodent brain:
synthesis of neurotrophic factors. J Neurosci Res, 2005, 80
(5): 11-9
[36] Inoue Y, Iriyama A, Ueno S, et al. Subretinal transplantation
of bone marrow mesenchymal stem cells delays retinal de-
generation in the RCS rat model of retinal degeneration. Exp
Eye Res, 2007, 85(2): 234-41