全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第5期
2009年10月
Vol. 21, No. 5
Oct., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)05-0620-06
收稿日期：2009-08-17
基金项目：国家高技术研究发展计划(“8 6 3”计划)
( 2 0 0 6 A A 0 2 A 1 0 7 )；国家重点基础研究发展计划
(“973”计划) (2005CB522702)；国家自然科学基金
项目(30671098)
*通讯作者：010-66932240; E-mail: peixt@nic.bmi.ac.cn
　
干细胞发育的生物力学调控
周军年，裴雪涛*
(军事医学科学院输血医学研究所干细胞与再生医学研究室，北京 100850)
摘　要：生物力学是采用力学方法对生物系统的结构和功能进行的研究，与生物化学信号一起是调节胚
胎发育、干细胞发育分化和组织器官形成的重要因素。近年来，随着学科交叉的深入，生物力学因
素越来越受到研究者的重视。目前的研究表明：在心血管和造血系统，血流产生的流体剪切力对于血
管内皮和造血细胞的发育分化至关重要；此外，对于广泛研究的间充质干细胞，由细胞外基质物理特
性诱导的细胞张力对于干细胞功能及其向不同子代细胞的分化也扮演了重要的角色；而在肝脏等上皮组
织来源的器官，也有研究提示生物力学因素，如基质弹性等在疾病的发生发展过程中起到了不可忽视的
作用。总之，在干细胞发育分化过程中，生物力学调控与生物化学信号通路怎样协同发挥作用将成为
今后研究的重点。
关键词：干细胞；发育；生物力学；流体剪切力；张力
中图分类号：Q 8 1 3；Q 6 6　　文献标识码：A
Biomechanical regulation of stem cell development
ZHOU Jun-nian, PEI Xue-tao*
(Stem Cell and Regenerative Medicine Laboratory, Beijing Institute of Transfusion Medicine, Beijing 100850, China)
Abstract: The term biomechanics is used here to mean the study of the structure and function of biological systems
using the methods of mechanics. Both of the biochemical and biochemical signaling pathways play a critical role
in embryogenesis, stem cell development, differentiation, and organogenesis. With the advances of the cross
discipline between biology and mechanics, much more attentions have been paid to biomechanical regulation.
Recent studies suggest that blood flow-induced fluid shear stress is virtually involved in the development of
hematopoietic and endothelial cells. For mesenchymal stem cells, a widely studied stem cell, the physical
properties of extracellular matrix-induced tension forces also play key roles in determining stem cell function and
fate. Several independent evidences also indicate that biomechanical factors such as tissue level elasticity are
implicated in progressions of liver diseases and cancer. Taken together, how biomechanical and biochemical
signaling pathways are intertwined will be focused in the future.
Key words: stem cells; development; biomechanics; fluid shear stress; tension forces
在胚胎发育过程中，整个胚胎发生剧烈的形态
变化，尤其是原肠胚形成(gastrulation)阶段，在这
个阶段胚胎发生内陷(invagination)和翻转(turning)，
奠定三胚层分化的基础，此后经历神经胚形成
(neurulation)阶段，三胚层进一步发生特化，而后
各个胚层进一步成熟，进入器官发生(organogenesis)
阶段，在上述发育过程中都牵涉到复杂的调控网
络，包括各种生长因子和基质蛋白介导的生化信号
以及细胞及流体介导的生物力学调控[1]。在此前的
绝大部分研究中，研究者大量关注的是各种生化信
621第5期 周军年， 等：干细胞发育的生物力学调控
号通路在胚胎及干细胞发育过程中的作用，而对生
物力学调控机制知之甚少，近几年来，随着生物科
学的发展及与其他学科交叉力度的加大，人们开始
逐渐关注干细胞发育的生物力学调控，并取得了很
好的进展。
美国生物力学协会(American Society of Biome-
chanics，ASB)将生物力学定义为“采用力学方法
对生物系统的结构和功能进行的研究”。这个系统
包括小至细胞，大至组织、器官，甚至整个生物
体，范围非常广泛。在本文中我们将重点关注心血
管系统、造血系统，以及间质组织来源的干细胞发
育分化的生物力学调控及其研究进展。
1　血管发育分化及其生物力学调控
在小鼠胚胎中，在E8.0 时心脏即已经开始跳
动，从而启动血液循环，血液循环在发育中的作用
很早就引起了人们的重视。早在1918 年，就有两
个独立的研究小组在鸡胚中的研究表明，合适的血
流对于心血管的发育[2]和血管的复原[3]至关重要。
血管的形态发生分为两类，一类是在胚胎发育过程中从
血管前体细胞生成血管的过程称为vasculogenesis；
一类是在成体中，从已有的血管结构再产生新的血
管的过程，称为angiogenesis。较早的时候人们就
已经清楚的是，后一过程的发生不依赖于流体剪切
力(fluid shear stress)的作用[4]，但成体血管功能的
维持仍需要剪切力的作用[5]。一直以来，人们并不
清楚究竟是生物力学因素还是遗传因素在心血管的
发育分化过程中发挥更多的作用，因为很多和心血
管发育相关的基因在完全敲除后往往会导致胚胎致
死，很难进行深入的机制研究。以N-cadherin基因
敲除为例，该基因敲除后小鼠胚胎死于孕中期，但
出乎意料的是，在心脏特异性的表达N-cadherin 或
E-cadherin蛋白可以重新产生正常的血液循环并拯救
(rescue)血管的异常形态发生。le Noble等[6]的研究
也表明血流可能是血管发育的主要因素，因为在小
鼠卵黄囊，血流可以显著的调节动脉标志基因
ephrinB2 和 neuropilin 1的表达[7]。这些结果表明缺
乏血流可能是血管内皮异常发育，从而导致胚胎致
死的直接原因。但究竟是血流输送的营养还是血流
产生的流体剪切力在内皮的发育过程中发挥重要作
用，Lucitti等[7]设计了一个巧妙的实验回答了这个
问题。该小组采用物理方法将发育的小鼠卵黄囊血
岛(blood island)中的原始红细胞去除，从而导致血
流黏度下降和液体剪切力降低，使卵黄囊中已经存
在的血管不能进一步发育成熟，而在去除原始红细
胞的血液中加入淀粉，增加血液的黏度和液体剪切
力，则拯救了血管的形态发生过程。这有力的表明
了血液循环产生的液体剪切力对于发育的胚胎中新
生血管网络的形成至关重要[8]。
由于液体剪切力在血管前体细胞向内皮细胞的
分化中至关重要，人们开始采用具有发育全能性的
胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)向内皮分化
作为研究剪切力作用机制的模型。Yamamoto等[9]发
现流体剪切力可以诱导小鼠ESCs细胞增加血管内皮
特异性标志Flk-1、Flt-1、VE-cadherin和PECAM-1
的表达，但是血管平滑肌细胞标志 α-S M A、血细
胞标志 CD 3 和上皮细胞标志角蛋白的表达没有上
调。受到剪切力作用的Flk-1+ ESCs 更容易在胶原
中形成网络样血管结构。随后的研究发现，流体剪
切力促进ESCs来源的祖细胞向内皮细胞分化可能是
通过Flk-1-PI3K-Akt信号通路稳定和激活组蛋白去乙
酰化酶3(HDAC3)发挥作用的，但这条通路在VEGF
诱导的血管内皮细胞的分化过程中也能检测到[10]，
说明可能不是力学特异性的。实际上，内皮细胞在
生物力学信号作用下会表达大量基因，但这其中有
很多基因既不是细胞类型特异性的，也不是流体特
异性的。Dekker等[11]通过芯片转录表达谱分析，最
后鉴定出只有肺KLF2 (krüppel-like factor2)是特异性
地由流体诱导产生的转录因子，另外有研究表明，
氧自由基成分在剪切力诱导内皮分化过程中也发挥
了重要作用[12]。
2　造血细胞的发育分化及其生物力学调控
自从人们观察到卵黄囊血岛的存在之后，就一
直推测造血和内皮在发育上具有密切的关系。目前
在已有的研究结果上，人们对造血细胞和血管内皮
细胞发育关系提出了成血血管细胞(hemangioblast)
和生血内皮(hemogenic endothelium)两种不同的发
育模式[13]。在脊椎动物发育过程中，造血干细胞
(hematopoietic stem cells，HSCs)的形成位置和主动
脉血管密切相关，当心脏跳动开始后，在背侧动
脉、胎盘血管、脐动脉和卵黄囊动脉腹侧下排布的
细胞开始表达一个主要的造血转录因子——Runx1，
然后逐渐生成造血细胞。此前并不清楚在这个发育
阶段作用于血管壁的生物力学作用力是否是造血潜
能的一个决定性因素，而最近两个独立的杰出研究
则直接的证明了这个假说。
Adamo 等[14]采用小鼠ESCs体外分化模型表明，
622 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
流体剪切力增加了造血祖细胞CD41+c-Kit+中Runx1
的表达，同时增强造血克隆形成能力。他们进一步
地发现流体剪切力在体内增强了小鼠胚胎PSp/AGM
(para-aortic splanchnopleura/aorta-gonad-mesonephros)
区细胞造血克隆形成能力和造血标志基因的表达。
而阻断介导流体剪切力信号通路的一氧化氮(NO)的
产生会降低体内外造血分化潜能。那在没有液体剪
切力的胚胎中，造血细胞的情况如何呢？此前[15]建
立的一个心脏停止跳动的NCX1-/-小鼠模型在此发挥
了很大的作用。这个模型在2008年曾被用来研究胚
胎造血起源[16]。在本研究中，Adamo 等[14]分离了
NCX1-/- 小鼠的AGM 区细胞，发现NCX1-/- 小鼠也表
达内皮细胞标志，但是Runx1 的表达下调，并且形
成造血克隆的能力也下降。但将分离的细胞在体外
暴露于剪切力的条件下又可以重新上调造血转录因子
Runx1 的表达和促进造血细胞的分化潜能。
North等[17]也在斑马鱼中证明了血流是HSCs形
成的一个保守调节因素。在sih胚胎(无血液循环和
心跳)中，HSCs 数量急剧降低。为了进一步揭开血
流调控HSCs 发育的机制。他们采用了一个化学遗
传扫描的方法来鉴定影响 HSCs 发育的成分，即将
斑马鱼胚胎暴露于一系列的化学成分中，结果表明
哪些诱导血管扩张和增加血流的成分无一例外的均
能上调 R u n x 1 的表达，而收缩血管的成分下调
Runx1 的表达。和 Adamo 等[14]的研究一致，该研
究也表明NO 在血流诱导HSCs 发育分化中发挥重要
作用。血流中的调控成分影响HSCs 的发育分化是
在心跳启动之后，然而，North 等[17]发现 NO成分，
甚至在血液循环启动之前就可以调节HSCs的数量，
并可以拯救sih 胚胎中HSCs 的产生。
总之，这两个研究小组[14,17] 的工作首次直接将
血流和胚胎造血发育联系起来并鉴定出 NO 是血流
调控HSCs 发育的保守下游。然而，这两项研究都
没有回答内皮的动脉特化和内皮产生HSCs之间的发
育关系，因为此前的研究表明内皮的动脉分化也是
受血流的影响。一个可能的解释就是，在缺少血流
的条件下，动脉特化没有发生，而HSCs 发育缺失
的原因可能是因为内皮微环境发生了改变[18](图1)。
3　心肌的发育分化及其生物力学调控
心脏是少有的几个在未完全发育成熟之前就必
须发挥功能的器官之一。基于这一事实，人们推测
心脏本身的生物力学功能可能影响其自身的形态发
生[19]。为了验证心肌细胞的搏动在诱导心肌细胞分
化过程中的作用，Iijima等[20]建立了骨骼肌来源的
细胞与搏动的心脏细胞共培养体系，结果发现搏动心
脏细胞能够诱导骨骼肌细胞横向分化(transdifferentiate)
为心肌细胞。而在共培养体系中加入抑制心肌搏动
的药物硝苯地平后，则抑制了骨骼肌的这种横向分化，
但是对共培养的细胞进行被动牵张(passive stretch)
则可以继续实现横向分化。这个研究表明作用于肌
肉细胞的机械张力而不是流体剪切力对于向心肌细
胞分化至关重要[20]。但骨骼肌的横向分化并不能完
全反映体内心肌细胞分化的真实情况。为了进一步
验证这个假说，Gwak等[21]将 ESCs 培养于高分子弹
性支架上并对其进行周期性的拉伸以模仿心肌细胞
跳动的周期机械力。结果表明，与未拉伸组相比，
拉伸组ESCs 向心肌细胞分化增加，在移植到心肌
梗塞大鼠中后，可以有效的降低组织成纤维化，抑
图 1 血流促进HSCs发育示意图[18]
HSCs 从血管的腹侧内皮进入血管，HSCs 只在动脉的腹侧发
育，虽然血管的腹侧(红色箭头)，侧面(绿色箭头)和背侧都
受到剪切力的作用。蓝色箭头代表来自中胚层诱导主动脉向
HS Cs 分化并感受剪切力的信号。
623第5期 周军年， 等：干细胞发育的生物力学调控
制细胞凋亡，提高VEGF 的表达和心肌特异性超微
结构以及血管的形成。
4　间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)的
发育分化及其生物力学调控
与造血细胞不同，绝大多数组织的构成细胞为
贴壁生长。贴壁生长细胞通过分泌大量的细胞外基
质蛋白(extra cellular matrix, ECM)而锚定生长在培养
表面。ECM通过和细胞表面的整合素(integrin)受体
结合而形成黏着斑(focal adhesions)，黏着斑是一个
由众多蛋白组成的高度有序的动态蛋白复合物，是
细胞感受外界力学信号刺激的重要复合物。它通过
整合素蛋白将细胞内应力纤维(stress fiber)和ECM连
接起来[22,23]。应力纤维主要由肌动蛋白丝(actin
filaments)和肌球蛋白(myosin)构成，细胞的各种形
变及运动主要由它来介导。整合素介导的黏着斑引起
的细胞收缩(contraction)作用会受到基质的抵制，随
后在这个部位进一步产生更多的蛋白并沉积，这个
过程使得细胞产生的张力在细胞-基质交界面处得到
平衡，肌球蛋白会扰乱这个过程。细胞感受到外力
作用后会激活胞浆内的信号通路如 Rho GTP 酶和
MAPK 介导的信号通路活性，从而影响基因的表达
和胚胎发育过程[24]。
ECM 生物力学特性在细胞生理活动中的重要性
已经在成纤维细胞和肿瘤细胞得到很好的研究[25, 26]，
但 ECM生物力学特性在干细胞分化中的作用尚知之
甚少。2004 年，McBeath 等[27]研究发现，分离培
养的MSCs在接触的纤连蛋白(fibronectin)面积不同
的条件下可以改变其分化路径。当在小面积纤连蛋
白上培养时，MSCs 克隆岛呈现圆形并向脂肪细胞
分化；当培养于较大面积的纤连蛋白上时，MSCs
向成骨细胞分化，但该工作并没有进一步研究为什
么细胞与硬基质表面接触的面积会影响干细胞的分
化，是否基质蛋白的形状(geometry)可以影响干细
胞的分化。2008 年，Ruiz 等[28]的研究发现证实了
这一点。他们发现培养在圆形纤连蛋白上的 MSCs
在分化形成的多细胞结构中，中间的细胞较多的向
脂肪分化，边缘的细胞较多的向成骨分化。而将细
胞培养于正弦曲线形状上发现，细胞在凸面的向成
骨分化，凹面的向脂肪分化，更为重要的是，该
研究小组测量了细胞的受力情况，结果表明正弦曲
线形状凸面边缘细胞受到的张力(tension)是凹面边缘
的3 倍，从而很好的证明了在这个过程中细胞所受
的张力才是决定其不同分化命运的关键，而多细胞
结构的形状和面积只是激发应力差异的因素。
除了细胞接触的基质蛋白面积、形状，还有
一个重要的特性可以决定干细胞的分化命运，即基
质弹性(elasticity)。在体内，不同组织微环境中的
基质弹性不同。Engler等[29]采用了一个模拟体内不
同基质弹性的方法，结果表明MSCs 在定向分化过
程中对基质弹性极度敏感。模拟脑部微环境的软基
质(0.1－ 1 kPa)促进MSCs向神经系分化，模拟肌
肉的中等强度的基质(8－17 kPa)促进向成肌细胞分
化，模拟骨骼的硬基质(25－40 kPa)促进向成骨细
胞分化。该研究的重大意义在于首次直接地证明了
基质弹性是干细胞分化微环境中一个新的调节子，
从而表明除了生长因子和基质分子的特定的配体-受
体相互作用，局部微环境的物理特性在细胞功能和
命运的决定中也是至关重要的。而随后的两项研究
进一步表明，成骨细胞[30]和成纤维细胞[31]等已经分
化的间质细胞与未分化的 MSCs 细胞在生物力学特
性上存在着差异，为生物力学作用促进 MSCs 分化
的理论研究进一步提供了支持证据。
对于基质蛋白介导的细胞张力促进干细胞分化
的具体机制目前还知之甚少。但可以肯定的是，小
G蛋白家族Rho在这个过程中发挥了重要作用[32](图
2)。另外，基质介导细胞命运可能和调控了干细胞
的有丝分裂方向有关[33]。目前的最新研究认为，哺
乳动物细胞有丝分裂方向的定位主要由细胞黏附及
其相关的在细胞分裂间期产生的牵引力(traction
forces)控制，而不是此前认为的由细胞形状控制。
细胞形状只是这些黏附、张力作用产生的现象或者
图 2 Rho 介导的细胞张力的产生促进MSCs的分化[32]
624 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
说是作用的结果[34]。
5　展望
在干细胞发育分化和组织器官形成的研究中，
一系列多学科交叉融合的新理论和新技术还将会层
出不穷，而生物力学调控与生物化学信号通路之间
怎样协同发挥作用也将成为今后研究的重点。
5.1　生物力学信号和生物化学信号的协同作用　对
于干细胞的发育分化和三维组织器官的形成，生物
化学信号和生物力学信号似乎都是必需的。进一步
的深入研究可能要将重点放在两者作用的相互协调
上，即在发育过程中生物力学作用力是怎样转换成
生物化学信号、基因表达及其功能改变的，而参与
干细胞发育和细胞以及组织器官形态发生的分子信
号通路的激活又是怎样产生干细胞及其子代细胞结
构的生理变化的。
5.2　上皮组织发育分化过程中生物力学的调控作用
　上皮组织来源的器官是体内最为复杂的器官。以
肝脏为例，肝脏含有中胚层来源的造血细胞、肝星
状细胞、成纤维细胞、窦状内皮细胞和内胚层来源
的肝胆细胞，形态发生较为复杂，既包括管状样的
血管、胆管结构，也包括发挥重要代谢功能的肝实
质细胞，涉及到细胞的极性产生和维持、细胞排列
等复杂过程，并受到流体剪切力、张力、挤压力
(compression forces)等外力的综合作用，因此研究
难度较大。目前比较清楚的是，肝脏的硬度
(stiffness)和肝硬化以及癌症的发生密切相关[35, 36]。
因此，对于肝脏干细胞发育分化过程中生物力学调
控的研究不仅有助于拓宽人们对于干细胞发育分化
调控机制的理解，同时，也有助于对肝硬化和肝癌
等难治性肝脏疾病发病机制的理解，更有助于体外
生物人工肝和组织化肝单元构建的实现及寻找新
的、更有效的治疗药物。
[参　考　文　献]
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