全 文 ：第25卷 第5期
2013年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 5
May, 2013
文章编号：1004-0374(2013)05-0490-07
MiRNAs在干扰素抗病毒中的作用
卞　良，龙健儿*
(复旦大学上海医学院病原生物学系，上海 200032)
摘　要：干扰素 (interferons, IFNs)是一种抗病毒免疫反应的重要细胞因子，深入研究干扰素抗病毒的作用
机制具有重要意义。由于 IFNs是哺乳动物抗病毒固有免疫的主要部分，而 microRNAs (miRNAs)在一系列
生物学过程如细胞增殖、分化、凋亡及免疫系统发育与应答反应中发挥重要调节作用，因此细胞或病毒编
码的 miRNAs与 IFNs相互调控可作用于细胞的抗病毒反应。研究证明 miRNAs可调控 IFNs，IFNs亦可调
控 miRNAs。试图对 miRNAs在 IFNs抗病毒中的作用作一概述。
关键词：miRNAs；干扰素；抗病毒
中图分类号：Q74；R978.7；R392 文献标志码：A
The role of miRNAs in interferon antiviral activities
BIAN Liang, LONG Jian-Er*
(Department of Medical Microbiology and Parasitology, Shanghai Medical College
of Fudan University, Shanghai 200032, China)
Abstract: Interferons (IFNs) are a group of important cytokines involving in the antiviral immune response, and it
is of great significance to explore the mechanisms underlying the interferon antiviral activities. Because IFNs
represent an integral part of the mammalian antiviral innate immunity, and miRNAs play an important role in a
series of biological processes such as cell proliferation, differentiation, apoptosis, and the development and
responses of the immune system, the mutual regulation between cellular/viral miRNAs and the IFN system could
act on the cellular antiviral responses. Recent studies have shown that miRNAs could regulate IFNs, and vice versa.
This review will summarize the roles of miRNAs in IFN antiviral responses.
Key words: miRNAs; interferons; antiviral activity
收稿日期：2012-09-18； 修回日期：2012-10-19
基金项目：国家科学与技术传染病重大专项(2008ZX-
10002-011)；上海市科学与技术基金(09411964500)
*通信作者：E-mail: longjianer@fudan.edu.cn
MiRNAs是长约 22 nt的单链非编码小 RNA分
子，生物信息学分析显示超过 30%的人类基因可
能受到 miRNAs的调节 [1]。MiRNAs在一系列生物
学过程中发挥重要的调节功能，如发现 miRNAs在
细胞增殖、分化、发育、代谢和凋亡中具有调节作
用 [2]。随着研究的深入，越来越多的研究证明这些
非编码小 RNA在免疫系统的发育和应答反应 [3-5]以
及宿主 -病毒相互作用 [6]中发挥重要功能。固有免
疫是宿主防御病原体入侵的第一道防线，而
miRNAs通过调节固有免疫细胞如单核细胞 /巨噬
细胞、树突状细胞和粒细胞的发育及其病原体应答
如病毒感染而在固有免疫应答中发挥着不可缺少的
作用。研究表明宿主细胞与病毒均可编码 miRNAs，
细胞编码的 miRNAs既可作为抗病毒及免疫应答的
一部分，又有促进病毒复制的功能；而病毒编码的
miRNAs既可抑制宿主免疫应答，又可抑制病毒自
身复制而实现潜伏感染。由于干扰素 (interferon,
IFN)系统是哺乳动物固有免疫的重要组成部分，有
研究表明宿主和病毒编码的 miRNAs参与了 IFNs
的产生、应答及抗病毒反应。因此，本文即从miRNAs
的角度对 IFNs抗病毒的作用机制进行综述。
卞　良，等：MiRNAs在干扰素抗病毒中的作用第5期 491
1　IFNs的抗病毒作用
IFNs是一种抗病毒免疫反应的重要细胞因子，
根据氨基酸序列同源性、受体及生物学功能可将其
分为三类。I型干扰素包括 IFN-α和 IFN-β，可在大
部分类型细胞中诱导产生，具有抗病毒的活性。
IFN-ω、ε、κ、δ和 τ也属于 I型 IFN，它们的表达
依细胞类型和物种特异性而不同。I型干扰素通过
受体 IFNAR1/2向胞内传递信号 [7]。II型干扰素即
IFN-γ，受巨噬细胞释放的细胞因子 IL-12和 IL-18
诱导产生，其表达局限于免疫细胞如 T细胞和 NK
细胞。IFN-γ主要作为一种强有力的免疫调节因子，
可将 IFN-α/β的抗病毒信号放大，细胞表面识别受
体为 IFNGR1/2[8]。III型干扰素是最新发现的干扰
素亚型，包括 IFN-λ1、2和 3 (即 IL-29、IL-28A和
IL-28B)。与 I型 IFN类似，病毒感染后可在大部分
细胞中诱导表达，其作用也主要表现为控制细胞增
殖及干扰病毒复制，胞内受体为 IL-10Rβ和 IL-
28Rα[9-10]。
病毒感染后产生的病原体相关分子模式 (patho-
gen-associated molecular pattern, PAMP)被细胞表面
或胞质中的模式识别受体 (pattern recognition receptor,
PRR)，如 Toll样受体 (Toll-like receptor, TLR)、视
黄酸诱导基因 1 (retinoic acid-induced gene-1, RIG-
1)、黑色素瘤分化相关基因 5 (melanoma differentiation-
associated gene-5, MDA-5)等识别，引发信号转导
并最终诱导 I型或 III型 IFNs的产生。I型 IFN与
细胞膜表面的 IFNAR1/IFNAR2结合， 诱导受体相
关的 Janus激酶家族 (由 JAK1-3和 TYK2组成 )中
JAK1和 TYK2相互磷酸化，活化的 JAK1和 TYK2
又磷酸化 IFNAR1的 466位酪氨酸。受体被磷酸化
以后即可募集信号转导及转录活化因子 1 (STAT1)
和 STAT2，STAT1/2与受体结合后也被磷酸化，之
后与受体解离。该二聚体与 IFN调节因子 9 (IFN-
regulated factor 9, IRF-9)结合成为 IFN-激活基因因
子 3 (IFN-stimulated gene factor 3, ISGF3)，以三聚
体的形式入核并与 IFN激活应答元件 (interferon-
stimulated response element, ISRE) 结合，促进 300
多个 IFN激活基因 (IFN-stimulated genes, ISGs)的
转录 [11] (图 1)。III型 IFNs即 IFN-λs，与 I型 IFNs
信号转导类似，同样依赖于 JAK1、STAT1/2以及
ISGF3的形成，最终导致 ISG的表达 [12] (图 1)。II
型 IFNs依赖于 JAK1/2的磷酸化及 STAT1的激活。
一旦被激活，STAT1同源二聚化形成转录调节因子
IFN-γ激活因子 (IFN-γ activated factor, GAF)，该因
图1 IFNs引发的JAK-STAT信号通路和替代信号通路
生命科学 第25卷492
子识别并结合到 ISGs启动子区域的 IFN-γ激活位
点 (IFN-γ activated site, GAS)，进而起始 ISGs的表
达 [13] (图 1)。JAK/STAT信号途径是最早被发现的
与 IFNs生物学效应有关的信号转导途径，被称为
IFNs经典途径。但是，单独激活 JAK/STAT信号途
径对于 IFNs引发效应还远远不够，研究证明 IFNs
激活的其他信号通路同样具有重要作用，例如有
丝分裂原激活蛋白激酶 (MAPK)家族 (p38MAPK、
MEK/ERK和 p42MAPK)引发的信号途径 [14-15] 和磷
脂酰肌醇 3激酶 (PI3K)信号途径 [16]。另外，I型
IFNs还可激活 NF-κB信号途径 [17]。
I型 IFNs通过数百个早期反应基因，即 ISGs
的表达发挥固有抗病毒反应及引起细胞凋亡等。如
蛋白激酶 R (protein kinase R, PKR)与双链 RNA结
合后发生二聚化及自身磷酸化而激活，继而磷酸化
转录起始因子 2α (eIF2α)，使细胞及病毒蛋白的翻
译受到抑制 [18-19]。2,5-寡腺苷酸合成酶 (2,5-oliga-
denylate synthetase, OAS)将 ATP多聚化为 2,5-寡
腺苷酸，从而激活内切核糖核酸酶 L (RNase L)，导
致细胞及病毒单链 RNA的降解及蛋白质合成的抑
制 [20]。MxA可与病毒粒子结合，抑制病毒胞内转运，
阻断病毒复制周期的早期阶段 [21]。ISG15是病毒感
染诱导产生的最主要 ISGs之一，目前已鉴定出至
少 158个 ISG15的可能靶蛋白，其中很多靶蛋白在
IFN应答中具有重要作用，包括信号分子 JAK1和
STAT1、RIG-1以及抗病毒效应蛋白MxA、PKR和
RNA酶 L等 [22]。
2　MiRNAs的形成机制
MiRNAs是长度约 22 nt的非编码小 RNA，通
过 RNA酶 III (Drosha和 Dicer)的经典途径产生大
部分的动物 miRNAs。其过程通常由 RNA聚合酶
II转录成原始前体 [23]，即 pri-miRNAs，之后经
Drosha/DGCR8 (无脊椎动物中为 Pasha)异二聚体
切割形成 55~70 nt的发卡结构，即 pre-miRNAs。
pre-miRNAs通过 Exportin-5 (Exp-5)和 Ran-GTP由
核内运输到胞质中，随后被 Dicer酶切割形成 22 bp
左右的双链结构。该双链结构解链，其中 5端稳定
性较差的链 (guide strand)被优先选择并与效应蛋白
Ago结合形成RNA诱导的沉默复合体 (RNA-induced
silencing complex, RISC)。之后载有 miRNA的 RISC
与靶 mRNA结合，其中 miRNA 5端的 2~7位核苷
酸 (即种子序列 )与 mRNA 3端互补配对，RISC
即通过靶 mRNA的降解或翻译的抑制而下调靶基
因的表达 [2]。miRNA与 mRNA完全配对严格地将
产生的 mRNA 降解，而部分配对将导致翻译的
抑制 [24]。
另外，许多 Drosha /DGCR8非依赖性途径也
可产生 pre-miRNA样的发卡结构而被 Dicer酶切
割 [25]。如 mirtron是拼接及线性化形成的短小内含
子发卡结构 [26]；RNA聚合酶 III转录的 MHV68
tRNA-shRNA通过 RNA酶 Z的切割和聚合酶 III的
终止分别形成特定的 5和 3尾从而加工成 pre-
miRNA样的发卡结构 [27-28]；无 Drosha/DGCR8加
工所需茎环结构的内源性 shRNAs可通过聚合酶 III
的转录或未知核酸内切 /外切酶的切割形成 [29]。与
经典途径形成的 miRNAs相同，这些非经典途径形
成的 miRNAs也与 Ago蛋白结合而发挥作用。
除此之外，还有研究发现 miR-451的形成为
Dicer非依赖性途径 [30]。Pri-miR-451经Drosha/DGCR8
切割形成 18 bp的 pre-miR-451后直接与 Ago2蛋白
结合，Ago2具有剪切活性，之后以某种未知机制
最终形成成熟的 miR-451。
3　MiRNAs与病毒的直接相互作用
在病毒感染时，miRNAs不仅作为固有免疫活
化后的信号调节分子，一些细胞或病毒编码的
miRNAs甚至可以直接干扰病毒的复制而发挥抗病
毒效应。例如，内源性细胞编码的 hsa-miR-32可有
效抑制人类细胞中灵长类泡沫病毒 I 型 (PFV-1)
的复制和积累 [31]。PFV基因组 3区域发现了 hsa-
miR-32可能作用的靶序列，病毒基因沉默机制可能
是病毒翻译的抑制。另一研究发现，宿主 CD4+T细
胞编码的一组 miRNAs能抑制静止期 CD4+T细胞
中 HIV-1的复制 [32]。HIV-1 mRNAs的 3端被胞内
miRNAs包括 hsa-miR-28、hsa-miR-125b、hsa-miR-150、
hsa-miR-223 和 hsa-miR-382 靶 向 结 合， 而 这 些
miRNAs在静止期 CD4+T细胞中丰度很高。Na-
thans等 [33]研究证明，在 HIV-1感染的人类 T淋巴
细胞中，miR-29a表达水平较高，且可特异性作用
HIV-1 3UTR区域。抑制 miR-29a可增加 HIV-1病
毒的产生和感染性，而过表达则可抑制病毒的复制。
Bandyopadhyay等 [34]研究发现，miR-29在大部分
HCV感染患者的肝细胞中表达下调，而其过表达
可降低 HCV RNA的丰度。
4　MiRNAs在IFNs抗病毒中的作用
MiRNAs可与经典的固有免疫应答体系共同构
卞　良，等：MiRNAs在干扰素抗病毒中的作用第5期 493
成机体抵御病原微生物入侵的“第一道防线”，而
IFNs是宿主抗病毒固有免疫的主要部分，除了通过
引发经典的 JAK-STAT信号途径及其他选择性途径
诱导抗病毒 ISGs的表达之外，IFNs也可调节一些
miRNAs的表达而发挥抗病毒的作用。除此之外，
miRNAs也可直接调节 IFNs的表达或作用于 IFNs
信号通路从而对 IFNs抗病毒机制进行调节。因此，
两者之间必然存在联系与相互作用，使得 miRNAs
在 IFNs作用机制中发挥某些重要调节功能。miRNAs
与 IFNs之间的关系表现在：一方面，IFNs通过调
节胞内 miRNAs发挥直接或间接抗病毒的作用；另
一方面，病毒和细胞编码的 miRNAs可作用于 IFN
系统从而削弱或增强 IFNs的抗病毒作用。以下将
分别从细胞编码的 miRNAs和病毒编码的 miRNAs
与 IFNs的相互关系阐述 miRNAs在 IFNs抗病毒中
的作用机制。
4.1　IFNs调节胞内miRNAs表达
IFNs通过调节胞内 miRNAs而抑制病毒复制
有两种方式：一种是 IFNs诱导细胞产生 miRNAs
发挥直接或间接抗病毒的作用，另一种是 IFNs抑
制那些支持病毒复制所需的胞内 miRNAs的表达。
一些病毒利用宿主编码的胞内 miRNAs增强其复
制，如 HCV可将肝特异性的 miR-122募集到病毒
基因组的 5’非编码区，促进自身基因组的复制。有
研究表明，IFN-β处理人肝细胞系 Huh7可一过性
地显著降低 miR-122的表达水平 (~80%)[35] (表 1)，
然而也有研究证明，IFN-β只可少量抑制 miR-122
的表达，miRNAs在体外 IFN-β抗 HCV反应中并
无决定性作用 [36]。来自感染患者的肝组织样品研究
表明，肝内 miR-122与 HCV载量或 IFN应答能力
之间并无显著相关性，不足以证明 miR-122在 I型
IFNs治疗 HCV感染患者的疗效相关性 [37]。造成这
种差异的原因推测可能为研究者使用的 IFN有所不
同，且体内和体外实验差异影响所致。另有研究证
明，在 IFN-α激活的 NK细胞中，miR-378和 miR-
30e表达水平显著下调，而两者分别靶向颗粒酶 B
和穿孔素，导致 NK细胞毒性增强 [38] (表 1)。
IFNs除下调某些 miRNAs的表达外，还有研
究表明，IFNs可上调某些 miRNAs，参与病毒复制
调控。如对 IFN-β处理的细胞进行 miRNAs芯片分
析，发现 8个上调表达的 miRNAs (miR-1、miR-30、
miR-128、miR-196、miR-296、miR-351、miR-431、
miR-448)种子序列与 HCV基因组相匹配，其中
miR-196、miR-296、miR-351、miR-431、miR-448
可减少体外 HCV的复制，且 miR-196和 miR-448
在 HCV基因组中的预测靶位点突变可减弱其在
HCV复制中的抑制作用 [39] (表 1)。为何病毒受到
胞内 miRNAs的制约而没有发生变异从而逃避这种
作用？一种可能性是这些 miRNAs的靶序列是病毒
基因组或转录组中的重要元件，另一种可能性即胞
内 miRNAs对病毒复制的抑制作用对病毒在宿主体
内的长期存活是有利的。病毒通过自我限制来避免
宿主产生强烈的免疫反应，有助于病毒建立潜伏感
染和慢病毒感染。
上述研究证明 IFNs 可发动或抑制某些
miRNAs的表达而发挥直接的抗病毒作用，除此之
外 IFNs也可调节一些 miRNAs的表达间接发挥抗
病毒作用。我们发现了新型肠道病毒 71 (enterovirus
71, EV71)及 IFN-α和 IFN-γ处理的 RD细胞中一系
列显著上调或下调的 miRNAs，而 EV71与 IFNs处
理表达水平上下调趋势相反的 miRNAs很可能是
IFNs发挥抗病毒保护作用的 miRNAs (miR-216a、
miR-491-3p、miR-129-3p、miR-124、miR-526b、
miR-204、miR-122、miR-510)，深入研究这些miRNAs
将有助于揭示 IFNs抗病毒的新机制。
4.2　MiRNAs对IFNs的调节
4.2.1　病毒编码的miRNAs对IFNs的调节
由于病毒基因组中相对较小的编码空间以及
miRNAs不易被宿主检测的微弱抗原性，一些病毒
编码出 miRNAs为其所用。而 IFN在固有抗病毒免
疫中具有重要作用，因此病毒编码的 miRNAs很可
能靶向作用于模式识别受体 (PRR)及 IFN生成过程
中的信号分子，或干扰 IFN应答反应如 JAK/STAT
信号通路，从而逃避宿主固有免疫应答。目前已有
实验研究证明，病毒编码的 miRNAs可降低 IFN效
应，如发现卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (Kaposi’s
表1 IFNs对miRNAs的调控作用
miRNAs IFN作用后上调或下调 作用靶标 可能的作用机制 参考文献
miR-122 IFN-β作用后下调 HCV 5非编码区 促进HCV复制 [35]
miR-378, 30e IFN-α作用后下调 颗粒酶B和穿孔素 增强NK细胞毒性 [38]
miR-196, 296, 351, 431, 448 IFN-β作用后上调 HCV RNA 基因组 抑制HCV复制 [39]
生命科学 第25卷494
sarcomaassociated herpesvirus, KSHV)编码的 miR-K12-
11通过靶向 IKKε而在 IFN信号通路的调节中起关
键作用 [40] (表 2)。miR-K12-11可通过降低 IKKε介
导的 IRF3/IRF7磷酸化并抑制 IKKε依赖性 ISGs的
激活而削弱 IFN信号途径，从而抑制抗病毒免疫
反应，这种作用在 KSHV的生命周期，尤其是病毒
的潜伏期尤为重要。研究也证明了 IKKε可与豆蔻
酰佛波醇乙酯 (12-O-retradecanoylphorbol 13-acetate,
TPA)协同性地增强 KSHV的再活化。此外，抑制
miR-K12-11可增强疱疹性口炎病毒 (vesicular stomatitis
virus, VSV)感染导致的 KSHV的再活化。
4.2.2　细胞编码的miRNAs对IFNs的调节
细胞编码的 miRNAs对 IFNs的调节表现在以
下两个方面：一方面，细胞编码的 miRNAs可调节
IFNs的表达。研究证明人与猕猴细胞的 miR-26a、
miR-34a、miR-145和 let-7b可直接负调节 IFN-β的
表达。在中枢神经系统，HIV和 SIV感染的主要细
胞巨噬细胞中，这些 miRNAs可降低 IFN-β的产生，
而 miRNAs的抑制剂则可增强 IFN-β的产生。发现
IFN-β可诱导 miR-26a、miR-34a和 let-7b的表达，
而这些 miRNAs生成后又可抑制 IFN-β的产生，因
此形成一个负反馈系统被病毒所利用来限制 IFN应
答 [41] (图 2，表 2)。另有研究发现，VSV感染可上
调小鼠巨噬细胞中 miR-146a的表达，miR-146a通
过调节 RIG-I途径转而负调控 VSV引发的 I型
IFNs的产生，从而促进 VSV在巨噬细胞中的复制。
目前发现，miR-146a在巨噬细胞中的靶基因是
IRAK1 (IL-1 receptor-associated kinase 1)、IRAK2 (IL-1
receptor-associated kinase 2)及 TRAF6 (TNF receptor-
associated factor 6) [42]，因此推测 miR-146a在固有
免疫中通过下调 TLR及细胞因子信号途径而发挥
作用 (图 2，表 2)。此外，在系统性红斑狼疮患者
中 miR-146a的表达受到抑制，而 miR-146a是固有
免疫的负调节因子，它的过表达可减少外周血单核
细胞 (PBMC)中 I型 IFNs的产生，且可直接抑制 I
型 IFNs下游信号分子的转录激活，研究发现 miR-
146a可能靶向作用于 IRF5和 STAT1[43]。
Fang等 [44]研究发现，流感病毒感染的 A549
细胞及流感患者外周血单核细胞 (PBMCs)中，miR-
29的表达比未感染细胞及正常人 PBMCs中上调 50
倍，miR-29可抑制 DNA甲基转移酶 (DNMT)的活
性，进而诱导环氧化酶 2 (COX2)的表达，COX2
通过促进 NF-κB与 IFN-λ1启动子区域内增强子的
结合而增加 IFN-λ1的表达 (图 2，表 2)。
表2 miRNAs对IFN系统的调节
miRNAs 作用靶标 可能的作用机制 参考文献
病毒编码miRNAs KSHV编码的miR-K12-11 IKKε 免疫逃逸 [40]
细胞编码miRNAs miR-26a, 34a, 145, let-7b IFN-β 抑制IFN-β生成 [41]
miR-146a IRAK1/IRAK2/TRAF6 抑制I型IFN产生 [42]
miR-29 DNMT 促进IFN-λ1的表达 [44]
miR-155 SOCS1 促进I型IFN信号途径 [45-46]
miR-122 SOCS3启动子甲基化 抑制ISRE活性 [47]
图2 细胞编码的miRNAs对IFNs的调节
另一方面，细胞编码的一些 miRNAs可调节
IFNs通路。研究证明，RNA病毒感染可导致巨噬
细胞中 TLR/MyD88非依赖性，RIG I/JNK/NF-κB
依赖性 miR-155表达，进而促进 I型 IFN信号途径
抑制病毒复制。miR-155可靶向作用于 I型 IFN信
号途径的负调节因子，即细胞因子信号分子 1抑制
物 (suppressor of cytokine signaling 1, SOCS1)，敲除
SOCS1可增强 miR-155在 I型 IFN抗病毒反应的效
果 [45] (图 2，表 2)。另有研究发现，miR-155的异
位表达可上调人肝癌细胞中某些 IFN诱导的抗病毒
基因，同样的，miR-155的过表达也可抑制 SOCS1，
进而增加 STAT1和 STAT3的磷酸化，促进 JAK-
卞　良，等：MiRNAs在干扰素抗病毒中的作用第5期 495
STAT信号途径而增强固有抗病毒免疫 [46] (图 2，
表 2)。
Yoshikawa等 [47]对肝细胞中高表达的 75个
miRNAs进行筛选发现，miR-122的过表达可显著
抑制 ISRE的活性。相反地，miR-122的沉默可增
强 IFN诱导的 ISRE活性，这种作用是通过降低
SOCS3的表达而实现。而 SOCS3表达水平的下调
并非通过 miRNAs对靶基因的抑制作用，而是通过
增加 SOCS3基因启动子的甲基化 (图 2，表 2)。由
于miR-122可与HCV基因组结合增强HCV的复制，
IFN-β可抑制 miR-122的表达 [35]，反过来 miR-122
的沉默又增强了 ISRE活性从而增加 IFN的抗病毒
活性，因此 IFN与 miR-122沉默相结合可作为一种
潜在的治疗 HCV感染性疾病的方案。
Chaudhuri等 [48]研究发现，巨噬细胞较其他
的淋巴样细胞含有更丰富的 miR-125b，而富集的
miR-125b使巨噬细胞适应激活状态，增强其对
IFN-γ的反应性，可以更好地刺激 T细胞激活。此
外，发现 miR-125b可抑制 IFN调节因子 4 (IRF4)
的表达。
5　小结
MiRNAs介导的宿主与病毒相互作用是一个极
其复杂的时间与空间精细调控的过程，病毒感染的
不同阶段 miRNAs的表达不尽相同。另外，一个
miRNA可能靶向多个基因，而一个基因又可能受
多个 miRNAs调控，这进一步增加了 miRNAs调控
的复杂性。植物和无脊椎动物通过 RNA干扰 (RNA
interference, RNAi)机制来对抗病毒感染，而脊椎动
物除了利用特异性的抗体和淋巴细胞等适应性免疫
反应对抗感染，也通过固有免疫反应，如 IFNs的
产生来抑制病毒复制。IFNs系统是哺乳动物抗病毒
固有免疫的主要部分，一些 miRNAs可参与调控
IFNs的产生及信号转导途径，从而对病毒感染及免
疫反应进行调控；而 IFNs又可调控miRNAs的表达，
进而直接或间接地影响病毒复制。深入研究 IFNs
与 miRNAs的相互作用，发现 miRNAs在 IFN系统
中的调节机理，对基于 miRNAs的抗病毒基因治疗
药物研发具有重要意义。
[参 考 文 献]
[1] Lewis BP, Burge CB, Bartel DP. Conserved seed pairing,
often flanked by adenosines, indicates that thousands of
human genes are microRNA targets. Cell, 2005, 120(1):
15-20
[2] Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism,
and function. Cell, 2004, 116(2): 281-97
[3] O’Connell RM, Rao DS, Chaudhuri AA, et al. Physiological
and pathological roles for microRNAs in the immune
system. Nat Rev Immunol, 2010, 10(2):111-22
[4] Baltimore D, Boldin MP, O’Connell RM, et al. MicroRNAs:
new regulators of immune cell development and function.
Nat Immunol, 2008, 9(8): 839-45
[5] Xiao C, Rajewsky K. MicroRNA control in the immune
system: basic principles. Cell, 2009, 136(1): 26-36
[6] Skalsky RL, Cullen BR. Viruses, microRNAs, and host
interactions. Annu Rev Microbiol, 2010, 64: 123-41
[7] Novick D, Cohen B, Rubinstein M. The human interferon
α/β receptor: characterization and molecular cloning. Cell,
1994, 77(3): 391-400
[8] Farrar MA, Schreiber RD. The molecular cell biology of
interferon-γ and its receptor. Annu Rev Immunol, 1993,
11: 571-611
[9] Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, et al. IFN-lλ
mediate antiviral protection through a distinct class II
cytokine receptor complex. Nat Immunol, 2003, 4(1): 69-
77
[10] Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, et al. IL-28, IL-29 and
their class II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol,
2003, 4(1): 63-8
[11] van Boxel-Dezaire AH, Rani MR, Stark GR. Complex
modulation of cell type-specific signaling in response to
type I interferons. Immunity, 2006, 25(3): 361-72
[12] Onoguchi K, Yoneyama M, Takemura A, et al. Viral
infections activate types I and III interferon genes through
a common mechanism. J Biol Chem, 2007, 282(10):
7576-81
[13] Platanias LC. Mechanisms of type-I- and type-II-
interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol, 2005,
5(5): 375-86
[14] Katsoulidis E, Li Y, Mears H, et al. The p38 mitogen-
activated protein kinase pathway in interferon signal
transduction. J Interferon Cytokine Res, 2005, 25(12):
749-56
[15] David M, Petricoin ER, Benjamin C, et al. Requirement
for MAP kinase (ERK2) activity in interferon α- and
interferon β-stimulated gene expression through STAT
proteins. Science, 1995, 269(5231): 1721-3
[16] Kaur S, Uddin S, Platanias LC. The PI3 kinase pathway
in interferon signaling. J Interferon Cytokine Res, 2005,
25(12): 780-7
[17] Du Z, Wei L, Murti A, et al. Non-conventional signal
transduction by type 1 interferons: the NF-κB pathway. J
Cell Biochem, 2007, 102(5): 1087-94
[18] Garcia MA, Gil J, Ventoso I, et al. Impact of protein
kinase PKR in cell biology: from antiviral to antipro-
liferative action. Microbiol Mol Biol Rev, 2006, 70(4):
1032-60
[19] Sadler AJ, Williams BR. Interferon-inducible antiviral
effectors. Nat Rev Immunol, 2008, 8(7): 559-68
[20] Silverman RH. Viral encounters with 2,5-oligoadenylate
生命科学 第25卷496
synthetase and RNase L during the interferon antiviral
response. J Virol, 2007, 81(23): 12720-9
[21] Accola MA, Huang B, Al Masri A, et al. The antiviral
dynamin family member, MxA, tubulates lipids and
localizes to the smooth endoplasmic reticulum. J Biol
Chem, 2002, 277(24): 21829-35
[22] Zhao C, Denison C, Huibregtse JM, et al. Human ISG15
conjugation targets both IFN-induced and constitutively
expressed proteins functioning in diverse cellular
pathways. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(29):
10200-5
[23] Lee Y, Kim M, Han J, et al. MicroRNA genes are
transcribed by RNA polymerase II. EMBO J, 2004,
23(20): 4051-60
[24] Kim VN. MicroRNA biogenesis: coordinated cropping
and dicing. Nat Rev Mol Cell Biol, 2005, 6(5): 376-85
[25] Yang JS, Lai EC. Alternative miRNA biogenesis pathways
and the interpretation of core miRNA pathway mutants.
Mol Cell, 2011, 43(6): 892-903
[26] Westholm JO, Lai EC. Mirtrons: microRNA biogenesis
via splicing. Biochimie, 2011, 93(11): 1897-904
[27] Bogerd HP, Karnowski HW, Cai X, et al. A mammalian
herpesvirus uses noncanonical expression and processing
mechanisms to generate viral microRNAs. Mol Cell,
2010, 37(1): 135-42
[28] Reese TA, Xia J, Johnson LS, et al. Identification of novel
microRNA-like molecules generated from herpesvirus and
host tRNA transcripts. J Virol, 2010, 84(19): 10344-53
[29] Babiarz JE, Ruby JG, Wang Y, et al. Mouse ES cells
express endogenous shRNAs, siRNAs, and other micro-
processor-independent, dicer-dependent small RNAs.
Genes Dev, 2008, 22(20): 2773-85
[30] Yang JS, Maurin T, Robine N, et al. Conserved vertebrate
mir-451 provides a platform for Dicer-independent, Ago2-
mediated microRNA biogenesis. Proc Natl Acad Sci USA,
2010, 107(34): 15163-8
[31] Lecellier CH, Dunoyer P, Arar K, et al. A cellular
microRNA mediates antiviral defense in human cells.
Science, 2005, 308(5721): 557-60
[32] Huang J, Wang F, Argyris E, et al. Cellular microRNAs
contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T
lymphocytes. Nat Med, 2007, 13(10): 1241-7
[33] Nathans R, Chu CY, Serquina AK, et al. Cellular
microRNA and P bodies modulate host-HIV-1 interactions.
Mol Cell, 2009, 34(6): 696-709
[34] Bandyopadhyay S, Friedman RC, Marquez RT, et al.
Hepatitis C virus infection and hepatic stellate cell
activation downregulate miR-29: miR-29 overexpression
reduces hepatitis C viral abundance in culture. J Infect
Dis, 2011, 203(12): 1753-62
[35] Pedersen IM, Cheng G, Wieland S, et al. Interferon
modulation of cellular microRNAs as an antiviral mechanism.
Nature, 2007, 449(7164): 919-22
[36] Gong BD, Xie Q, Xiang XG, et al. Effect of ribavirin and
interferon β on miRNA profile in the hepatitis C virus
subgenomic replicon-bearing Huh7 cells. Int J Mol Med,
2010, 25(6): 853-9
[37] Sarasin-Filipowicz M, Krol J, Markiewicz I, et al.
Decreased levels of microRNA miR-122 in individuals
with hepatitis C responding poorly to interferon therapy.
Nat Med, 2009, 15(1): 31-3
[38] Wang P, Gu Y, Zhang Q, et al. Identification of resting and
type I IFN-activated human NK cell mirnomes reveals
microRNA-378 and microRNA-30e as negative regulators
of nk cell cytotoxicity. J Immunol, 2012, 189(1): 211-21
[39] Pedersen IM, Cheng G, Wieland S, et al. Interferon
modulation of cellular microRNAs as an antiviral
mechanism. Nature, 2007, 449(7164): 919-22
[40] Liang D, Gao Y, Lin X, et al. A human herpesvirus
miRNA attenuates interferon signaling and contributes to
maintenance of viral latency by targeting IKKε. Cell Res,
2011, 21(5): 793-806
[41] Witwer KW, Sisk JM, Gama L, et al. MicroRNA
regulation of IFN-β protein expression: rapid and sensitive
modulation of the innate immune response. J Immunol,
2010, 184(5): 2369-76
[42] Hou J, Wang P, Lin L, et al. MicroRNA-146a feedback
inhibits RIG-I-dependent type I IFN production in
macrophages by targeting TRAF6, IRAK1, and IRAK2. J
Immunol, 2009, 183(3): 2150-8
[43] Tang Y, Luo X, Cui H, et al. MicroRNA-146A contributes
to abnormal activation of the type I interferon pathway in
human lupus by targeting the key signaling proteins.
Arthritis Rheum, 2009, 60(4): 1065-75
[44] Fang J, Hao Q, Liu L, et al. Epigenetic changes mediated
by microRNA miR29 activate cyclooxygenase 2 and λ-1
interferon production during viral infection. J Virol, 2012,
86(2): 1010-20
[45] Wang P, Hou J, Lin L, et al. Inducible microRNA-155
feedback promotes type I IFN signaling in antiviral innate
immunity by targeting suppressor of cytokine signaling 1.
J Immunol, 2010, 185(10): 6226-33
[46] Su C, Hou Z, Zhang C, et al. Ectopic expression of
microRNA-155 enhances innate antiviral immunity
against HBV infection in human hepatoma cells. Virol J,
2011, 8: 354
[47] Yoshikawa T, Takata A, Otsuka M, et al. Silencing of
microRNA-122 enhances interferon-α signaling in the
liver through regulating SOCS3 promoter methylation. Sci
Rep, 2012, 2: 637
[48] Chaudhuri AA, So AY, Sinha N, et al. MicroRNA-125b
potentiates macrophage activation. J Immunol, 2011,
187(10): 5062-8