全 文 ：第23卷 第3期
2011年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 3
Mar., 2011
文章编号：1004-0374(2011)03-0286-05
IL-23/Th17轴在变应性哮喘中的研究进展
杨　影1，罗　英1*，李春林1，杨春平1，罗　璝1，付明福2，廖新根2
(1 南昌大学第二附属医院耳鼻咽喉-头颈外科，南昌 330006；2 南昌大学第二附属医院骨科，南昌 330006)
摘　要：变应性哮喘是一种由辅助性 T细胞 (T helper cell, Th cell)调节的慢性炎症性疾病。Th1/Th2的失衡
一直被认为是变应性哮喘的发病机制，Th2细胞及其分泌的细胞因子白介素 4(interleukin 4, IL-4)、IL-5以
及 IL-13在变应性哮喘特异性症状的发病中发挥重要作用。最近研究发现 Th17细胞及其分泌的 IL-17参与
变应性哮喘的发展过程，IL-23在 Th17细胞维持生存和功能成熟中发挥重要作用，并参与抗原诱导的气道
炎症反应。该文对目前 IL-23/Th17轴在变应性气道炎症反应中的研究进展作一综述。
关键词：IL-23；Th17；IL-17；哮喘
中图分类号：R562.25；R362 文献标识码：A
Recent progress of IL-23/Th17 axis in allergic asthma
YANG Ying1, LUO Ying1*, LI Chun-Lin1, YANG Chun-Ping1, LUO Gui1, FU Ming-Fu2, LIAO Xin-Gen2
(1 Otolaryngology - Head and Neck Surgery, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006,
China; 2 Orthopedics, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China)
Abstract: Allergic asthma is a chronic inflammatory disease regulated by the T helper (Th) cells. The Th1/Th2
imbalance has been well documented in the pathogenesis of allergic asthma, Th2 cells and their cytokines such as
interleukin 4 (IL-4), IL-5, and IL-13 orchestrate these pathognomonic features of asthma. Recently, Th17 cells and
IL-17 have been found to participate in the development of allergic asthma, IL-23, which is essential for survival
and functional maturation of Th17 cells, is involved in antigen-induced airway inflammation. In this review, current
understanding of the roles of IL-23/Th17 axis in allergic airway inflammation will be summarized.
Key words: IL-23; Th17; IL-17; asthma
收稿日期：2010-07-31； 修回日期：2010-08-24
*通讯作者：E-mail: luoyingnvdx@163.com; Tel:
13970996152
Th17细胞是 CD4+T (Th)细胞的一个新的亚群，
能产生 IL-17、IL-17F和 IL-22等细胞因子，参与
免疫调节、机体防御、自身免疫性疾病以及其他慢
性炎症反应 [1]。在 Th17细胞介导的免疫疾病和慢
性炎症反应中，IL-23对维持 Th17细胞稳定和促进
Th17细胞增殖有重要作用 [2]。IL-23通过增加抗原
诱导的 Th17细胞因子的产生和中性粒细胞的募集
增强变应性哮喘的气道炎症反应 [3]。本文主要对
IL-23/Th17轴在变应性哮喘中的研究进展作一综述。
1　IL-23和Th17细胞的来源和生物学特性
1.1　IL-23
IL-23是 IL-12家族的新成员，1990年，Oppmann
等 [4]发现不同于 IL-12亚基 p35和 p40的一种新亚
基 p19，并把由 p19和 p40亚基组成的细胞因子命
名为 IL-23。p40是一种可溶性细胞因子受体超家族
成员，IL-12/IL-23p40在炎症性疾病的发病机制中
发挥重要作用 [4,5]。p19亚基的结构与 IL-6和粒细
胞 集 落 刺 激 因 子 (granulocyte colony-stimulating
factor, G-CSF)相关，并与 IL-12、IL-6和 G-CSF有
相似的生物学特性。在 IL-23 p19基因转染的小鼠
中，IL-23表达的增加能诱发多种器官炎症、早产
死亡和发育不全等疾病 [6]。IL-23由树突状细胞
杨　影，等：IL-23/Th17轴在变应性哮喘中的研究进展第3期 287
(dendritic cells, DCs)和巨噬细胞产生，激活和调节
T细胞诱导的自身免疫反应和慢性炎症反应；IL-23
受体由 IL-12Rβ1和 IL-23R亚基组成，表达于记忆
T细胞、NK细胞、DCs细胞、巨噬细胞以及小胶
质细胞，促进炎症因子、细胞因子和趋化因子的产
生 [5,7]。IL-23可以直接激活巨噬细胞和树突状细胞
产生 IL-23R，促进肿瘤坏死因子 (tumor necrosis
factor，TNF)-α和 IL-1炎性介质的产生，进一步促
进 IL-23依赖和非依赖途径的慢性炎症反应和细胞
免疫反应 [8]。IL-23 能通过作用于金属蛋白酶
2(matrix metalloproteinase-2，MMP2)和 IL-22 促进
慢性炎症性疾病的免疫病理反应过程。在 MMP2
和 IL-22基因敲除的小鼠中，炎症反应明显减轻，
症状明显缓解 [9]。IL-23能使活化的 Th17细胞表达
慢性炎症的细胞因子，如 IL-17、IL-17F、IL-6、
TNF-α以及促炎症反应的趋化因子 [1]。最近研究表
明，IL-23对促进 Th17分化和维持细胞稳定起到重
要作用， IL-23/Th17细胞途径不仅增加抗原诱导
Th17细胞介导的中性粒细胞气道炎症反应，而且
增强 Th2细胞介导的嗜酸性粒细胞的变应性气道炎
症反应 [10,11]。
1.2　Th17/ ThIL-17细胞
Th17细胞的发现源于实验性自身免疫性脑脊
髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)
和胶原性关节炎 (collagen induced arthritis，CIA)[1,8,12,13]。
EAE是多发性硬化 (multiple sclerosis, MS)的小鼠
自身免疫模型，而 CIA是风湿性关节炎 (rheumatic
arthritis, RA)的动物模型。过去一直认为 Th1细胞
的表达失衡在自身免疫反应性疾病中发挥重要作
用。Th1细胞主要分泌干扰素 γ(IFN-γ)，在 IFN-γ
基因缺陷的小鼠模型中，EAE和 CIA的症状不仅
没有减轻，反而加重；同时，Matusevicius等 [12]研
究发现，MS患者的脑脊液和血液的单核细胞中
IL-17 mRNA的表达增加，说明有其他的 CD4+T细
胞参与 EAE的发展过程，因其主要分泌细胞因子
IL-17，故被命名为 Th17/ThIL-17细胞。
Th17细胞产生 IL-17、IL-17F、IL-21和 IL-22
等细胞因子。IL-22 是 IL-10 家族的成员之一，
IL-22由多种免疫细胞分泌，主要作用于组织细胞，
调节组织细胞的功能，对体内外免疫细胞没有任何
作用。在克雷伯杆菌感染引起肺炎的肺组织中，
IL-22能抑制由刀豆蛋白 A引起的肝脏损害，对慢
性炎症反应起到保护作用 [9]。在适应性免疫反应中，
IL-17和 IL-22能共同刺激黏膜的抗菌防御系统以及
促进炎症的修复。气道病毒感染的早期，IL-22迅
速增加，清除病毒后，IL-22的浓度回到正常水平；
在 IL-22 mRNA表达下降时，症状无明显改善。说
明 IL-22在病毒和细菌感染早期的抗感染机制中发
挥着重要作用 [14,15]。同时有研究表明，IL-22通过
控制酵母菌的生长和促进上皮的增殖对真菌感染起
到一线防御作用，对 IL-17R缺陷的小鼠起到保护
作用；IL-17和 IL-17F在真菌感染的早期没有防御
作用，反而加重易感倾向 [16]。以上研究表明，
IL-22在多种感染性疾病的早期发挥着免疫防御、
保护机体和清除病灶的作用。
IL-17家族有六种成员 (IL-17A-F)，其中 IL-17F
和 IL-17A有明显的同源性，不但能和相同的受体
结合，而且功能相似。IL-17和 IL-17F作用于许多
类型的细胞，诱导细胞因子、趋化因子和金属蛋白
酶的产生，在中性粒细胞的募集、活化和迁移的过
程中发挥重要作用 [1]。IL-17由激活的 T细胞产生，
刺激成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和上皮细胞
产生多种炎症因子，如 IL-6、IL-1、TNF-α、金属
蛋白酶和趋化因子，诱导 T细胞介导的慢性炎症反
应 [8]。在肺的黏膜表面，Th17分泌的细胞因子诱导
先天性免疫系统基因的活化，如中性粒细胞激活因
子、抗菌肽和急性期蛋白；与黏膜的功能相同，
Th17细胞表达 CCR6和 CCR4受体，进一步促进
Th17细胞及其细胞因子向黏膜病变区域聚集 [17]。
IL-17在清除病原体的过程中发挥重要作用，体内
IL-17的表达能导致中性粒细胞增殖，进一步促进
慢性的炎症反应和自身免疫反应；IL-17是变应性
哮喘发作所必需的细胞因子，在患者外周血和肺组
织中，IL-17的表达水平上升并与哮喘的严重程度
成正比 [18]。这说明 Th17细胞及其分泌的细胞因子
在哮喘中发挥重要作用。
2　Th17细胞的分化与调节
Th17细胞是由初始的 CD4+T细胞分化而来，
孤儿核受体 RORγt是 Th17细胞分化的关键转录因
子。在小鼠中，IL-6和转化生长因子 (transforming
growth factor β，TGF-β)共存时，RORγt诱导编码
IL-17和 IL-17F的基因转录，促进炎症反应；当转录
因子 RORγt缺陷时，炎症细胞向组织的募集和浸
润降低，自身免疫性疾病和炎症性疾病的症状缓
解 [19]。在人类，除了以上两种细胞因子外，还有
IL-1β、IL-21和 IL-23参与其分化过程 [20]。当 IL-6/
IL-21 存在时，激活的 STAT3 途径诱导 IL-21R
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(receptor, R)和 IL-23R的表达，进而促进 IL-21对
Th17细胞的自分泌调节，促进 Th17细胞的分化 [21]。
TGF-β通过两种方式调节CD4+T细胞的分化。
当 IL-6和 IL-21存在时，能与低浓度 TGF-β共同促
进 IL-23R的表达，促进 Th17的分化；当 TGF-β浓
度高时，抑制 IL-23R 的表达，拮抗转录因子
RORγt的功能来抑制 Th17细胞的分化。TGF-β能
通过诱导调节性 T细胞 (regulatory T cells, Treg)转
录因子 Foxp3(forkhead box P3, Foxp3)的表达 ,促
进 Treg 细胞的分化 [22]。IL-6 通过激活 T 细胞
gp130-STAT3(signal transducers and activators of
transcription 3, STAT3)途径促进 Th17细胞的分化，
对 Treg细胞作用很小。因此，在阻断 CD4+T细胞
的 IL-6-gp130-STAT3途径后，可以抑制 Th17细胞
介导的免疫反应 [23]。
IL-25(IL-17E)是 IL-17家族的成员之一，与其
他的家族成员不同，IL-25能促进 Th2细胞诱导的
反应及调节 Th17细胞诱导的自身免疫性疾病。在
敲除 IL-25基因的小鼠中，外周血中 IL-23的表达
上升，进一步增加 IL-17和 IFN-γ的产生，进而促
进自身免疫性疾病；用 IL-25治疗后，IL-13表达量
增加，抑制 IL-23、IL-1β和 IL-6的产生，进而抑制
Th17细胞诱导的自身免疫性疾病和炎症性疾病 [24]。
这说明 IL-17和 IL-25在器官特异性的自身免疫性
疾病的病理机制中发挥着相反的作用。IFN-γ能明
显的抑制 IL-17诱导的中性粒细胞向气道聚集，而
肥大细胞产生的 TNF和 IL-1β能促进抗原诱导和
Th17细胞介导的中性粒细胞气道炎症反应 [25]。
IFN-γ和 IL-4可以抑制 IL-23R的表达，进而抑制
Th17细胞的分化 [8]。
IL-23能诱导激活的 CD4+T细胞增殖和分泌
IL-17/IL-17F，增强 IL-23/Th17途径诱导的自身免
疫性疾病和炎症性疾病；在骨髓内皮细胞中，IL-
17/IL-17F与受体结合促进 IL-1、IL-6、IL-8、TNF
和趋化因子的表达，进而促使中性粒细胞向慢性炎
症部位聚集 [5]。 IL-6、IL-21和 IL-23能缓解转录因
子 Foxp3对 RORγt的抑制作用，促进 Th17细胞的
分化 [22]。DCs、巨噬细胞和单核细胞上的 IL-23R
与 IL-23结合后，促使 STAT1、STAT3、STAT4和
STAT5磷酸化，诱导 STAT3-STAT4异质二聚体形成，
促进 Th17细胞增殖，产生 IL-17、IL-17F、IL-6和
TNF-α等细胞因子 [26]。前列腺素 E2(PGE2)能增强
DCs源的 IL-6的产生，诱导 IL-23的表达，加强
Th17细胞自身反应，进而促进 IL-17产生，PGE2
通过 IL-23/IL-17途径促进自身免疫性疾病 [27]。因此，
可以通过抑制 IL-23/Th17途径缓解自身免疫性疾病
和炎症性疾病。
如图 1所示，细胞因子信号和转录因子通过以
下途径调节 Th17的分化 [21]：(1)IL-1诱导干扰素诱
导因子 4(interferon-inducible factor-4, IRF4)或表皮脂
肪酸结合蛋白 4(epidermal-fatty acid-binding protein，
E-FABP4)，进一步促进 Th17细胞的转录因子 RORγt
的表达，而转录因子 Foxp3、T-bet和 E转录因子 1
(Ets-1)抑制 RORγt的活性；(2)过氧化物酶体增殖
激活受体γ(peroxisome proliferator activated recepter γ，
PPARγ)能自发的激活 IL-17产生抑制复合物，进而
图1 细胞因子信号及转录因子对Th17细胞的分化调节[21]
杨　影，等：IL-23/Th17轴在变应性哮喘中的研究进展第3期 289
抑制 IL-17基因的转录；(3)细胞因子抑制信号
(suppressors of cytokine signaling，SOCS)也共同参
与调节 Th17细胞的分化和增殖；(4)TGF-β1可以经
过 SOCS3、Foxp3和 RORα途径共同调节转录因子
RORγt的表达；(5)IL-21和 IL-23通过直接或间接
作用于 STAT3途径，进一步促进 Th17细胞的分化。
综上所述，现已明确 IL-6和 TGF-β是启动
Th17细胞分化的关键细胞因子，RORγt是促进 Th17
细胞分化的关键转录因子，IL-21能通过自分泌途径
促进 Th17细胞的进一步分化和增殖，IL-23在维持
Th17细胞稳定和成熟的过程中发挥重要作用。
3　IL-23/Th17轴与变应性哮喘的发展关系
根据 CD4+T细胞分泌细胞因子和产生功能不
同，把其分成 Th1、Th2和 Treg等不同的亚群。当
T淋巴细胞接触微生物抗原时，先天性免疫系统激
活的细胞产生多种效应性细胞因子，使 T细胞获得
多种功能，参加自身免疫反应和慢性炎症反应 [1,22,28]，
变应性哮喘是吸入变应原诱导的 I型超敏反应，以
嗜酸性粒细胞浸润、黏液分泌过多、气道重塑、血
清总的 IgE增多以及气道高反应为特点的 [18]。
过去认为变应性哮喘是由抗原诱导的 Th2细胞
及其相关因子介导的炎症反应，近年来的研究表明，
Th17细胞不仅增强抗原诱导 Th2细胞介导的嗜酸
性粒细胞的炎症反应，而且 IL-17 mRNA的表达与
中性粒细胞的浸润及哮喘的严重程度成正相关；在
IL-17缺陷的小鼠中，IL-23同样可以增强抗原诱导
Th2细胞分泌细胞因子及促进嗜酸性粒细胞的聚集，
说明 IL-23/Th17途径在哮喘中发挥重要作用 [2,11]。
同时，在 IL-23p19基因缺陷及应用抗 IL-23p19
mRNA或 IL-12/IL-23p40 mRNA抗体治疗后的 EAE
小鼠中，EAE的症状明显缓解，能有效的抑制
EAE的发展。以上研究说明 IL-23/Th17途径在自
身免疫疾病及慢性炎症反应性疾病的病理机制中发
挥重要作用 [8]。
在有哮喘遗传倾向的小鼠中，吸入变应原后，
能激活肺骨髓源中 DCs分泌 IL-23，明显地增强
IL-17的产生，产生气道的高反应；在对过敏原抵
抗的小鼠中，能使 DCs活化，但限制 Th17细胞因
子的产生，并抑制气道的高反应 [29]。在哮喘患者的
支气管肺泡盥洗液和黏膜中，IL-17 mRNA表达上
升，促进抗原诱导的变应性炎症反应。在小鼠哮喘
模型中，IL-17受体的缺陷减少了抗原诱导的中性
粒细胞和嗜酸性粒细胞的募集，同时减轻了气道的
炎症反应；在敲除 IL-17基因的小鼠模型中，变应
原诱导的气道高反应、接触性超敏反应和迟发型超
敏反应受到明显的抑制 [8,18]。McKinley等 [30]在小
鼠哮喘模型的实验中发现，Th17细胞及相关因子
对激素治疗有抵抗作用，不能缓解 Th17细胞介导
的气道的慢性炎症反应以及气道的高反应；而变应
原激发的 Th2细胞用激素治疗后募集到肺部的淋巴
细胞和嗜酸性粒细胞明显下降。内毒素暴露于呼吸
道后，支气管肺泡盥洗液中 IL-17和 IL-22的蛋白
表达增加，β防御素 2和 IL-8表达下降，IL-17
mRNA和转录因子 RORγt的表达量成正比；同时，
内毒素能增加 IL-21和 IL-23的浓度及中性粒细胞、
巨噬细胞和 Th17细胞的数量，因此，Th17细胞及
其分泌的相关因子在内毒素引起的呼吸道炎症反应
中发挥重要作用 [31]。2008年，Song等 [32]研究表明，
巨噬细胞分泌的 IL-17能促进哮喘的变应性炎症反
应，肥大细胞分泌的介质能进一步促进这一过程；
同时巨噬细胞这一功能也在哮喘患者的变应性炎症
反应中得到证实。在哮喘患者的外周血单核细胞
(peripheral blood mononuclear cells，PBMC)中，Th17
细胞以及表面受体 CCR6明显增加，IL-23作用于
激活的 Th17细胞后促使哮喘的症状进一步加重 [33]。
以上研究结果为变应性哮喘带来了新的研究方向，
以 Th17及其相关的细胞因子作为靶点来设计药物
可能为哮喘的防治提供新的思路。
4　结语与展望
CD4+T细胞新亚群 Th17细胞的发现弥补了抗
原诱导的 Th2细胞介导的变应性哮喘发病机理的不
足。抗原诱导活化的 Th2和 Th17细胞，在肺部特
异性病理机制中共同发挥着重要作用，同时都能产
生气道的高反应 [30]，但其作用机制尚不清楚。IL-
23/Th17细胞途径在变应性哮喘中的作用已经有了
初步的了解，但有以下几方面亟待解决：(1)IL-23/
Th17细胞途径与其他 CD4+T细胞亚群之间的相互
调节机制；(2)IL-23/Th17细胞途径和其他细胞因子
及信号转导途径作用于哮喘的发病机理；(3)IL-23/
Th17细胞途径与 Th2细胞在变应原诱导的慢性炎
症反应中，哪一种细胞起主导作用？随着 CD4+T细
胞各亚群研究的深入，IL-23/Th17细胞途径在哮喘
中的致病作用、发病机理及基因方面的进一步研究
可能为哮喘的临床诊断和治疗提供新的方法。
生命科学 第23卷290
[参　考　文　献]
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