全 文 ：第23卷 第10期
2011年10月
Vol. 23, No. 10
Oct., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)10-0993-04
组蛋白乙酰化对成体干细胞生物学性状的影响
王云帅，齐　晖，李富荣*
(1 暨南大学第二临床医学院(深圳市人民医院)普外科，深圳 518020；2深圳市老年医学研究所，深圳 518020)
摘　要：成体干细胞 (adult stem cells, ASCs)是指存在于一种已经分化组织中的未分化细胞，它们可以再生
修复损伤的组织和器官，是组织工程和细胞治疗的理想细胞。但是 ASCs在体外扩增过程中容易发生自主
分化和衰老，影响其在临床的广泛应用。组蛋白乙酰化作为表观遗传调节的重要机制，参与细胞分化、衰
老及凋亡等众多细胞活动的调控。该文就组蛋白乙酰化对成体干细胞生物学性状的影响进行综述。
关键词：组蛋白乙酰化 ;成体干细胞 ;细胞分化 ; 细胞衰老
中图分类号：Q813；Q25 文献标志码：A

Effect of histone acetylation to the biological property of adult stem cells
WANG Yun-Shuai, QI Hui, LI Fu-Rong*
(1 Department of General Surgery, The Second Affiliated Hospital (Shenzhen People’s Hospital) of Jinan University ;
Shenzhen 518020, China; 2 Shenzhen Institute of Gerontology, Shenzhen 518020, China)
Abstract: Adult stem cells(ASCs)are undifferentiated cell types found among differentiated cells in tissue , which
can regenerate to repair damaged tissues and organs.They have been considered as good stem cells in some fields
like tissue engineering and cell therapies. However, spontaneous differentiation and aging of ASCs during culture
proliferation in vitro have dampened the clinical application of ASCs. Histone acetylation, as an important
mechanism of epigenetic regulation, has been known to be involved in the regulation cell differentiation, aging,
apoptosis and so on. In this review, we focus on the effect of histone acetylation to the biological property of ASCs .
Key words: histone acetylation ; adult stem cells; cell differentiation; cell aging
收稿日期：2011-04-12； 修回日期：2011-06-13
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项
目)(2004CCA-01500)；广东省自然科学基金项目
(6027540)；深圳市 科技计划项目(201001005)资助
*通信作者：E-mail: fhh021@hotmail.com
染色质的表观遗传调节机制包括组蛋白乙酰
化、去乙酰化、甲基化等调控，被认为是成体干细
胞的一个重要调节机制 [1]。组蛋白乙酰化修饰涉及
细胞分化、凋亡以及其他大量与生长和信号传导通
路相关的基因 [2]。在真核细胞中，乙酰化是核心组
蛋白共价修饰的主要形式，通常在基因表达旺盛的
区域呈现上升趋势，其中 H3、H4乙酰化程度最为
明显。乙酰化的位点主要发生在 N末端尾部保守的
赖氨酸残基上，其乙酰化修饰是由组蛋白乙酰基转
移酶 (histone acetyltransferase, HATs)和组蛋白去乙
酰化酶 (histone deacetylases, HDACs)相互协同完成
的，两种酶的的协调使得组蛋白乙酰化程度处于动
态平衡中，以此达到调控基因表达的作用。其中
HAT可酶促核心组蛋白的乙酰化，导致染色质的伸
展甚至核小体局部结构的暂时缺失，为 RNA聚合
酶的转录起始和 RNA链延伸提供了空间。同时组
蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi)也可以提高染色质
组蛋白乙酰化水平，激活转录 [3]。成体干细胞在体
外扩增培养过程中，出现衰老、自主分化和迁徙能
力下降与组蛋白乙酰化具有密切关系。
1　组蛋白乙酰化对成体干细胞周期的影响
乙酰化酶 PCAF和 P300/CBP，一方面参与激
活抑制细胞促生长基因；另一方面又抑制细胞促分
生命科学 第23卷994
化基因，从而遏制细胞的增殖。这表明乙酰化的功
能涉及细胞周期和细胞分化的调控两方面。在细胞
周期中，组蛋白乙酰化 /去乙酰化调控主要作用于
细胞周期 G1/S和 G2/M交界处，使细胞分化活性发
生改变，进一步影响细胞的增生、静止或死亡 [4]。
组蛋白乙酰化 GNAT家族中的 GCN5(组蛋白
乙酰基转移酶辅激酶 )是最早被发现的与基因转录、
细胞周期和细胞分化等生物学效应相关的具有转录
活性的组蛋白乙酰化酶 [5]。研究表明，52氮杂胞苷
通过改变 GCN5募集蛋白复合体与 p21基因启动子
区域的结合力以及 p21基因启动子区域组蛋白 H3
的乙酰化水平来调控 p21基因的表达，最终影响细
胞的周期和增殖状态来调控干细胞的分化。GCN5
募集蛋白因子 BRF1、BAF250B、Snf2h、SOX9、
Erf及部分锌指结构蛋白参与调控干细胞周期的 G0/
G1期及细胞增殖
[6]。
2　组蛋白乙酰化对成体干细胞分化能力的影响
Zhao等 [7]研究发现，成体干细胞分化能力的
下降可能是由于失去了自我更新的能力而趋于分化
和衰老。改善成体干细胞的培养环境是减少成体干
细胞在体外扩增时发生自主分化和衰老的主要方法
之一。
间充质干细胞 (MSCs)在特定的微环境下可提
高细胞的增殖能力，并维持其多向分化潜能 ,使某
些失去的性能重新恢复 [8]。人为地构建类似于骨
髓细胞外基质的体外微环境可保持 MSCs的自我
复制能力，抑制其向成骨细胞的自主分化 [9]。此外，
高浓度组蛋白乙酰化酶抑制剂丙戊酸 (VPA)和丁
酸钠 (NABu)减少了脐带 MSCs向脂肪、软骨神经
等分化的效能，但应用 HDAC抑制剂可提高其向
成骨细胞的分化 [10]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂
Trichostatin A (TSA)能使神经干细胞重新表达 Oct4
等转录因子，并使这些细胞额外获得了形成造血
细胞的能力 [11]。同时，低浓度 HDAC抑制剂 VPA
可以提高造血干细胞 (HSCs)的自我更新和增殖能
力 [12]，表明干细胞分化和核心蛋白乙酰化程度可能
具有一定相关性。
3　组蛋白乙酰化对成体干细胞衰老的影响
机体衰老是一个复杂的过程，涉及多个系统功
能的下降，这些系统的维护需要机体的细胞和组织
处于动态平衡。MSCs在体外培养大约十代左右，
细胞开始衰老，增殖能力下降 [13]。MSCs的衰老呈
现出“Hayflick”现象，即：细胞体积增大、粗面
内质网扩张、次级溶酶体出现、细胞器空泡化、核
固缩等形态改变，同时细胞的生长增殖能力以及多
向分化潜能均降低。MSCs的衰老与 Oct4和端粒酶
表达水平相关，随着 MSCs体外扩增传代增加，
Oct4和端粒酶基因的表达逐渐开始下降最后消失，
Oct4失活和端粒缩短被认为是MSCs复制性衰老的
重要机制之一 [10]。目前关于组蛋白乙酰化对成体干
细胞衰老的影响的相关研究，主要是通过组蛋白去
乙酰化酶抑制剂和去乙酰化酶来完成。
3.1　SAHA和TSA(均属于HDACi)
DNA损伤是MSCs衰老或 (和 )死亡的一个重
要途径，细胞凋亡和衰老是由于细胞受到的应激刺
激而引起。Di Bernardo等 [14]利用组蛋白去乙酰化
酶抑制剂进行 MSCs培养，发现 SAHA可能影响
DNA损伤修复通路从而降低了MSCs生存 (增殖 )
能力。HDACi在 MSCs中不仅促进了组蛋白的广
泛乙酰化和 DNA损伤反应，还对 DNA产生了实
质性损伤，促使其衰老和死亡，降低了干细胞的增
殖能力 [15]。用 TSA处理 hMSCs会使端粒酶 hTERT
基因启动子区域 H3、H4的乙酰化水平增高，并使
hTERT基因的转录水平增强 [16]。
3.2　VPA和NaBu
研究发现在体外人脐带MSCs培养传代过程中
HDACs表达下降，同时伴随着 PcGs(例如：BMI1、
EZH2和 SUZ12)的下调和 JMJD3的上调。VPA和
NaBu通过对 PcGs的下调和 JMJD3上调诱导细胞
衰老，其结果表明，脐带MSCs的复制性衰老和失
去自我更新能力与 HDACs、c-MYC和 PcGs表达
的下降有关，最终导致 p16的集聚而促进了MSCs
的衰老。HDAC可以调控 c-MYC的表达，并保持
着 PcGs和 JMJD3之间表达的平衡，在维持MSCs
的自我更新能力中起关键作用；而组蛋白乙酰化
酶抑制剂 anacardic acid (AA)的细胞治疗法，可避
免由 c-MYC、PcG 和 p16INK4A基因引起的复制性
衰老 [17-18]。HMGA蛋白在多能干细胞和人的肿瘤细
胞中大量存在，但在正常的体细胞中并未发现。在
hUCB-MSCs衰老过程中，研究人员发现了 HDAC-
HMGA2-p16INK4A调节通路。高浓度的组蛋白去乙酰
化酶抑制剂 VPA和 NaBu可以激活 miRNAs的转录
活性，抑制了 HMGA2的表达并使得 p16INK4A和
p21CIP1/WAF1的表达升高，从而促进干细胞的衰老 [19]。
3.3　组蛋白去乙酰化酶sirtuin(SIRT)家族
NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶 sirtuin(SIRT)
王云帅，等：组蛋白乙酰化对成体干细胞生物学性状的影响第10期 995
家族成员可提高多种器官的寿命，Sir2是一种依赖
NAD+的组蛋白去乙酰化酶，在哺乳动物中被称为
SIRTl。当 Sir2蛋白过度表达后，细胞组蛋白乙酰
化的水平降低，而在酵母和多细胞生物中则出现寿
命延长的现象 [20]。Saunders等 [21]发现在胚胎干细
胞内 SIRT1 蛋白高表达，在细胞分化过程中 SIRT1
表达逐渐降低，这与 microRNA对 SIRT1的调节有
关，提示 SIRT1 对维持干细胞自我更新功能也具有
重要作用。
SIRTl能够将 p53、Ku70及 FoxO去乙酰化从
而抑制细胞凋亡。研究发现热量限制 (calorie
restriction，CR)可以延长野生型 C57小鼠的寿命，
对 SIRT1缺陷的 C57小鼠进行热量限制试验，未
见寿命延长作用，表明 SIRT1介导 CR有延缓机体
衰老作用，CR可能通过激活 SIRT1维持造血干细
胞 HSCs的自我更新功能，抵抗老龄相关造血干细
胞功能的下降 [22]。SIRTl还可通过增加 hTERT的
表达抑制端粒缩短 [23]。另外，SIRT6可同 NF-κB
RELA亚基相互作用，在 NF-κB靶基因的启动子区
将 H3组蛋白 9位赖氨酸 (H3K9)去乙酰化。在
SIR6缺陷的小鼠细胞中，这些靶基因启动子区
H3K9的高乙酰化状态与 RELA亚基在启动子区高
覆盖以及 NF-κB依赖的基因表达、凋亡以及细胞衰
老等生理活动调控增强相关 [24]。表明组蛋白的乙酰
化程度相对降低，对维持干细胞的自我更新能力有
着重要的作用。
4　组蛋白乙酰化对成体干细胞归巢能力的影响
间充质干细胞可以在静脉输注后自动向损伤组
织迁徙移行。但是，这种迁徙能力在MSCs体外扩
增后显著下降。Steingen 等的研究表明，血管细胞
黏附分子 VCAM-1和整和素 VLA-4 在 BMSCs表
面表达减少能够显著地降低 BMSCs的归巢能力 [25]。
MSCs在血管中向内皮细胞的黏附行为对 VLA-4具
有明显的依赖相关性，SAHA和 VPA使得 VLA-4
的表达水平降低，可导致植入白血病患者体内的
HSCs归巢于骨髓腔的能力下降 [26]。而实验发现，
用 VPA对受损的肝脏进行预处理，骨髓间充质干
细胞 (BMSCs)的归巢定向受损肝脏的能力得到了
显著的改善 [27]。趋化因子受体 CXCR4和内皮细胞
分泌的 SDF-1在 HSCs归巢和增殖能力中也起着关
键的作用。在 HSCs中 SAHA和 VPA可使染色体
重建上调 CXCR4的表达。而脐带血中存在一类
CD34+细胞和未成熟的表达 CD34抗原的 HSCs，
即白血病细胞系 KG-1a和 KG-1，由于在 VPA作用
下，CXCR4基因转录的调节与脐带血中 CD34+和
KG-1细胞中的组蛋白 H4乙酰化水平相关，最终
VPA促进脐带造血干细胞的归巢 [28]。HADCi对不
同种类干细胞归巢能力有不同的影响，这可能与
VPA的作用剂量相关。
5　总结
综上所述，组蛋白乙酰化对于成体干细胞性状
的改变发挥着重要作用，它是影响成体干细胞在体
外环境中生物学性状改变的主要机制之一。成体干
细胞在体外培养时，性状的改变是限制其广泛应用
的一个世界性难题。通过控制相关基因特定位点组
蛋白乙酰化的程度，或者维持细胞内组蛋白整体乙
酰化水平，对维持成体干细胞性状特性将起到重要
作用，也将为解决成体干细胞的去分化和抗衰老问
题提供了一个新的研究方向。
成体干细胞迁徙能力是细胞修复作用的前提，
只有保证一定的迁徙能力，才能保证成体干细胞治
疗作用。阐明组蛋白乙酰化对成体干细胞迁徙能力
的影响机制，也将可从根本上提高成体干细胞在疾
病治疗中的效果。
[参　考　文　献]
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