全 文 ：第24卷 第6期
2012年6月
Vol. 24, No. 6
Jun., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)06-0511-07
亮氨酰-tRNA合成酶通过细胞内的亮氨酸调节
雷帕霉素受体复合物(TORC1)活性的新功能
谭　敏，王恩多*
(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，
分子生物学国家重点实验室，RNA研究中心，上海 200031)
摘　要：TORC1 (target of rapamycin complex 1)可整合营养、能量、生长因子及氨基酸等多种细胞外信号，
调控基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程，在细胞生长和凋亡中发挥极为重要的作用。亮氨
酰 -tRNA合成酶 (LeuRS)的经典功能是催化合成亮氨酰 -tRNA直接参与遗传信息的解码合成蛋白质。最新
研究结果表明人细胞质 LeuRS除了经典功能外，还参与调控 TORC1途径。综述了 LeuRS的非经典功能，
它是如何通过感受细胞内的亮氨酸浓度来调节 TORC1活性的。这些结果表明了古老的氨基酰 -tRNA合成
酶家族在进化的过程中被赋予了新的功能。
关键词：亮氨酰 -tRNA 合成酶；非经典功能；雷帕霉素受体复合物 1(TORC1)；亮氨酸
中图分类号：Q559 文献标志码：A
Noncanonical function of leucyl-tRNA synthetase — regulating
TORC1-signaling pathway through sensing intracellular leucine
TAN Min, WANG En-Duo*
(Center for RNA Research, State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology,
Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: TORC1 regulates translation and cell growth in response to a variety of signals, including hormones,
growth factors, energy levels, and amino acids such as leucine. The dysregulation of TORC1 pathway is associated
with several hamartoma syndromes and cancers. Leucyl-tRNA synthetase (LeuRS) catalyzes the formation of Leu-
tRNA for decoding the genetic information. Recent works reveal that the pathway for leucine signaling to TORC1 is
mediated by LeuRS, which functions as a sensor for intracellular leucine. These results show that an old family of
aminoacyl-tRNA synthetases is conferred new function during the evolution.
Key words: leucyl-tRNA synthetases; noncanonical function; TORC1; leucine
收稿日期：2012-04-25
基金项目：国家自然科学基金重点项目(309300022,
31130064)；科技部国家重大科学研究计划(2012CB-
911000, 2012CB911001)
*通信作者：E-mail: edwang@sibs.ac.cn
雷帕霉素 (rapamycin)又称为西罗莫司 (sirolimus)，
现已被开发成为应用于临床的强效免疫抑制剂。通
过对小鼠的研究发现：雷帕霉素具有延长哺乳类动
物的生命周期的作用 [1]，这一发现被 Science评为
2009年度十大科学发现之一。雷帕霉素的靶蛋白
TOR (target of rapamycin)是一种丝氨酸 /苏氨酸激
酶，在酵母和哺乳动物细胞 TOR是核心的细胞生
长控制调节器。TOR 与其他不同的蛋白质结合，形
成了两种复合体 TORC1 (TOR complex 1)和 TORC2
(TOR complex 2)。 TORC1 对 rapamycin 敏感，而
TORC2 不敏感 [2]。到目前为止主要集中于对 TORC1
的研究。哺乳动物细胞中 TORC1(mTORC1)作为细
生命科学 第24卷512
胞内的中心信号调节因子，可接受激素、能量、营养、
氧化应激、生长因子等多种信号的刺激，在调节细
胞生长、增殖、凋亡、自噬、蛋白质翻译、免疫抑
制等方面发挥了重要作用。细胞对氨基酸，尤其是
支链氨基酸 ( 亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸 ) 的摄入
水平能影响 TORC1 的活性 [2]。但是细胞内感应氨
基酸调控 TORC1的分子机制还未知。
氨基酰 -tRNA 合成酶 (aminoacyl-tRNA synthetase,
aaRS) 通过催化蛋白质生物合成的原料——氨基
酰 -tRNA(aa-tRNA)参与遗传信息的翻译。aaRS家
族是一组进化上极为古老的催化蛋白质，广泛存在
于生物体的三界中 [3]。生物体中一般含有 20种
aaRS与 20种编码氨基酸一一对应。根据保守序列
和特征性结构花式的不同，20种 aaRS可以被分成
两大类，各包括 10种 [4]。本文用氨基酸三字符或
单字符后缀 RS表示特定于某种氨基酸的 aaRS。除
ArgRS、 GluRS、 GlnRS 这三种 aaRS，其他 17 种
aaRS催化相应 tRNA的氨基酰化分两步进行。第一
步为氨基酸的活化：氨基酸在 ATP的存在下生成氨
基酰 -AMP；第二步为 tRNA的氨基酰化：活化的
氨基酸转移到对应 tRNA的 3端腺苷酸的核糖的羟
基上。第一类 aaRS催化氨基酸转移到核糖的 2羟
基上，第二类 aaRS则转到 3羟基上，生成 aa-
tRNA [3]。aaRS在进化的过程中 , 一方面通过募集
额外的结构域行使新的功能来调节生命活动 [5]；另
一方面随着进化到高等生物，不同的 aaRS聚集在
一起以复合物的形式 (multi-synthetase complex, MSC)
存在于细胞中。酵母细胞中MSC由MetRS、GluRS
两种 aaRS和 tRNA氨基酰化的蛋白质辅助因子
Arc1p组成。哺乳动物细胞中MSC由 7种 aaRS和
１种双功能谷氨酰 -脯氨酰 -tRNA合成酶 (EPRS)
和 3个辅因子 (p18、p38和 p43) 构成 [6]。对于哺乳
动物细胞内为何存在MSC有一个假说：MSC的成
员都有参与蛋白质合成以外的非经典功能，但是在
正常生理条件下细胞不需要这些功能，为了限制它
们的非经典功能将它们聚集在一起形成复合物，然
而在特定的刺激下 aaRS可以从复合物释放行使非
经典功能 [7]。复合物中的 LysRS、MetRS和 EPRS
均可以在特定条件下，通过特定的修饰从复合物中
释放来行使新的功能 [7]，但是还没有关于 LeuRS、
ArgRS以及 IleRS的非经典功能的报道。由于酵母
细胞内 LeuRS不是 MSC成员，对于它的新功能，
以前一无所知。
本文通过介绍最近发表的两篇文献来阐述
LeuRS调节 TORC1的非经典功能。首先韩国汉城
大学的 Kim实验室经过五年的研究，揭示了人
LeuRS也同复合物的其他成员一样具有非经典功
能，阐明了亮氨酸通过 LeuRS调控 TORC1活力的
分子机制。期间，研究酵母 TOR 通路的瑞士 Virgillo
实验室的科学家受到启发，研究了酵母在亮氨酸存
在下 LeuRS激活 TORC1的结构基础。他们的研究
结果分别在线发表在 2012年的 Cell和 Mol Cell上。
1　TORC1的功能和信号转导途径
1.1　TORC1的对蛋白质翻译的调控
TOR与细胞凋亡、自噬、生长密切相关。
TORC1在上述方面尤其重要。TORC1对蛋白质翻
译的调控主要依赖于两条平行的信号通路，其感应
器分别为核糖体 S6蛋白激酶 (S6 kinase，S6K)和
翻译起始因子 4E (eukaryotic translation initiation factor
4E, eIF-4E) 的结合蛋白 1 (4E binding protein, 4EBP1)[8]。
核糖体 S6蛋白被 S6K磷酸化以后，进而增强了对
调控 5TOP (5 terminal oligopyrimidine tract) mRNA翻
译蛋白质的起始。5TOP mRNA 占细胞总 mRNA 的
20%，它的主要翻译产物包括许多翻译元件成分，
如核糖体蛋白，延伸因子 EF1a、EF2 和 polyA结合
蛋白等 [9]。4EBP1 通过与 eIF-4E 的 mRNA 帽结合
亚基的结合抑制翻译起始。接受外界刺激而活化的
TORC1可以磷酸化 4EBP1第 37 和 46位苏氨酸而
使其失活，引起与 eIF-4E 的解离。游离的 eIF-4E
能与 eIF-4G、eIF-4B、eIF-4A 结合形成 eIF-4F起始
复合物，结合到 mRNAs 5末端的帽结构上，促进
帽结构依赖性翻译起始 [10]。雷帕霉素通过抑制
TORC1 的活性进而阻断 4EBP1 的磷酸化和蛋白质
翻译起始 [11]。
除 S6K、4E-BP1 外，eIF-4G、eIF-4B、STAT3
也是 TORC的底物 [12]。此外，TORC也可通过 cyclin D
和 p27Kip1来影响 pRb 活性 [13]，进而调控 Pol I、Pol II，
参与基因转录与表达。TORC还可以调控抗凋亡基
因 Bcl-2 和转录因子 HIF-1α (hypoxia-inducible factor
1α)的表达与功能 [14]。
1.2　TORC1的激活信号通路
TOR信号主要通过生长因子和营养来调节细
胞生长。生长因子包括胰岛素和胰岛素样生长因子；
营养包括氨基酸特别是亮氨酸和葡萄糖。通过对哺
乳动物细胞中 TOR (mTOR) 信号通路研究，当胰岛
素和与其受体 (insulin receptor, IR)结合后，导致 IR
磷酸化从而被激活，激活的 IR依次磷酸化其底物
谭　敏，等：亮氨酰-tRNA合成酶通过细胞内的亮氨酸调节雷帕霉素受体复合物(TORC1)活性的新功能第6期 513
蛋白质 (insulin receptor substrate, IRS)，再激活 PI3K。
PI3K的活化使 PtdlinsP2转换成 PtdlinsP3。在 PI3K
和PtdlinsP3的共同作用下，AKT被募集到细胞膜上。
PtdlinsP3可以激活 PDK-1，而后者活化 AKT。激
活的AKT一方面可以直接活化 TORC1，另一方面通
过抑制mTORC1的负调节因子 TSC1 (tuberous sclerosis
complex 1)/TSC2复合物的形成间接激活 TORC1。
TSC1/TSC2复合物通过抑制 mTORC1的激活蛋白
Rheb (Ras-homolog enriched in brain)来抑制mTORC1
的活力 [15](图 1)。
亮氨酸可以驱动 mTORC1转移到溶酶体的外
膜上，在那里与 RagA/B和 RagC/D GTPases的异源
二聚体、Rag的调控蛋白复合物 (包括MAPKSP1、
ROBLD3和 c11orf59 genes)等相互作用。氨基酸可
以使 Rag A/B装载 GTP, Rag C/D装载 GDP，生成
活化的 Rag A/B-GTP和 Rag C/D-GDP二聚体，进
而激活 mTORC1[16]。该通路独立于 TSC1/TSC2和
Rheb介导的 mTORC1的调控途径 [17]。但是细胞通
过什么机制来感应亮氨酸的浓度进而调控 mTORC1
还是未知。最近的两篇工作通过对酵母和人细胞的
研究发现： LeuRS是感应亮氨酸浓度调节 mTORC1
活力的关键分子 [18-19]。
2　LeuRS调节TORC1的新功能
2.1　LeuRS的结构与经典功能
之前对 LeuRS的研究一直集中于其经典功能，
即与遗传信息翻译的相关功能。LeuRS主要有三个
功能结构域构成，分别为：氨基酰化结构域，负责
活化氨基酸以及 tRNA的氨基酰化；插入合成活性
中心的编校结构域，也称为 CP1 (connective peptide
1)结构域，负责转移后编校功能水解误氨基酰 -tRNA；
靠近 C-端的 tRNA结合结构域，负责识别并结合
其底物 tRNA(图 2) [20]。遗传信息的精确翻译是整
个生命活动的基础；另一方面 LeuRS可以错误活化
一些与其底物亮氨酸类似的氨基酸，包括：异亮氨
酸、甲硫氨酸、缬氨酸、正缬氨酸等 [21]。如果不能
保证 LeuRS催化反应的专一性，在核糖体上合成蛋
白质时会在亮氨酸的密码子上掺入错误的氨基酸，
进而合成序列和构象异常的蛋白质，甚至不能折叠
的蛋白质。这些蛋白质在细胞内的积累最终会使细
胞凋亡 [22]。为了避免生成错误的蛋白质，LeuRS在
进化的过程中获得了额外的编校功能来水解被活化
的错误氨基酸 (图 2)[23]。LeuRS的编校功能可细分
为 :转移前编校 (水解错误活化的氨基酸中间产物 )
以及转移后编校 (水解错误的氨基酰 -tRNA) [22-23]。
转移前编校由其合成活性中心负责，但是其具体的
分子机制还未知 [24]。在编校结构域酶行使转移后编
校功能，其分子机制为活化的错误氨基酸在氨基酰
化活性中心先转移到 tRNA的 3末端生成误氨基
酰 -tRNA，紧接 tRNA的 3末端发生分子内的摆动
从氨基酰化活性中心转移到编校活性中心，编校活
性中心负责检查氨基酰 -tRNA是否正确。正确的氨
基酰 -tRNA将被直接释放，而错误的氨基酰 -tRNA
将被编校活性中心水解 [25]。原核和真核的 LeuRS
的编校活力和途径已被报道 [23,26]。同原核 LeuRS相
比，真核 LeuRS在其 N-端和 C-端分别多一个延
伸结构域 (图 2)。人胞质 LeuRS(hcLeuRS)的 N/C-
端的延伸结构域与其 tRNA氨基酰化活力无关，其C-
端的 89个氨基酸通过与人胞质MSC的另一个成员
ArgRS相互作用来参与复合物的组装 [27]。
2.2　人胞质LeuRS对TORC1活力的调控
人胞质 LeuRS (hcLeuRS)与其他 8种 aaRS以
及 3个辅因子形成一个巨大的复合物。Cell杂志最
近刊登了对 hcLeuRS非经典功能的最新研究 [19]。
下调细胞内源的 hcLeuRS会降低 mTORC1的活力，
进而导致细胞体积的减小和自噬作用的增强等一图1 人细胞中mTOR的信号通路[11]
生命科学 第24卷514
系列 mTORC1活力降低的表型。这些结果表明
hcLeuRS也是细胞内 mTORC1的重要调节因子。
进一步的研究发现：hcLeuRS对 mTORC1的调控
依赖于细胞内的亮氨酸的浓度。亮氨酸可以驱动
hcLeuRS和 mTORC1向溶酶体转位，并且在那里
hcLeuRS与 mTORC1相互作用。反之，当除去培养
基的亮氨酸，hcLeuRS与 mTORC1解离并离开溶
酶体回到胞质中。hcLeuRS通过与 mTORC1中的
调节蛋白RagD直接相互作用而组装到mTORC1中，
hcLeuRS结合的是非活性的 RagD-GTP，而 hcLeuRS
通过其 GAP(GTPase-activating protein)结构域促进
RagD-GTP转变成活性的 RagD-GDP。RagD- GDP
与 RagB-GTP形成的异源二聚体可以直接激活
mTORC1(图 3)。人胞质MSC复合物成员中有且只
有 LeuRS参与调控 mTORC1。
细胞内除了亮氨酸，其他的支链氨基酸 (如异
亮氨酸 )也可以激活 mTORC1。同样的，异亮氨酸
也是通过 hcLeuRS激活 mTORC1而不是与其对应
的 hcIleRS [19]。hcLeuRS通过其氨基酰化活性中心
感应细胞内的亮氨酸，这一过程依赖于催化活性中
心的氨基酸活化功能，但与 tRNA氨基酰化活力无
关；同时 hcLeuRS可以活化众多与底物亮氨酸类
似的氨基酸，如异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸等 [26]。
因为催化活性中心对氨基酸识别的非专一性，
hcLeuRS能感应细胞内多种氨基酸的浓度的变化最
终实现对 mTROC1的调控。而其他的 aaRSs不能
识别，或者是只能识别特定的一两种与其底物类似
的氨基酸。这就解释了为什么在进化的过程中细胞
选择 hcLeuRS来感应细胞内的氨基酸浓度调控
mTORC1。
2.3　酵母胞质LeuRS对TORC1活力的调控
TOR信号通路在酵母中的基本功能是感受营
养物质进而调控细胞生长，TOR通路的激活会伴随
着酵母细胞的生长出芽。亮氨酸使酵母内的 LeuRS
Cdc60与 TORC1的调节蛋白 Gtr1(人细胞中 Rag A/
B GTP酶的同源酶 )相互作用，从而激活TORC1 (图
3、4)。LeuRS Cdc60对 TORC1调控不依赖其 tRNA
氨基酰化活力。DHBB (1,3-dihydro-1- hydroxy-2,1-
benzoxaborole)可以专一地与空载的 tRNALeu的 3
末端共价结合将 tRNALeu的 3CCA末端锁定在编
校结构域 CP1中 [29]。用 DHBB处理酵母后会使
LeuRS Cdc60与 Gtr1结合变弱，进而降低 TORC1
的活力。当外源导入对 DHBB不敏感的 LeuRS突
变体后，DHBB则不能下调 TORC1的活力。在
DHBB的作用下，LeuRS的 CP1结构域被固定在编
校构象。LeuRS的 CP1存在两种构象，一种是
LeuRS处于合成氨基酰 -tRNA时的 CP1构象，第
二种是 LeuRS行使编校功能时 CP1的构象。通过
这些结果作者推测具有第二种构象的 CP1不能与
Gtr1相互作用来激活 TORC1。进一步研究发现：
当在培养基中加入亮氨酸的类似物正缬氨酸 (Nva)
时，LeuRS Cdc60需要行使编校功能来水解被错误
图2 亮氨酰tRNA合成酶的结构与功能
谭　敏，等：亮氨酰-tRNA合成酶通过细胞内的亮氨酸调节雷帕霉素受体复合物(TORC1)活性的新功能第6期 515
活化的 Nva，从而保证催化反应的专一性。Nva同
样也可以使 LeuRS Cdc60与 Gtr1结合变弱，降低
TORC1活力。LeuRS通过具有第一种构象的 CP1
与 Gtr1相互作用，CP1中的 Ser414是 LeuRS Cdc60
与 Gtr1相互作用的关键残基。
当亮氨酸供应充足时，一方面酵母 LeuRS可
以与 Gtr1相互作用激活 TORC1，而激活的 TORC1
又可以促进整个细胞的蛋白质翻译水平。与此同时
充足的亮氨酸可以保证 LeuRS催化生成足够的亮氨
酰 -tRNA来为新生蛋白质的合成供应原料。当细胞
内存在大量亮氨酸的类似物时，例如 Nva，为了保
证遗传信息被正确翻译，LeuRS更多地行使了编校
功能来保证催化反应的专一性，其直接的结果是亮
氨酰 -tRNA的供应量减少；与之相适应的是此时的
LeuRS不能通过与 Gtr1相互作用激活 TORC1，从
而使得整个细胞的蛋白质生成速度降低。LeuRS不
仅仅为蛋白质翻译提供亮氨酰 -tRNA；同时通过对
TORC1活力的调节使细胞内蛋白质的合成速度与
其催化合成亮氨酰 -tRNA能力相协调，从而实现对
蛋白质翻译系统的精确调控。
虽然酵母 LeuRS同 hcLeuRS一样都是通过亮
氨酸来调控 TORC1，但是具体的调控方式有以下
的不同：LeuRS Cdc60与 Gtr1(人 RagA/B的同源
蛋白 )相互作用，而 hcLeuRS与 RagD相互作用；
LeuRS Cdc60通过其编校结构域 CP1与 Gtr1相互
作用，而 hcLeuRS负责与 RagD的相互作用是其 C-
端结构域 (图 3)。这些结果表明：通过 LeuRS调控
TORC1是真核细胞的一种保守的机制，但是具体
的调控方式也随着进化的演变发生着改变。
2.4　酵母和人细胞质LeuRS与癌症治疗
不管酵母和人细胞质 LeuRS是 TORC1感应
Leu的传递者作用机制的细节，LeuRS都是最新的
正在增加数量的酶家族成员，它们除具有正常的功
能外，还兼有被氨基酸激活 TORC1所必需的活力。
图3 LeuRS在酵母和人细胞中调节TROC1的分子机制[37]
图4 亮氨酸通过酵母LeuRS的编校结构域CP1调节
TROC1的活力[18]
如果 leuRS的确在 TORC1激活过程中起关键作用，
则打开了治疗癌症新思路，因为 TORC1抑制剂可
用于癌症治疗，有可能 LeuRS的竞争性抑制剂可用
作癌症治疗新的一类药物。
3　氨基酰tRNA合成酶的非经典功能展望
aaRS是最古老的蛋白质家族之一，其经典功
能是催化形成氨基酰 -tRNA为蛋白质的生物合成提
供原料。早些年对 aaRS的研究主要集中在其蛋白
质翻译的功能上，包括：酶的氨基酰化功能、编校
功能以及与 tRNA的相互作用。这几年关于 aaRS
非经典功能的报道越来越多。例如 TyrRS通过其
生命科学 第24卷516
EMAPII结构域与整合素竞争地结合 α5β1整合素
受体来抑制整合素介导的内皮细胞黏附和伸展，
进而抑制 HIF-1α介导的新生血管生成 [30]。TrpRS
通过其WHEP结构域来调控与血管内皮 cadherin
(vascular endothelial cadherin, VE-cadherin)相互作用，
从而来调节新生血管的生成 [31]。GluRS和 ProRS通
过 3段重复的WHEP结构域相连接组成了唯一的
双功能 aaRS，即 EPRS。在 IFN-γ刺激下，EPRS
被磷酸化从 aaRS复合物释放，通过其WHEP结构
域组装成翻译抑制子 (γ-interferon activated inhibitor
of translation, GAIT)，结合靶标 mRNA 3-UTR 上的
GAIT元件 (GAIT element)，抑制相关蛋白质翻译 [32]。
GlyRS可以被巨噬细胞分泌，通过与 K-cadherin的
相互作用抑制激活有丝分裂原蛋白激酶 (mitogen-
activated protein kinases, MAPK)异常激活而导致的
肿瘤发生 [33]。MetRS调节翻译和肿瘤抑制子的双
重作用 [34]。肥大细胞的 LysRS在抗原的刺激下被
磷酸化进入细胞核，调控与免疫应答相关的基因的
表达 [35]。
相信随着对 aaRS研究的深入，将会有更多关
于 aaRS新功能的报道。同时越来越多的研究表明
很多的疾病包括肿瘤都与 aaRS基因的突变相关，
然而大多数情况下这些致病突变体并不影响其经典
功能 [7, 36]。通过对 aaRS非经典功能的研究有助于
了解相关疾病的发病机制，并为最终找到治疗方法
提供线索。
[参　考　文　献]
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